Tokolitik Seçimi

Erken doğumun modern tedavisi, kontraksiyonları engellemek için tokolitik ilaçların kullanımını içerir. ACOG, gebeliğin kısa süreli (48 saate kadar) uzamasını sağlamak ve kortikosteroidlerin uygulanmasına izin vermek için tokolitik tedaviyi destekler. Tokolitiklerle idame tedavi önerilmemektedir ve A düzeyi kanıtlar, 48 saatten daha uzun süre tokoliz tedavisine devam edilmesinin erken doğum oranlarını veya yenidoğan sonuçlarını

84

iyileştirmediğini göstermektedir. ACOG, birinci basamak tokolitikler olarak NSAİİ'ler, kalsiyum kanal blokerleri veya beta-adrenerjik reseptör agonistlerini (betamimetikler) önerir. Her birinin farklı bir eylem mekanizması ve risk-fayda profili vardır. Yapılan çalışmalar doğumu 48 saat geciktirmek konusunda tokolitik ajanların (siklooksijenaz inhibitörleri, beta-agonistler, kalsiyum kanal blokerleri, magnezyum sülfat, oksitosin reseptör antagonistleri) istatistiksel olarak plasebodan/tedavi almayanlardan daha etkili olduğu kanıtlamıştır.

Tedavide değişiklik gerektiren maternal yan etkilerin olasılığı ise betamimetikler, magnezyum ve KKB'lerde NSAİİ'lere göre daha fazladır.

Doğumu 48 saatlik geciktirme, respiratuar distress sendromu, neonatal mortalite ve maternal yan etkilerin sonuçları dikkate alındığında, NSAİİ'ler ve KKB'lerin, en etkili 3 ajandan biri olarak sıralanma olasılığının en yüksek olduğu gösterilmiştir. Öte yandan, 24-32. gebelik haftaları arasında erken doğum yapan 301 kadının dahil edildiği magnezyum, indometasin veya nifedipin alanların sonuçlarını karşılaştırdığı 2014 yılında yapılan bir randomize çalışmada (364), doğumdaki gebelik yaşı ve doğum aralığı 3 grup arasında benzer bulunmuştur. Neonatal morbidite ve mortalite gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Bu bulgu, 23-32 hafta arasında erken doğum tehdidi tanısı ile başvuran kadınlarla ilgili 2015 tarihli bir retrospektif kohort çalışmasıyla (365) da desteklenmektedir. Herhangi bir tokolitik alan kadınların, başvurudan en az 48 saat sonra doğum yapmamış olma olasılığı önemli ölçüde daha yüksek bulunmuştur. 7 gün içinde doğum yapan kadınların oranları ve doğumdaki gebelik yaşlarının yanı sıra ilk neonatal sonuçlar ve ciddi neonatal morbidite, tokolitik tedaviler arasında benzer tespit edilmiştir.

2016 yılından bir çalışmada (366) ileri servikal dilatasyonu (4 ila 6 santimetre) olan kadınlarda indometazin, magnezyum ve nifedipin tedavileri değerlendirilmiştir. 48 saat, 72 saat ve 7 günde doğum yapmayan kadınların yüzdesi ve doğumdaki gebelik yaşı tokolitik sınıflar arasında benzer bulunmuş, tokolitik tedavi seçimi ile tabakalandırıldığında, yenidoğan sonuçlarında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

Tüm bu karşılaştırmalar ışığında, COX inhibitörleri ve KKB'ler doğumu geciktirme olasılığı en yüksek tokolitikler gibi görünmektedir. COX

85

inhibitörlerinin ve KKB'lerin, neonatal ve maternal sonuçların iyileştirilmesi ve maternal yan etkilerin azaltılması açısından magnezyum veya betamimetiklerden üstün olduğuna dair kanıtlar dikkati çekmektedir. Bu nedenle, viabilite ve 32. Gebelik haftası arasında nifedipin veya COX inhibitörlerinin kullanılması, 32. Gebelik haftası ve sonrasında ise COX inhibitörü kullanımıyla ilişkili duktus arteriozusun erken kapanmasını önlemek için KKB'lerin kullanılması önerilir. ACOG kılavuzlarına göre, erken doğum eylemi olan hastalarda (kontrendikasyon yokluğunda) fetal akciğer olgunlaşması için kortikosteroidlerin uygulanmasına, nöroproteksiyon için magnezyum kullanımına izin vermek ve/veya üçüncü basamağa transferini sağlamak için kısa bir tokolitik kürü uygulanmalıdır. Sistematik incelemeler ve meta-analizler, belirli tokolitiklerin, özellikle COX inhibitörleri ve KKB'lerin, erken doğum tehdidinde doğumu geciktirebileceğini ve birkaç olsaı istenmeyem etkiyle neonatal faydalar sağlayabileceğini göstermektedir.

Betamimetikler, doğumu geciktirmede fayda sağlayabilir, ancak ciddi zararlı yan etki potansiyeli taşır. Magnezyumun, tokolizdeki rolü tartışmalı olmaya devma etmektedir ve faydalı görünmemektedir. Ne yazık ki monoterapi şeklinde kullanılan tekli tokolitik ajanlar eylemin inhibisyonunda her zaman etkin değildir. Alternatif olarak, iki tokolitik ajanın birleştirilmesinin kullanımına ilişkin araştırmalar ilgi kazanmaktadır. Kombinasyon tedavisinin PTD’nin önlenmesi için uygun bir seçenek olabileceği öne sürülmüştür (367). Amaçlar iki yönlüdür: tek bir tokolitik ajanın maksimum dozuna rağmen kontraksiyonları devam eden hastalarda tokolitik etkiyi arttırmanın yollarını bulmak ve kombine tedavilerde her bir ajanın daha düşük dozunu kullanarak yan etkileri azaltmak.

Teorik olarak etkili bir tokolitik kombinasyonu, miyometriyal hücrede kontraktil proteinleri etkileyen ve aynı zamanda miyometriyal uyarıcıların etkisini bloke eden farklı mekanizmalar yoluyla hareket eden ajanları içermelidir. Bu iki farklı yolun aynı anda bloke edilmesinin, klinik olarak yüksek riskli durumlar için kayda değer fayda sağlayan, ilave ve hatta sinerjistik bir etki elde etmek için umut verici bir kombinasyon olduğu varsayılmıştır. Olası avantajlara rağmen, sadece birkaç klinik çalışma, bir tokolitik kombinasyonunun etkilerini değerlendirmiştir. Kombine tokolitiklerin etkisine ilişkin kanıtlar yakın zamanda

86

bir Cochrane analizinde (367) gözden geçirilmiştir. Test kombinasyonların hiçbiri için neonatal sonuçlarında herhangi bir fark bildirilmemiştir. Sadece ritodrin artı vajinal progesteron kombinasyonunda olumlu bir etki raporlamıştır.

Yazarlar, çalışmanın kısıtlaması olarak kalsiyum kanal blokerleri veya oksitosin reseptör antagonistleri gibi yaygın olarak kullanılan tokolitik ajanlarla bir kombinasyon rejimi kullanan hiçbir çalışma olmadığını kaydetmiştir.

Tokolitik ajanların bir kombinasyonunu değerlendiren klinik çalışmaların azlığı, erken doğum için yüksek risk altındaki gebe kadınların randomize kontrollü çalışmalara dahil edilmesiyle ilgili etik kaygılardan kaynaklanıyor olabilirken, in vivo çalışmalardan önce in vitro modeller, en umut verici kombinasyonları belirlemek için myometriumdaki maddelerin test edilmesine izin verir.Bugüne kadar, tokolitiklerin izole miyometriyum üzerindeki etkilerini değerlendiren in vitro çalışmalar yayınlanmıştır. Nifedipin ile β-mimetiklerin kombinasyonu, tek başına her iki ajandan daha üstün bir kontraksiyon inhibisyonu göstermiştir (368, 369). Doret ve arkadaşları (370, 371) ilk kez tokolitik ajanların kombinasyonlarının etkilerini antagonist, additif ve sinerjistik olarak sınıflandırmış ve sıçan myometriyumunda, rofekoksib ya da atosibanın ritodrin ile kombinasyonlarının sinerjistik bir etkiye sahip olduğunu, diğer kombinasyonların ise additif bir etki ile sonuçlandığını göstermişlerdir. Dual tokolizin gözlenen ve beklenen inhibisyonu arasında anlamlı bir fark saptanmadığında ikili tokolizin bir additif etkisi olduğu varsayılmıştır. İnhibisyon beklenenden daha büyük veya daha düşük olduğunda, dual kombinasyon sırasıyla "sinerjistik" veya "antagonistik" olarak tanımlanmıştır.

İnsan myometriyumu üzerinde daha yakın zamanda yapılan iki in vitro çalışma (372, 373), atosiban ve nifedipin'in additif bir tokolitik etki ile sonuçlandığını ve ritodrin ile nifedipinin, her bir ilacın tek başına olduğundan önemli ölçüde daha fazla kontraksiyon inhibisyonu ürettiğini göstermiştir.

Yakın zamanlı, iki yaygın tokolitik olan nifedipin+indometazinin kombine tedavisinin ilk kez değerlendirildiği bir çalışma (374) yayınlanmıştır. 26-34 gebelik haftasındaki 150 hastanın dahil edildiği ve hastaların indometazin+plasebo, nifedipin+plasebo, indometazin+nifedipin olarak 3

87

gruba atandığı çalışmada tedavi kombinasyonları kontraksiyonları 2 saat engelleme ve doğuma kadar geçen süreye (48 saat ve 7 gün) göre değerlendirilmiştir. Kontraksiyonları ilk 2 saat inhibe etme ve devamında kontraksiyonları 48 saat inhibe etme, kontraksiyonları 7 gün engelleme, doğumdaki gebelik yaşı, gebeliğin 37 haftadan uzun sürmesi ve yenidoğan ağırlığı kombinasyon grubunda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları, hem nifedipin hem de indometazin ile kombinasyon tedavisinin 26-34 hafta arasında tekil gebeliği olan ve erken doğum tehdidi altındaki hastalarda, erken doğumu önleme ve doğumu geciktirmede bu iki ilaçtan herhangi biri ile monoterapiden daha etkili olduğunu göstermiştir.

Hâlihazırda kombinasyon tedavileri ile yürütülmekte olan klinik araştırmalar devam etmektedir. Erken doğumu engellemek, doğumu geciktirmek ve gebelik süresini uzatmak için kombinasyon tedavilerinin araştırıldığı daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.