ÖZET
Trichosporon asahii ve Geotrichum capitatum özellikle kemik iliği transplant hastaları gibi ciddi immün supresyonu olan kişilerde daha sık olmak üzere, insanlarda nadiren infeksiyona yol açan fırsatçı mantarlardır. Hematolojik malignitelere bağlı gelişen nötropeni, sistemik infeksiyon için başta gelen risk faktörüdür. Burada nötropenisi olmayan bir hastada T.asahii’nin etken olduğu üriner sistem infeksiyonu ve nötropenisi olmayan diğer bir hastada G.capitatum’un etken olduğu fungemi ile seyreden üriner sistem infeksiyonu bildirilmiştir.
Anahtar sözcükler: fırsatçı infeksiyon, Geotrichum capitatum, Trichosporon asahii SUMMARY
Rare Fungal Infections in Patients Without Hematologic Malignancies: Two Case Reports
Trichosporon asahii and Geotrichum capitatum are rare opportunistic fungal pathogens particularly in seriously immu- nosuppressed patients, such as bone marrow transplant recipients. Neutropenia related with hematological malignancy is the primary predisposing risk factor for disseminated cases of these fungal infections. Here, one non-neutropenic patient with urinary tract infection caused by T.asahii and other non-neutropenic patient with fungemia associated with urinary tract infection caused by G.capitatum have been reported.
Keywords: Geotrichum capitatum, opportunistic infection, Trichosporon asahii
İletişim adresi: Özlem Alıcı. Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği ve Kan Merkezi, C Blok, İSTANBUL
GSM: (0505) 686 00 88 e-posta: ozlemalici69@yahoo.com Alındığı tarih: 15.04.2014, Yayına kabul: 07.07.2014
HEMATOLOJİK MALİGNİTESİ OLMAYAN HASTALARDA NADİR GÖRÜLEN FUNGAL İNFEKSİYONLAR: İKİ OLGU SUNUMU
Özlem ALICI1, Canan AĞALAR1, Zafer ÇETİNKAYA2
1Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İSTANBUL
2Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL
GİRİŞ
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda invazif fungal infeksiyonlarda Candida spp., Aspergillus spp. ve Mucor spp. en sık saptanan etkenler olmaya devam ederken, son yıllarda Geotrichum capitatum (Yeni adıyla Blastoschizomy- ces capitatus, Saprochaete capitata) ve Trichosporon asahii gibi maya benzeri mantarların etken ola- rak saptanmaya başlanması dikkat çekicidir(15).
Her iki mantar cinsi özellikle nötropenik hastalarda fatal infeksiyonlara yol açmaktadır.
Hematolojik malignitesi ve nötropenisi olmayan konaklarda ise daha nadir infeksiyon etkeni ola-
rak saptanırlar(4,19).
Bu yazıda hematolojik malignitesi olma- yan, G.capitatum ve T.asahii’ye bağlı üriner sis- tem infeksiyonu ve kan dolaşımı infeksiyonu gelişen immünkompetan iki olgu ışığında litera- tür bilgilerinin irdelenmesi amaçlanmıştır.
Olgu 1
Bilinen diabetes mellitus öyküsü olan 90 yaşında kadın hasta solunum sıkıntısı nedeni ile acil servise götürülmüş ve ventriküler taşikardi- ye bağlı kardiyak arrest gelişmesi üzerine kardi- yopulmoner resüsitasyon uygulanarak yoğun bakım ünitesine yatırılıp mekanik ventilasyona
bağlanmıştır. Hasta yoğun bakım ünitesinde yattığı 52 gün içinde iki kere üriner sistem infek- siyonu geçirmiştir. İlk atakta idrar kültüründe genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) pozitif Klebsiella pneumoniae üremiş ve hasta 14 gün ertapenem tedavisi almıştır. Bu süre içinde ateşi yükselmemiş, CRP ve beyaz kan hücreleri tedavi sonunda normal düzeye inmiştir. Ancak hastanın genel durum bozukluğu devam etmiş, hipoalbüminemiye bağlı tüm vücutta yaygın anazarka tarzında ödem gelişmiştir. Antibiyotik tedavisinden 23 gün sonra hastanın ateşi yüksel- miş, buna lökosit ve CRP yüksekliği eşlik etmiş- tir. İkinci idrar kültüründe GSBL pozitif K.pneu- moniae ile birlikte G.capitatum üremiş, antibiyog- ram sonucuna göre sefaperazon-sulbaktam baş- lanmıştır. Her iki kan kültüründe de G.capitatum üremesi üzerine, antifungal duyarlılık testi has- tanemizde yapılamadığından, literatür bilgisine dayanarak antibiyotik tedavisine ampirik olarak parenteral vorikonazol eklenmiştir. Hastanın santral kateteri ve idrar kateteri değiştirilmiştir.
Tedavi boyunca hastanın genel durum bozuklu- ğu ve laboratuvar bulguları düzelmemiş, pozitif inotrop destek ihtiyacı devam etmiştir. Tedavinin üçüncü ve 14. gününde alınan kan kültürlerinde G.capitatum üremeye devam etmiş ve hasta vori- konazol tedavisinin 15. gününde sepsise bağlı çoklu organ yetmezliği sonucu kaybedilmiştir.
Olgu 2
Bilinen kronik böbrek yetmezliği (KBY) ve nefrolitiyazis öyküsü bulunan 67 yaşındaki erkek hasta, iki haftadır devam eden yüksek ateş ve idrar yaparken yanma şikayeti ile hasta- nemize başvurmuştur. Hastanın dokuz ay önce nefrolitiyazis nedeni ile opere olduğu nefrosto- mi kateteri takıldığı ve iki ay sonrada kateterin çıkarıldığı öğrenilmiştir. Batın tomografisinde her iki böbrekte parankimal atrofik değişiklikler, bilateral nefrolitiyazis, prostat büyümesi ve mesane cidarında diffüz kalınlaşma saptanmış- tır. İdrar kültüründe GSBL pozitif Escherichia coli üremesi olan hastaya ertapenem tedavisi baş- lanmıştır. Tedavi ile ateşi düşen ve klinik şika- yetleri gerileyen hastanın, antibiyotik tedavisi- nin 12. gününde alınan kontrol idrar kültüründe T.asahii üremiştir. Ardışık dört idrar kültüründe aynı etken üremesi üzerine, KBY ve bilateral
nefrolitiyazisinin olması, uzun süreli antibiyotik kullanması predispozan faktörler kabul edile- rek, ampirik olarak vorikonazol tablet başlan- mıştır. On dört günlük tedavi sonrasında kont- rol idrar kültüründe üreme olmamış, bu süre içinde hastanın ateşi yükselmemiş ve klinik tab- losunda kötüleşme olmamıştır.
Mantar identifikasyonu: G.capitatum için Sabouraud Dextrose Agar (SDA) besiyerinde üreyen koloniler makroskobik ve mikroskobik olarak değerlendirilmiş ve Vitek-2 sistem (bioMérieux, France) ile tanımlanmıştır. T.asahii için SDA besiyerinde makroskobik koloni görü- nümü (48 saatte krem renginde, S tipi olan kolo- niler yedi günde koloni yüzeyinde düzensizleş- me ince ışınsal çukurluklar), mikroskobik görü- nüm (mısır unlu-tween 80 agarda 25°C’de 72 saatte septalı hifler ve dikdörtgen şeklinde art- rokonidyumlar) ve Vitek-2 sistem (bioMérieux, France) ile yapılmıştır.
TARTIŞMA
Trichosporon spp. ile G.capitatum akraba mantar türleridir. Her iki mantar türü tüm stan- dart fungal besiyerlerinde kolay ürerler.
Mikroskobik görünümleri birbirine benzer(6,8,12). G.capitatum blastokonidyum ve artrokonidyuma ek olarak annelokonidyum oluşturması nede- niyle Trichosporon türlerinden ayrılır(12). Her iki mantar doğada, toprakta ve çevrede yaygın ola- rak bulunurlar. İnsanlarda mukozal yüzeyler, dışkı, balgam ve saçta kolonize olabilirler.
Hastaneye yatanlarda kolonizasyon oranı % 1-3 arasında değişmektedir(5).
G.capitatum infeksiyonu % 91.7 akut löse- mi başta olmak üzere hematolojik maligniteler- de görülmektedir(6). Nadiren de olsa ciddi immün supresyonu olmayan hastalarda da bildirilmiştir(1,13). Nötropeni en iyi belirlenmiş risk faktörü olmasına rağmen bizim hastamızda nötropeni veya herhangi bir malignite saptan- mamıştır. Yoğun bakım ünitesinde uzun süre yatma, kateterizasyona bağlı mukozal bütünlü- ğün bozulması, geniş spektrumlu antibiyotik kullanılmasına bağlı kolonizasyon riskinin art- ması ve diyabete bağlı granülosit fonkiyonların- da bozulma olması, bizim hastamız için G.capitatum
infeksiyonu gelişmesine yol açan olası risk fak- törleri olarak düşünülmüştür. Nötropenik has- talarda dissemine infeksiyon daha sık görülür- ken, nötropenik olmayan hastalarda ise endo- kardit, menenjit ve osteomyelit gibi lokal infek- siyonlar daha sıktır. Akciğerler en sık tutulan organ olup, kemik ve santral sinir sistemi infek- siyonun görüldüğü diğer organlardır(3). Olası giriş yolları gastrointestinal sistem, solunum sistemi ve cilt olarak belirtilmiş olmakla birlikte, G.capitatum’a bağlı üriner sistem infeksiyonu oldukça nadir olup kolonizasyon daha sık bildirilmiştir(1,15). Bizim olgumuzda klinik tablo idrar yolu infeksiyonu ve buna bağlı fungemi olarak ortaya çıkmıştır. Derin organ tutulumu olan G.capitatum infeksiyonlarında kan kültü- ründe üreme oranı % 60-80’dir(15).
G.capitatum infeksiyonlarında önerilen belirli bir antifungal ajan ve tedavi süresi yok- tur. In vitro duyarlılık çalışmalarına ve klinik deneyimlere dayanan tedavi önerileri bulun- maktadır; Sancak ve ark.(18)’nın çalışmasında flukonazolun in-vitro aktivitesinin G.capitatum’a karşı sınırlı olduğu saptanmış, itrakonazol ve vorikonazolün in vitro olarak etkili olduğu gös- terilmiştir. Girmenia ve ark.(6)’nın çalışmasında ise in vitro vorikonazol % 100 etkili bulunmuş- tur. Amfoterisin B lipit formülasyonları da etkili olup, özellikle vorikonazol tedavisinin etkin olduğu bildirilmektedir(6). Ekinokandinler ise etkili olmadıklarından, tedavi seçeneği olarak kabul edilmemektedirler(7). Bizim olgumuzda ise vorikonazol tedavisi başlanması ve tüm invazif kataterlerin değiştirilmesine rağmen, tedavinin 14. gününde alınan kan kültürlerinde üreme devam etmiş ve hasta tedavinin 15.
gününde kaybedilmiştir. Yapılan çalışmalar in vitro duyarlılıkları gösterdiğinden, mevcut anti- fungallerin klinik etkinlikleri kesin olarak bilin- memektedir. Altta yatan klinik tablo ve nötrope- ni benzeri risk faktörleri düzelmeden, antifungal tedavinin tek başına klinik düzelme için yeterli olmayacağı düşünülmektedir.
İlk dissemine Trichosporon infeksiyonu 1970 yılında lösemik bir hastada beyin apsesi etkeni olarak saptanmıştır(9). İnvazif Trichosporon infeksiyonları çoğunlukla immünkompromize hastalarda görülür. Vakaların çoğunun G.capita- tum gibi hematolojik malignitesi olan ve özellik-
le nötropenik hastalarda olduğu görülmekte-
dir(2,16). AIDS, intravenöz ilaç kullanımı, gluko-
kortikoid tedavisi diğer risk faktörleridir(5). Sistemik yayılımda karaciğer, dalak, böb- rek, akciğer, göz, beyin ve deri en sık tutulan organlardır(5,9,20). İmmünkompetan hastalarda ise daha çok cilt ve müköz membranları tutan lokalize enfeksiyonlar ön plandadır. Oftalmolojik cerrahi, protez varlığı, intravenöz ilaç kullanımı, periton diyalizi ve yoğun bakım ünitesinde yatma hastanın infeksiyon riskini artıran durum- lardır. Altta yatan belirgin bir neden saptanama- yan vakalar da bildirilmiştir. Belirgin risk faktö- rü olmayan durumlarda, sistemik antibiyotik kullanımı ve mukozal bariyerin bozulması ile kolonize olan mantarın yayılarak sistemik infek- siyona yol açtığı düşünülmektedir(9).
Dissemine Trichosporon infeksiyonları çeşitli antifungal ajanlarla tedavi edilmelerine rağmen fatal seyirlidir. Bu infeksiyonlar için de G.capitatum gibi optimal bir tedavi önerisi bulun- mamaktadır. Bunun nedeni nadir görülen bir infeksiyon olması nedeniyle iyi dizayn edilmiş bir klinik çalışma yapılamamasıdır. Triazoller ve amfoterisin B in vitro etkili olmalarına rağmen amfoterisin B ile tedavide in vivo klinik başarı- sızlık ve mikrobiyolojik direnç bildirilmiştir(2). Özellikle en sık infeksiyon etkeni olan T.asahii, amfoterisin B’ye en az duyarlı türdür. Yeni geniş spektrumlu azollerden vorikonazol, posakona- zol ve ravukonazol in vitro olarak Trichosporon türlerine oldukta etkilidir(2,14).
Yapılan diğer çalışmalarda da vorikonazol başta olmak üzere azollerin oldukça etkili oldu- ğu in vitro olarak gösterilmiştir(11,16). Ekinokandin- ler etkisiz olup, amfoterisin B ve flusitozin bu iki grubun arasında yer almaktadır(11,16).
Trichosporon spp.’ye bağlı gelişen üriner sistem infeksiyonu sık görülmez. İtalya’dan bil- dilen retrospektif bir çalışmada G.capitatum veya Trichosporon spp.’a bağlı üriner sistem infeksiyo- nu % 3.8 olarak bildirilmiştir(6). Bu vakalarda sonografik olarak renal lezyonlar gösterilmiş- tir(6). Renal tutulum son dönem böbrek yetmez- liği ve periton diyalizi gibi invazif girişimlerle birlikte olabilmektedir. Böbrek transplant hasta- larında benign fungüri görülebilir. Ancak asıl önemli risk faktörü üriner kateter uygulanması- dır. Türkiye’de yapılan bir çalışmada da 17
immünkompetan hastanın, infeksiyon sırasında nötropenik olmadıklarını ancak hepsinin üriner kateteri olduğu bildirilmiştir(9).
Dissemine infeksiyona yol açabileceğin- den, Trichosporon spp. ile kolonize nötropenik hastalar dikkatli şekilde takip edilmelidir.
İdrarda Trichosporon spp. üremesi öncelikle kolo- nizasyonu düşündürmelidir(5). Ancak yan ağrısı ve hematüri varlığında renal infeksiyon olasılığı gözden kaçırılmamalıdır(20). Hastamızın malig- nitesi ve nötropenisi olmamasına karşın üriner sistem operasyon öyküsü, böbreklerde bilateral yaygın böbrek taşlarının varlığı, uzun süreli üri- ner kateterizasyon ve nonspesifik üriner sistem infeksiyonu nedeni ile geniş spektrumlu antibi- yotik kullanım öyküsü olması, infeksiyon geliş- mesi için risk faktörleri olarak kabul edilmiştir.
Peş peşe dört idrar kültüründe T.asahii üremesi nedeniyle, hastada sistemik yayılım gösterme- yen üst üriner sistem infeksiyonu düşünülerek vorikonazol tedavisi başlanmıştır. Böylece mev- cut lokal infeksiyonu tedavi ederken diğer taraf- tan hastanın yatkınlığı da göz önünde bulundu- rulduğunda olası bir sistemik infeksiyon gelişi- minin önlenmesi de amaçlanmıştır. Tedavi son- rasında hastanın idrar kültürlerinde üreme olmamıştır. Geniş spektrumlu antibiyotik kulla- nımı, üriner kateterizasyon gibi risk faktörleri taşıyan hastaların fungemi olmaksızın idrar kül- türlerinde T.asahii üremesi, diğer laboratuvar bulguları ve klinik ile beraber değerlendirilerek infeksiyon olarak kabul edilmiş ve bizim hasta- mızda olduğu gibi sistemik antifungal ajanlar ile tedavi edildikleri bildirilmiştir(10,17).
G.capitatum ve T.asahii nadir görülen fungal etkenler olmalarına rağmen, artan vaka bildirim- leri sayesinde son yıllarda malignite ve/veya kemoterapiye bağlı ciddi immün supresyon olan, özellikle nötropenik hastalarda fungal infeksiyon etkeni olarak daha kolay akla gelebilmektedirler.
Ancak yol açtıkları infeksiyonların immünkom- petan kişilerde de fatal seyirli olabileceği unutul- mamalıdır. Bu nedenle erken tanı ve uygun teda- vinin hızla başlanmasının yanı sıra, varsa kateter- lerin çıkarılması ve/veya değiştirilmesi tedavi başarısı için oldukça önemlidir.
Sonuç olarak nötropenik olmayıp bu etkenler ile kolonize olan diyabet, antibiyotik kullanımı veya invazif kateterizasyon uygula-
maları gibi risk faktörü taşıyan hastalarda da uygun şartlar oluştuğunda ciddi infeksiyonların görülebileceği konusunda klinisyenler dikkatli olmalıdırlar.
KAYNAKLAR
1. Amft N, Miadonna A, Viviani MA, Tedeschi A.
Disseminated Geotrichum capitatum infection with predominant liver involvement in a patient with non Hodgkin’s lymphoma, Haematologica 1996;81(4):352-5.
2. Asada N, Uryu H, Koseki M, Takeuchi M, Komatsu M, Matsue K. Successful treatment of breakthro- ugh Trichosporon asahii fungemia with voricona- zole in a patient with acute myeloid leukemia, Clin Infect Dis 2006;43(4):e39-41.
http://dx.doi.org/10.1086/505970
3. Bonini A, Capatti C, Parmeggiani M et al.
Galactomannan detection in Geotrichum capita- tum invasive infections: report of 2 new cases and review of diagnostic options, Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62(4):450-2.
http://dx.doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2008.08.008 4. Bouza E, Munoz P. Invasive infections caused by
Blastoschizomyces capitatus and Scedosporium spp., Clin Microbiol Infect 2004;10(Suppl 1):76-85.
http://dx.doi.org/10.1111/j.1470-9465.2004.00842.x 5. Cox GM, Perfect JR, Kauffman CA, Thorner AR.
Infections due to Trichosporon species and Blastoschizomyces capitatus. http://www.upto- d a t e . c o m / c o n t e n t s / i n f e c t i o n s - d u e - t o - trichosporon-species-and-blastoschizomyces- capitatus
6. Girmenia C, Pagano L, Martino B et al. Invasive infections caused by Trichosporon species and Geotrichum capitatum in patients with hematolo- gical malignancies: a retrospective multicenter study from Italy and review of the literature, J Clin Microbiol 2005;43(4):1818-28.
http://dx.doi.org/10.1128/JCM.43.4.1818-1828.2005 7. Goodman D, Pamer E, Jakubowski A, Morris C,
Sepkowitz K. Breakthrough trichosporonosis in a bone marrow transplant recipient receiving cas- pofungin acetate, Clin Infect Dis 2002;35(3):E35-6.
http://dx.doi.org/10.1086/341305
8. Hazırolan G. Trichosporon asahii ve enfeksiyonla- rına genel bakış, Mikrobiyol Bul 2012;46(4):707-15.
9. Karahan ZC, Koyuncu E, Dolapci I, Arikan Akan O, Tekeli A. Genotyping of Trichosporon asahii strains isolated from urinary tract infections in a
Turkish university hospital, Turk J Med Sci 2010;
40(3):485-93.
10. Kumar S, Bandyopadhyay M, Mondal S, Pal N. A rare case of nosocomial urinary tract infection due to Trichosporon asahii, J Global Infect Dis 2011;
3(3):309-10.
http://dx.doi.org/10.4103/0974-777X.83541 11. Liao Y, Hartmann T, Zheng T, Yang RY, Ao JH,
Wang WL. Breakthrough trichosporonosis in pati- ents receiving echinocandins: case report and literature review, Chin Med J 2012;125(14):2632-5.
12. Metin D, Taşbakan MI. Blastoschizomyces capita- tus (Geotrichum capitatum), Bamçag Bülteni 2010;
1:5-6.
13. Moreno S, Buzòn L, Sànchez-Sousa A. Trichosporon capitatum fungemia and intravenous drug abuse, Rev Infect Dis 1987;9(6):1202-3.
http://dx.doi.org/10.1093/clinids/9.6.1202a 14. Ozkaya-Parlakay A, Karadag-Oncel E, Cengiz AB
et al. Trichosporon asahii sepsis in a patient with pediatric malignancy, J Microbiol Immunol Infect 2013;pii: S1684-1182(13)00018-2.
15. Özkaya-Parlakay A, Cengiz AB, Karadag-Oncel E, Kuşkonmaz B, Sarıbaş Z, Kara A, Oğuz B.
Geotrichum capitatum septicemia in a hematolo-
gical malignancy patient with positive galacto- mannan antigen: case report and review of the literature, Turk J Pediatr 2012;54(6):674-8.
16. Ruan SY, Chien JY, Hsueh PR. Invasive trichospo- ronosis caused by Trichosporon asahii and other unusual Trichosporon species at a medical center in Taiwan, Clin Infect Dis 2009;49(1):e11-7.
http://dx.doi.org/10.1086/599614
17. Sabharwal ER. Successful management of Trichosporon asahii urinary tract infection with fluconazole in a diabetic patient, Indian J Pathol Microbiol 2010;53(2):387-8.
http://dx.doi.org/10.4103/0377-4929.64320 18. Sancak B, Alp S, Hascelik G, Arikan S. Flukonazol,
itrakonazol ve vorikonazolün klinik Blastoschi- zomyces capitatus (Geotrichum capitatum) izolat- larına karşı in vitro aktivitesinin iki farklı yöntem- le araştırılması, Mikrobiyol Bul 2009;43(2):269-76.
19. Wolf DG, Falk R, Hacham M et al. Multidrug- resistant trichosporon asahii infection of nongra- nulocytopenic patients in three intensive care units, J Clin Microbiol Dec 2001;39(12):4420-5.
http://dx.doi.org/10.1128/JCM.39.12.4420-4425.2001 20. Yıldız O. Önemi artan bir infeksiyon etkeni:
Trichosporon, İnfeksiyon Derg 2007;21(Ek):133-40.
