Aminopterinin psoriasis üzerine faydalı etkisi ilk kez 1951 yılında gösterilmiştir. Kısa süre sonra aminopterinin yerini Metotreksat (MTX) almıştır. MTX oral, subkutan, intramusküler ve intravenöz kullanılabilir (17).
İlacın büyük bir kısmı böbrekler yolu ile atılır, fakat enterohepatik sirkülasyonda yoğun olarak bulunur. İlaç %50–70 plazma albüminine bağlanır. Metotreksat dihidrofolat redüktazı inhibe ederek DNA sentezini inhibe eder. Folik asit antogonistidir (8,17,19). Epidermisde antimitotik aktiviteye sahiptir. Psoriasisde ayrıca polimorfonükleer lökosit kemotaksisini ve epidermal hücrelerin proliferasyonunu inhibe eder (17,19).
Oral tedavi rejiminde haftada bir kez kullanılır. Erken toksisiteden kaçınmak için test dozu verilmesi (5–10 mg) önerilir. Devam eden haftalarda doz 2,5–5 mg/hafta arttırılır. Genellikle 7,5–30 mg/hafta arasında kullanılmaktadır. Haftalık tek doz şeklinde veya 12 saat ara ile üçe bölünerek verilebilir. Klinik cevap 7–14 günde ortaya çıkmaya başlar, maksimum cevap ise 4–8 hafta arasında alınır. Tedaviye başlamadan önce renal, hepatik ve kemik iliği fonksiyonlarının normal olduğu doğrulanmalıdır. Anemi, trombositopeni ve lökopeni varlığında kullanımı kontrendikedir. İnfeksiyon varlığında, peptik ülser, ülseratif kolit, alkolizm, immün yetersizlik, gebelik, laktasyon dönemlerinde kullanılmamalıdır (17). Erkeklerde oligospremiye sebep olarak fertiliteyi etkileyebilir. İlaç kullanılırken ve kullanımının kesilmesinden sonra 3 ay kontrasepsiyon önerilmektedir (99).
Metotreksat; psoriyatik artrit, psoriyatik eritrodermi ve püstüler psoriasis gibi ciddi psoriasis tiplerinin uzun dönem tedavisinde, topikal tedavilere ve diğer tedavilere cevap vermeyen durumlarda endikedir. Stomatit, oral ülserler, bulantı, kemik iliği supresyonu gibi yan etkiler doza bağımlıdır, folat eksikliği ile ilişkili olabilir. Folat desteği ile doz bağımlı yan etkiler geriler (17,99). Pulmoner hastalık, letarji, bitkinlik, renal yetersizlik gibi yan etkilere de sebep olabilir ve ilacın kesilmesi gerekebilir. Kümülatif MTX dozu 1,5 gr’ı aşarsa karaciğer biopsisi yapmak gerekir (19).
Retinoidler
A vitamininin’ nın epidermal farklılaşma üzerine etkisi uzun süredir bilinmektedir. Kutanöz hiperkeratoz ve muköz membranlarda skuamöz metaplazinin kaybına sebep olur. Retinoidler ise A vitamini ve onun türevlerini içeren bir grup bileşiktir. Monoaromatik
retinoidler; etretinat ve onun serbest metaboliti olan asitretindir. Etretinat ve asitretin psoriasis tedavisinde oldukça etkilidir (17)
Retinoidlerin psoriyatik deride epidermal proliferasyon inhibisyonu, keratin 16 ve transglutaminaz inhibisyonu, polimorfonüklear lökositlerin aktivasyon ve migrasyonunun inhibisyonu gibi çeşitli hücresel etkileri vardır (8).
Gastrointestinal yol ile emilir ve yemeklerle birlikte alındığında emilimleri artar. Asitretinin yarılanma ömrü 2 gün iken, etretinatın yarılanma ömrü 120 gündür. Etretinat subkutisde tedavi kesildikten 18 ay sonra tespit edilmiştir. Asitretin ile tedavi gören doğurganlık dönemindeki kadınların teratojenite sebebi ile en az iki yıl süre ile kontrasepsiyon uygulamaları gerekmektedir.
Ciddi karaciğer ve böbrek disfonksiyonunda, gebelik ve laktasyon dönemlerinde, hiperlipidemide (özellikle hipertrigliseridemi), kontrol edilemeyen diabetes mellitus hastalarında, alkol alışkanlığı olan kişilerde, hasta ile iletişim eksikliği varsa ve metotreksat gibi hepatotoksik ilaçlarlar birlikte kullanımı kontendikedir.
Keilit, gözlerde, nazal ve oral mukozada kuruluk, epistaksis, kserozis, kırılgan tırnaklar, saç kaybı, deride yanma ve hassasiyet, pseudotümör serebri yan etkilerini oluşturur. Serum trigliserid seviyelerini arttırabilir, karaciğer fonksiyon testlerinde anormalliklere sebep olabilir. Siroza kadar ilerleyen hepatotoksik reaksiyonlar bildirilmiştir. Sistemik retinoid kullanımı ile birlikte fetal anomaliler görülebilir. Diffüz idiopatik hiperostosis (DISH) sistemik retinoidlerin bir başka yan etkisidir. Degeneratif spondilozis, vertebral eklemlerde artirit ve sindesmozis gibi bulguları vardır. DISH oluşumu ile tedavi süresi arasında bir ilişki saptanmamıştır (8).
Kronik plak tip psoriasisli hastalarda başlangıç dozu 0,5 mg/kg/gün’ dür. Yan etkilere ve tedaviye yanıta göre doz arttırılabilir. Eritrodermik psoriasisde başlangıç dozu 0,25 mg/kg/gün, püstüler psoriasisde ise 1 mg/kg/gündür. Kronik plak tip psoriasisdeki etkinliği yaklaşık %70’dir. Fotokemoterapi ve/veya vitamin D3 analogları ile kombine tedavilerde etkinliği artar.
Maksimum tedavi etkinliği 2–3 ay içersinde görülür. Asitretin monoterapisi özellikle eritrodermik ve püstüler psoriasisde etkilidir (8).
Siklosporin
Siklosporin Tolypocladium inflatum mantarından izole edilen siklik undekapeptiddir. Geniş kontrollü çalışmalarda ciddi psoriasisde etkili bir tedavi biçimi olduğu sonucuna
Siklosporin, siklofiline bağlanmakta ve kalsinörin inhibisyonuna sebep olmaktadır. Kalsinörin inhibisyonu T lenfosit aktivasyonun inhibisyonuna ve IL–2 salınımının azalmasına sebep olmakta ve sonuç olarak epidermisde aktive T hücrelerinin sayısı azalmaktadır.
Yarılanma ömrü 8–24 saattir ve en yüksek plazma konsantrasyonuna 2–4 saatte ulaşır. Karaciğerde metabolize edilir ve büyük bir kısmı safra yolu ile atılır.
En belirgin yan etki nefrotoksisitedir. Siklosporin tedavisinde kreatin klirensi mutlaka takip edilmelidir. Psoriasisdeki dozu 2–5 mg/kg/gün’ dür. Doz, etkinlik ve toleransa göre ayarlanabilir.
Serum kreatinin artışı %30’dan fazla olursa doz 0,5–1 mg/kg/gün’e düşülür. Takiplerde klirensdeki artış %10’un üzerinde devam ederse ilaç kesilmelidir.
Siklosporin ile tedavi edilen psoriyatik hastalarda skuamöz hücreli karsinom sıklığı artmıştır. Her ne kadar potent immünsupresif etkisi olsa da siklosporin ile tedavi edilen hastalarda ciddi infeksiyon bildirilmemiştir. Gastrointestinal rahatsızlıklar, hipertrikozis, parestezi, gingival hiperplazi, başağrısı, vertigo, kas krampları ve tremor, hiperkalemi, hipomagnezemi, hiperürisemi ve trigliserid kolesterol yüksekliği gibi yan etkileri vardır. Tüm psoriasis tiplerinde etkilidir. Genellikle PASI 75’e 4 haftada ulaşılmaktadır. Uzun süreli tedavide taşiflaksi riski yoktur.
Böbrek yetmezliğinde, kontrol edilemeyen hipertansiyonda, malignensi varlığı veya hikayesinde, beraberinde immünsupresif tedavi kullanılıyorsa, aktif infeksiyon varlığında, gebelik ve laktasyon dönemlerinde, immün yetersizliklerde, alkol kullanımı varsa ve malabsorbsiyon varsa kullanımı kontrendikedir (8).
6- Thioguanin
Thioguanin yaklaşık 20 yıldır ciddi psoriasisde kullanılan pürin analoğudur. Diğer tedavilerin kullanılamadığı veya etkisiz olduğu durumlarda tedavi seçeneği olabilir. Tedavi genellikle 15 ay sürer ve haftada iki kez 20–120 mg arasında dozlarda kullanılır. Kemik iliği toksisitesine sebep olabilir. Tedavi sırasında karaciğer enzimlerinde yükselme ve karaciğerde veno–oklüziv hastalığa sebep olabilir. Derideki T hücre sayısını azaltarak etki gösterir (8).
Fumarik asit esterleri
Yaklaşık 20 yılı aşkın süredir özellikle orta–ciddi psoriasis tedavisinde yeri vardır. Fumarik asit sitrik asit siklusunun doğal metabolitidir. Asit formunun antipsoriatik etkinliği yoktur, etkinlik kazanabilmesi için esterleşmesi gerekir. Fumoratların uygun preparasyonu
dimetilfumorat ve monoetil fumorik asitin kalsiyum, magnezyum ve çinko tuzlarının karışımı ile oluşturulur ve Almanyada ciddi psoriasis vakalarında kullanılmaktadır (19).
Klinik çalışmalar da fumarik asitin etkinliğini doğrulamaktadır. Tedavi genellikle 30 mg/gün başlanır, haftalar içinde maksimum doz günde üç kez 240 mg’ a kadar çıkılabilir. Eğer tedavi tolere edilebilirse yaklaşık %70 hastada psoriasis şiddetinde azalma sağlanmaktadır.
Hastaların 2/3’ ünde dispepsi ve diare gibi gastrointestinal yan etkiler, 1/3 hastada ise flushing oluşumuna sebep olmaktadır. Çoğu hastada bu yan etkiler zaman içinde azalmaktadır. Lenfosit sayısı tedavi edilen hastaların tama yakınında azalmaktadır.
Renal ve hepatik fonksiyonlar takip edilmelidir. Fumaratlar, IL–10 gibi Th2 sitokin sekresyonunu arttırarak etki gösterirler (17).
Mikofenolat mofetil
Uzun yıllardan beri organ transplant reddinin önlenmesinde kullanılmaktadır. Oral olarak alındıktan sonra hidrolize olur ve aktif metaboliti olan mikofenolik asite döner. Mikofenolik asit; inozin 5–monofosfat dehidrogenaz inhibisyonu yaparak de novo pürin sentezini inhibe eder ve T ve B hücre proliferasyonunu bloke eder.
Doz 1–2 mg/gün ile başlanır, maksimum 4 mg/gün’ e kadar çıkılabilir. Orta şiddetli psoriasisde tek başına, ciddi psoriasisde siklosporin ile kombine kullanılabilir. Gastrointestinal semptomlar ve kemik iliği supresyonu, tinnitus, uykusuzluk ve başağrısı gibi psiko–nörolojik semptomlar yan etkilerini oluşturur (8).
Hidroksiüre
Hidroksiüre DNA sentezini inhibe eder ve öncelikle hematolojik malignensilerde kullanılır. Teratojenik ve mutajeniktir. Myelosupresyon ve karaciğer toksisitesi major yan etkileridir. Kutanöz vaskülite sebep olduğu bildirilmiştir. Hastaların çoğunda megaloblastik anemiye sebep olur. Psoriasis hastalarında 1–1,5 gr/ gün dozda etkili olmuştur. Siklosporin, metotreksat ve asitretin ile kombine edilebilir (8).
Takrolimus (Fk– 506) ve Pimekrolimus (Askomisin)
Takrolimus ve pimekrolimus gibi makrolaktamlar intrasellüler T lenfosit sinyalizasyonu üzerine etki gösterirler. Takrolimus ciddi psoriasisde kullanım çalışmaları yapılan immünosupresif bir ajandır. Oral takrolimus dozu 0,005–0,15 mg/kg/gündür ve kısa
kreatininde ve kan basıncında hafif yükselme yan etkileridir. Takrolimus psoriasisde çok nadir kullanılmaktadır, ancak iyi bir tedavi seçeneğidir (17).
Oral pimekrolimusun (askomisin, SDZ ASM 981) psoriasis tedavisinde kullanımı ile ilgili klinik çalışmalar yapılmaktadır. Günde iki kez 1 ay süre ile 20 mg pimekrolimus kullanılmış ve hastaların %90’ında tama yakın iyileşme sağladığı gösterilmiştir. Yan etkileri minimaldir, kan basıncı veya serum kreatinin üzerine etkisi yoktur (17).
Sülfasalazin
Sülfasalazin antiinflamatuar etkili sıklıkla inflamatuar barsak hastalıklarında kullanılan bir ajandır. Yapılan bir çalışmada psoriasisli hastalarda 8 hafta süre ile 3–4 mg/gün sülfasalazin kullanılmış ve hastaların 1/3’ ünde belirgin düzelme saptanmıştır.
Hastaların yaklaşık %25’ inde başağrısı, bulantı ve kusma gibi yan etkiler görülebilir. Oligospermi, pruritus ve hemolitik anemi oluşabilir (17).