İlk kullanıma sunuldukları 1950’lerin başından bu yana topikal kortikosteroidler psoriasis tedavisinin ana dayanağı olmuştur (8). Vazokonstrüktif, antiinflamatuar, antimitotik ve antiproliferatif etkileri vardır (87).
Kortikosteroidler sıklıkla hafif, orta dereceli psoriasisde ve diğer topikal tedavilerin irritasyona sebep olduğu fleksural alanlarda kullanılır. Yıllar içerisinde lipofilik özellikleri arttırılarak antiinflamatuar etkileri daha da belirgin hale gelmiştir. Krem, merhem, losyon, jel ve köpük formları vardır (8). Vazokonstrüksiyon geliştirme güçlerine göre 4 gruba ayrılırlar. Psoriasisde genellikle potent ve süperpotent olanlar tercih edilir. Süperpotent kortikosteroidlerin fazla miktarlarda kullanımının generalize püstüler psoriasisi tetiklediği bildirilmiştir (87).
Merhem formu etkinliği en yüksek olan şeklidir. Plastik veya hidrokolloid altında oklüzyon şeklinde uygulanırsa etkinliği daha da belirginleşir. Günde bir kez veya günde iki kez kullanım şekillerinin etkinlikleri benzer bulunmuştur (88). Günaşırı kullanımla uzun süre remisyon sağlanabilir. Yüksek potent kortikosteroidlerle en az %80 hastada kür sağlanmaktadır. En iyi etki 2. hafta sonunda görülmektedir. İdame tedavide betametazon dipropionat sadece hafta sonu kullanımı ile %74 hastada remisyonun devam etmesini sağlamıştır. Plasebo grubunda bu oran %21 olarak saptanmıştır. Sık kullanımlarda taşiflaksi gelişebilir. Bu durumun önlenmesi için intermittan tedavi protokolü uygulanması önerilmektedir (haftada birkaç gün veya hafta sonu) (8).
Topikal antralin, tazaroten ve vitamin D3 analogları ile kombinasyonları oldukça etkili olmuş ve kullanılan kortikosteroid miktarının ve buna bağlı yan etkilerin azalmasını sağlamıştır (88). Kortikosteroidlerin PUVA ile kombinasyonu iyileşme süresini kısaltır, ama remisyon süresinde de azalmaya sebep olur. UVB ile kombinasyonlarında etkinlikte değişiklik olmamış, ancak remisyon süresini kısaltmıştır.
Genel olarak UV tedavileri ile kombine edilmemelidir, ancak dirençli vakalarda izole lezyonlarda denenebilir. Asitretin ile kombinasyonları ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir (89).
Kullanım sıklığı, süresi, yeri, oklüzyon şeklinde uygulanması, ilacın gücü ve miktarına bağlı olarak lokal ve sistemik yan etkiler görülebilir.
Lokal yan etkiler; epidermal atrofi, dermal atrofi (özellikle fleksural alanlarda strialar), telenjiektaziler, akneiform erüpsiyonlar, perioral dermatittir. Sistemik yan etkileri; iatrojenik Cushing sendromu, glukoz intoleransı, hipertansiyon, psişik bozukluklar, peptik ülser oluşumu, yara iyileşmesinde gecikme, infeksiyon gelişiminin kolaylaşması, büyümenin baskılanması ve osteoporozdur (8,87,89).
Antralin
Antralin (1,8–dihidroksiantron; signolin, dithranol) Galewsky ve Unna tarafından ilk kez 1916 yılında kullanılmıştır. Halen farklı bazlar ve uygulama şekilleri ile kullanılmaya devam etmektedir. Antralinin en büyük avantajı uzun süreli yan etkilerinin olmamasıdır (11).
Keratinositler üzerine antiproliferatif etkiye sahiptir. Son yıllarda inflamatuar infiltrat hücreleri üzerinden de güçlü antiinflamatuar etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Nötrofil ve monosit inhibisyonu yapmaktadır. Interlökin–6, IL–8 ve TNF–α gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır (11,88).
Sıklıkla kronik plak tip psoriasisde kullanılmaktadır. Guttat psoriasis tedavisinde de etkili bulunmuştur. Günde bir kez düşük konsantrasyonlarda (%0.05–0,1) kullanılmaya başlanmalıdır. Otooksidasyondan korunmak için salisilik asit (%1–2) mutlaka eklenmelidir. Kişinin toleransına göre konsantrasyon yavaş yavaş yükseltilir. Kısa temas süreli tedavi şeklinde de kullanılabilir. Yüksek konsantrasyonlarda antralin (%1–5) kısa süreli periodlarla (10–20 dk) uygulanır ardından silinir. Lezyon geçene kadar uygulama süresi haftalık olarak arttırılır. Tedavi alanlarında lökoderma benzeri görünüm oluşturabilir (11).
İrritasyon sebebi ile yüz, genital bölge ve kıvrım yerlerinde kullanılmamalıdır. İngram metodunda UVB, katran ve antralin birlikte kullanılır. UVB ve katran banyosu ile %0,1’den başlayan düşük konsantrasyonlu antralinin 24 saat uygulamasının kombine edildiği İngram metodu çok başarılı bir rejim olmasına rağmen kullanımının zorluğu sebebi ile günümüzde tercih edilmemektedir. Benzer sebeplerden dolayı PUVA ile kombinasyonu da tercih edilmemektedir. Siklosporin ve kısa temas süreli antralin kombinasyonu ise dirençli vakalarda faydalı olabilir (89).
Yan etkiler; uygulandığı alanda lokal irritan reaksiyonuna ve kahverengi renk değişikliğine sebep olabilir. Oksidasyon ürünleri sonucu oluşan renk değişikliği stratum korneumun üst kısmında lokalize olduğundan antralin uygulanmasının kesilmesinden kısa bir
Mikanol antralinin mikrokristalin formülüdür. Lokal irritasyon ve renk değişikliği gibi yan etkiler daha azdır (17).
Vitamin D Analogları
Vitamin D3’ ün doğal aktif metaboliti 1α,25–dihidroksivitamin D3 (calcitriol) ve sentetik metabolitleri; kalsipotriol, 1α,24–dihidroksivitamin D3 (takalsitol) ve 1α,25– dihidroksivitamin D3 (maxakalsitol) topikal olarak psoriasisde etkili şekilde kullanılabilirler. Vitamin D reseptörü aracılığı ile epidermal keratinositlerin proliferasyonu ve farklılaşması ile plak lezyonlardaki Th1 sitokin profilini Th2 sitokin profiline çevirmesi etki mekanizmasını oluşturur. Topikal vitamin D3 analogları 1990’lı yılların başından bu yana kullanılmaktadır. Kalsipotriol ve diğer vitamin D3 analoglarının topikal formülasyonu plak tip psoriasiste oldukça yaygın bir şekilde reçete edilmektedir (17).
Son zamanlarda en çok kullanılan ajan olan topikal kalsipotriol merhem, %0,1’lik betametazon valerat merhem ile aynı, kısa süreli antralin tedavisinden ise daha etkili bulunmuştur. Kalsipotriol merhem çocuklarda da efektif ve güvenli bir tedavi biçimidir (17).
Hastaların %20’sinde özellikle yüzde lokal irritasyon oluşturabilmektedir. Vitamin D ve analoglarının sistemik kalsiyum homeostazı üzerine etkisi vardır. Hiperkalsemi ve hiperkalsüriye sebep olabilir. Kalsipotriol merhem 100mg/ hafta kullanıldığında serum kalsiyum seviyelerinde bir değişiklik saptanmamış ancak 24 saatlik üriner kalsiyum seviyelerini yükselttiği gösterilmiştir. Kalsipotriol merhemin haftalık 300 mg kullanıldığı bir çalışmada ise serum ve üriner kalsiyum seviyelerinde belirgin yükselme saptanmıştır. Sonuç olarak kalsipotriol merhem haftada en fazla 100mg veya 50g/m2 şeklinde kullanılmalıdır.
Kalsipotriol merhemin sabah, halobetazol merhem gibi potent bir kortikosteroidin akşam kullanımı ile oluşturulan tedavi kombinasyonu iki haftalık sürede bu iki ilacın ayrı ayrı günde iki kez kullanımından daha etkili bulunmuştur. Bu fikirden yola çıkarak oluşturulan kalsipotriol, betametazon dipropionat kombinasyonlu preparatlar bugün psoriasis tedavisinde kullanılmaktadır (17).
Kalsipotriol kolay inaktive olabilen bir ajandır. Salisilik asit, amonyum laktat ve hidrokortizon valerat ile kombine edildiğinde inaktive olduğu tespit edilmiştir. Salisilik asitli keratolitikler ile aynı anda kombine edilmemelidir (87).
Takalsitol merhemin günde bir kez kullanımı kronik plak tip psoriasisde etkili bulunmuştur. Ancak etkinliği kalsipotriolden azdır. Yapılan bir çalışmada takalsitol 197 hastada 18 ay boyunca günde bir kez kullanılmış ve etkili bulunmuştur. Ayrıca kalsiyum
ile tedavi kesilmiştir. Maxakalsitol merhem günde bir kez olacak şekilde 8 hafta süre ile kullanılabilir ve kronik plak tip psoriasisde kalsipotriolden daha etkilidir (17).
Kalsipotriol merhem, PUVA ve UVB tedavileri ile kombine olarak kullanılabilir. Ancak UVA kalsipotriolün inaktive olmasına sebep olduğu ve kalsipotriol UVB’ nin absorbsiyonunu azalttığı için fototerapi seansları süresince kullanımları önerilmemektedir. Metotreksat, siklosporin, asitretin ile kombine kullanıldığında daha kısa sürede daha az kümülatif dozla iyileşme sağlamıştır (17,87).
Katran
Katran antipsoriyatik tedavide uzun süredir kullanılmaktadır (y). Antimitotik etkisi olduğu düşünülmektedir ancak ispatlanmamıştır. Antiproliferatif ve antipruritik etkileri de vardır (17,81).
En sık olarak kullanılan maden kömürü katranı ile ardıç ağacı katranıdır (11,81). İçinde binlerce madde olduğundan preparatlar arasında standardizasyon imkansızdır. Genellikle %2–10 konsantrasyonlarda krem, pomad, losyon, pat şeklinde kullanılır (81). Goeckerman yöntenimde UVB tedavisinden önce lezyonlara uygulanır. Likid solüsyonlara %2–5’lik kömür katranı karıştırılarak banyo şeklinde kullanılmaktadır. Üç–altı haftalık tedavide %80 hastada iyileşme sağladığı gösterilmiştir (17).
Katran UVA ile fotoduyarlanmaya sebep olduğundan kombine kullanılmaz. Şampuanların içinde %5–20’lik konsantrasyonlarda saçlı deri psoriasisinde kullanılmaktadır.
Kömür katranı kanserojen özelliği olan polisiklik hidrokarbonlar içermektedir. Katran kullanan hastalarda kanser gelişimi ile ilgili literatürler olsa da bu hastaların bir kısmı farklı kanserojenlere maruz kalmıştır. Epidemiyolojik kanser çalışmalarında bu tür bir ilişkiyi gösterecek veriler mevcut değildir. Ancak yine de gebelerde ve emziren annelerde kullanılmamalıdır (17,90). Kötü kokuludur. Folikülit en sık görülen yan etkisidir. Eritrodermik ve generalize püstüler psoriasisde kullanılmamalıdır (17).
Tazaroten
Tazaroten sentetik retinoittir. Transglutaminaz ve keratin 16 ekspresyonunu azaltarak epidermal proliferasyonu azaltır (8). Kronik plak tip psoriasisde %0,05 ve %1’lik krem ve gel formu etkili bulunmuştur (17). Esas dezavantajı uygulandığı alanda oluşturduğu lokal irritasyondur. Mometazon furoat veya klobetazol propionat gibi potent steroidlerle kombine kullanılarak bu etkisi azaltılabilir (17).
Tazaroten krem ile yapılan 1303 hastalık bir çalışmada ciddi plak tip psoriasisde belirgin düzelme sağladığı gösterilmiştir. Kontrollü çalışmalarda plasebo ve fluosinonidden daha etkili olduğu gösterilmiştir (91). Fototerapi ile kombine edilerek kullanılabilir. Özellikle kalın ve dirençli plak tip psoriasisde tercih edilmelidir (17). Stabil olmayan plak tip psoriasisde, gebeler ve emziren annelerde kullanılmamalıdır (8).
FOTOTERAPİ
Fototerapi ultraviole radyasyonun (UVR) deri hastalıklarının tedavisi için kullanılmasıdır. UVR deriye ulaştığında bir bölümü yansırken bir bölümü emilir. Deride, elektromanyetik dalgayı emerek ilk fotobiyolojik olayları başlatan moleküllere kromofor adı verilir. Derideki kromoforlar; keratin, ürokanik asit, kollajen, hemoglobin, porfirinler, karoten, melanin, lipoproteinler, peptit bağları, tripsin, triptofan ve histidindir. UVR’ nun derideki kromoforlar tarafından absorbe edilmesiyle, derinin yapısını, fonksiyonunu ve immün sistemi değiştiren bir takım fotokimyasal olaylar tetiklenir (11).
UVB’ nin enerjisi yüksek, dalga boyu kısadır. Bu nedenle derinin yüzeyel tabakalarına özellikle keratinosit ve langerhans hücrelerine etkilidir. UVA ise uzun dalga boyu sebebi ile dermal yerleşimli hücrelere (dermal fibroblastlar, dendritik hücreler, T hücreleri, mast hücreleri, granülositler) etkilidir. Fototerapinin hücre döngüsüne olduğu gibi immün sistem üzerine de etkileri vardır.
Bu fotoimmünolojik etkiler üç yolla olur (11). 1- Solübl mediatörler
2- Hücre yüzeyleri ile ilişkili moleküllerin ekspresyonu 3- Apopitozis indüksiyonu
UVB
İlk olarak Goeckerman, ultraviole B ile topikal katran kombinasyonunu kullanmıştır. Dalga boyu 290–320 nm arasındaki ultraviole ışınları geniş band UVB olarak adlandırılır. UVB tedavisi haftada 3 kez olarak önerilmektedir. Karsinojenik potansiyeli vardır.
Yapılan bazı çalışmalarda deri kanseri riskinde artış saptanmadıysa da bir çalışmada yüksek düzeyde geniş band ultraviyole ile maruziyet sonrası erkeklerde genital tümörlerin yaklaşık 4 kat arttığı bildirilmiştir. Fototerapi sırasında genital bölgenin mutlaka korunması gerekmektedir. En sık görülen yan etki eritemdir (17,92).
Yapılan çalışmalarda psoriasis tedavisindeki en etkili ultraviyole spektrumun dar alanda 311nm civarında olduğu belirtilmiştir. İlk olarak, 1984 yılında Van Weelden ve arkadaşları tarafından 311 nm dalga boyunda ışık yayan Philips TL–01 floresan lambaları geliştirilmiştir. Dar band UVB, geniş band UVB’ ye göre daha etkilidir. Remisyon süresi daha uzun, yanma ihtimali ve karsinojenik etkisi daha azdır. Dar band UVB’ nin etkinliği PUVA ile benzerdir, ancak uygulanması daha kolay ve karsinojenik potansiyeli daha azdır (17). Randomize kontrollü bir çalışmada psoriasisli 100 hasta dar band UVB ve PUVA ile tedavi edilmiş ve psoriasisdeki iyileşme oranları PUVA’ da belirgin olarak yüksek bulunmuştur (sırasıyla %84, %63) (93). Bununla birlikte başka bir çalışmada haftada 3 kez yapılan dar band UVB tedavisinin etkinliği PUVA ile benzer bulunmuştur (94). Dithranol ile kombinasyonu ile de iyi sonuçlar alınmıştır (95). Dar band UVB etretinat ile kombine edilebilir tedavi sayısının ve UV ile temasın azalmasını sağlar fakat dar band UVB monoterapisine göre nüksler daha sıktır.
Genellikle UVB tedavisi guttat ve seboreik psoriasislerde kullanılmaktadır. Genellikle psoriyatik eritroderma ve püstüler psoriasisde etkili değildir ve hastalığın alevlenmesine sebep olabilir (17).
Fotokemoterapi
Ultraviyole A (UVA) 320–400 nm dalga boyuna sahiptir. UVA’nın psoriasisde tek başına etkisi sınırlıyken psoralenler ile kombine edilerek kullanımı ile psoriasisde etkili bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. Dermatolojik tedavi protokolleri içinde 1970’li yıllardan beri kullanılmaktadır. Psoralenler doğal olarak bulunan ve birçok bitkiden elde edilen trisiklik furokumarin türevleridir ve fotoduyarlandırıcı etkileri vardır. Sekiz metoksipsoralen, (8– MOP), 4,5,8–trimetil psoralen (TMP), 5–metoksipsoralen gibi çeşitleri vardır (19).
Psoralen molekülleri DNA kolları arasına girer ve UVA ile temas ettiğinde çift heliks yapıda çapraz bağlanmalara sebep olur. Bu bağlanma epidermal DNA sentezi ve hücre bölünmesinde supresyona yol açar (11).
Psoralen sistemik, topikal veya banyo tedavisi şeklinde kullanılabilir (11,17). Sistemik PUVA; 8–MOP, UVA ile temas öncesi oral yol ile alınır. Genellikle 0,6–0,8 mg/kg dozda kullanılır. UVA ile temastan 2 saat önce alınmalıdır. Sistemik tedavi sonrası hasta, ışığa duyarlı hale geldiğinden dolayı, ilk 24 saat içinde güneş ışığı ile temastan kesinlikle kaçınması, güneşten koruyucu kullanması ve katarakt riskini önlemek amacı ile UVA koruyucu özel güneş gözlüklerini kullanması gerekmektedir. Karaciğer fonksiyon testleri
mutlaka takip edilmelidir. Birçok hastada gastrointestinal rahatsızlık hissi ve kaşıntı gibi yan etkiler görülebilir. Son olarak hastalarda nadiren akral büllere sebep olabilir. Mekanizması tam anlaşılmamakla birlikte bu durumun fototoksik reaksiyon olduğu düşünülmektedir (19).
Uzun dönemde skuamöz hücreli karsinom riskini arttırabilir. Ayrıca deri yaşlanmasını hızlandırır. Malign melanoma oluşma riskini de arttırır. Avrupa serilerinde Amerikan serilerine göre daha az karsinogenez görülmüştür. Bu durum Avrupa’da yüksek doz kısa süreli, Amerika’da ise düşük doz uzun süreli uygulanan tedavi protokollerine bağlı olabilir. Öncesinde arsenik ve X–ışınları ile temas veya metotreksat, siklosporin veya başka immünsupresif ajanların kullanımı varsa deri kanseri görülme riski artmaktadır (19).
İsviçre’ de 4799 PUVA tedavisi alan hasta yaklaşık 15 yıl takip edilmiş ve skuamöz hücreli karsinom insidansında artış saptanmıştır (96).
PUVA banyo tedavisinde psoralen topikal olarak uygulanır. Kullanılan psoralen konsantrasyonu 0,5–1 mg/l’dir. Hasta belirli konsantrasyonda psoralen içeren 37o C, 150 litre banyo suyu içinde 20 dakika bekler ve ardından UVA tedavisi uygulanır. Fotoduyarlandırıcı etkisi yaklaşık 20 dakika içinde kaybolur. El ve ayak tabanı gibi lokalize alanlarda uygulanımı kolay bir yöntemdir. Toksik reaksiyon çok nadir olarak görülür (19). Yapılan çalışmalarda sistemik tedavi kadar etkili bulunmuştur. Bununla birlikte yan etkileri sistemik tedaviye göre daha azdır. Ayrıca çocuklarda da güvenle kullanılabilir (97).
Yapılan üç çalışmada sistemik ve banyo PUVA haftada 2, 3 ve 4 kez kullanılmış ve tedavi sonuçları değerlendirilmiş. Tedavi etkinliği açısından üç çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır (92).
Ciddi palmoplantar psoriasisli hasta grubunda banyo PUVA ve sistemik PUVA’ nın etkinliği değerlendirilmiştir. Dört haftalık tedavi sonunda iki tedavi arasında fark saptanmamış bununla birlikte oral tedavide çeşitli yan etkiler saptanmıştır (98). Bir başka çalışmada krem PUVA, sistemik PUVA ile karşılaştırılmıştır. Krem PUVA haftada 3 kez, sistemik PUVA haftada 4 kez uygulanmış ve krem PUVA’ nın etkinliği sistemik tedaviye göre düşük bulunmuştur. UVB, psoralen ile kombine edilerek sistemik PUVA ile etkinliği iki çalışmada değerlendirilmiş. Tedavi sonuçları 6–12. haftalarda PUVA’ da %84–86, psoralen UVB’de ise %63–76 olarak saptanmış ve oral psoralen ve UVA’ nın daha etkili olduğu sonucuna varılmıştır (92).
Fotosensitivitenin arttığı genetik defektlerde veya deri kanser riskinin arttığı kseroderma pigmentosum, Bloom sendromu ve Cockayne sendromlarında, sistemik lupus eritematozusda, gebelerde, emziren annelerde, fotosensitif dermatitte kullanımı