Gebelikler arası zaman aralığı, bebeklerde ve annelerinde olumsuz sonuçlar için potansiyel olarak değiştirilebilir bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır ve hem kısa hem de uzun sürelerin bir dizi olumsuz gebelik sonucu ile ilişkili olduğu bulunmuştur (97, 98). Olumsuz doğum sonuçları riskini azaltmak için, WHO (Dünya Sağlık Örgütü), başka bir çocuğa gebe kalmadan önce canlı doğumdan sonra en az 2 yıl ve düşük veya küretaj sonrası 6 ay beklemeyi önermektedir (99). Bununla birlikte, gebelikler arası sürenin etkilerinin obstetrik öyküye göre farklılık gösterebileceğine dair ortaya çıkan kanıtlar vardır (100, 101). Kısa gebelik aralığının etkilerini açıklamak için öne sürülen maternal indirgeme hipotezi, gebelik ve laktasyonun fizyolojik stresinden annenin yetersiz iyileşmesini önerir (102). Maternal folat eksikliği, hormonal dengesizlik ve doğum sonrası nutrisyonel stresin de bu etkileri açıkladığı öne sürülmüştür. Gebelikler arası uzun aralığın etkilerinin açıklandığı bir mekanizmada ise annenin fizyolojik adaptasyonu sağlanarak önceki doğumların etkileri yavaş yavaş azalır ve anneyi fizyolojik regresyon hipotezi olarak bilinen primipar kadın koşullarına döndüğü öne sürülmektedir (103).
23
Son birkaç on yılda yapılan yayınlar, önceki doğum term bile olsa kısa gebelik aralığı ile erken doğum riskinin arttığını bildirmiştir. 18 aydan daha kısa bir gebelik aralığı, erken doğumun önemli ölçüde artmasıyla ilişkilendirilmiştir (104). Bir başka metaanalizde ; 18 aydan kısa ve 59 aydan uzun olan gebelik aralıklarının, olumsuz perinatal sonuç riskinin artmasıyla önemli ölçüde ilişkisi olduğu bildirilmiştir (105). Fakat uzun gebelik aralığı ile erken doğum arasındaki ilişki de tartışmalıdır. Yakın tarihli bir meta-analiz (104), 60 aydan daha uzun bir gebelik aralığının, gestasyonel yaşa göre küçük bir fetüs riskini artırdığı, ancak erken doğum riskini artırmadığı sonucuna varmıştır. 2021 tarihli 55203 tekil gebenin dahil edildiği Japonya merkezli bir diğer çalışmada (106) hem <6 aylık hem de ≥120 aylık gebelikler arası süreler, 18-23 aylık süreler ile karşılaştırıldığında, erken doğum riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Gebelikler arası aralığın erken doğum için değiştirilebilir bir risk faktörü olduğu düşünülerek, doğum öncesi ziyaretler sırasında ve doğumdan sonra eğitim programları önerilmektedir. Sağlık hizmeti sunucuları, özellikle ebeler, doğum uzmanları ve pratisyen hekimler, uygun gebelikler arası aralık konusunda bilgilendirilmeli ve kadınlara gebelikleri hakkında bilinçli bir karar vermeleri konusunda tavsiyelerde bulunmalıdır.
1.4.2.2. Reprodüktif Öykü
Spontan erken doğum öyküsü, rekürrens için ana ve en tutarlı kabul edilen risk faktörüdür ve genellikle aynı gebelik yaşında ortaya çıkar. Daha önce erken doğum yapmış kadınların sonraki gebeliklerinde başka bir erken doğum yapma riski yaklaşık 4-6 kat daha fazladır (62). Annenin kendisi erken doğmuşsa veya annenin kız kardeşi erken doğmuşsa da riskler artar. (mutlak risk %20-30 arasında yükselir) (107). Term doğumlarsa sonraki gebeliklerde PTD riskini azaltır.
Erken doğumun tekrarlama riski, önceki gebelikteki fetüs sayısından etkilenir. Yakın tarihli bir sistematik inceleme (108), en yüksek rekürrens riskinin, önceki bir preterm tekil doğumdan sonra mevcut gebeliklerinde ikizleri olan kadınlarda gözlendiği sonucuna varmıştır. Bir önceki dönem tekil
24
gebelikten sonra mutlak risk %25 olarak belirtilmiştir. Daha önceki bir erken ikiz gebelikten sonra tekil gebeliği olan gebelerde risk %10 iken, termde önceki ikiz gebelikten sonra tekil gebelikte erken doğum riski yalnızca %1.3 idi. Son olarak, önceki preterm tekil gebelikten sonra tekil gebeliği olan gebe kadınların mutlak riski %20'dir. Önceki erken doğumların sayısı ve gebelik yaşı, spontan erken doğumun tekrarlama riskini etkiler. Her erken doğum epizodu, nüks riskinde 1,5-2 kat artış sağlar (109). 28. haftada bir erken doğum, riski %35'e;
32 haftadan önce iki erken doğum ise riski %70'e kadar artırır. Üçüncü gebelik için erken doğum riskinin araştırıldığı bir çalışmada (110) daha önce 2 çok erken doğum yapanlarda (21-31 hafta) en yüksek (%57) ve daha önce orta derecede erken doğum yapanlarda (32-36 hafta) en düşüktü (%33). Erken doğum riski, sadece 1 önceki doğumun ya çok (21-31 hafta) ya da orta derecede erken (32-36 hafta) olduğu 2. ve 3. grup için daha az belirgindi, bu nedenle bir doz-yanıt ilişkisi gösteriyordu (Grafik-3).
Grafik-3: İki doğumu olan 19025 kadının önceki erken doğumun sırasına ve gestasyonel yaşına göre sonraki erken doğum riski (erken preterm: 21-31 hafta gebelik; orta preterm: 32-36 hafta gebelik).
0
SIRASIYLA VE GESTASYONEL YAŞA GÖRE ÖNCEKİ ERKEN DOĞUM DURUMU
25
Geniş bir prospektif seride, önceki gebeliklerinde 23 ila 27. haftalarda erken PTD yaşayan kadınların yaklaşık yüzde 5'i sonraki gebeliklerinde <28.
haftalarda doğum yapmıştır [4]. Karşılaştırıldığında, daha önce PTD öyküsü yoksa, PTD <28 hafta riski yalnızca yüzde 0,2 bulunmuştur (111). Mercer ve arkadaşları (112) tekrarlayan spontan erken doğumları olan hastaların, izole spontan erken doğum yapan kadınlara göre daha düşük vücut kitle indekslerine, daha kısa servikslere ve daha gelişmiş Bishop skorlarına sahip olma olasılıklarının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Dolayısıyla bu hastalarda altta yatan nedenin uterin, servikal ve genetik yatkınlıkların olabileceği düşünülmektedir (110). Önceki ölü doğumlar ve 16 ila 20. gebelik haftaları arasında biten gebelikler de sonraki gebeliklerde artan PTD riski ile ilişkilidir (113, 114).
1.4.2.3 Uterin Küretaj
Kapsamlı bir reproduktif öykü, gebelik yaşı ve sonlandırma yöntemleri de dahil olmak üzere, önceki spontan düşükleri ve elektif terminasyonları da kaydetmelidir. Düşükleri tahliye etmek veya gebeliği sonlandırmak için uterin kürtaj, erken doğum oluşumu için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilir.
Birinci ve ikinci trimesterlerde gebeliğin sonlandırılması, özellikle mekanik dilatasyon veya küretaj ile yapıldığında veya birden fazla yapıldığında, sonraki PTD riskinde artış ile bağlantılıdır (115).
1853017 kadının dahil edildiği bir meta analizde (116) ilk trimesterde düşük veya gebeliğin sonlandırılması nedeniyle D&C (dilatasyon küretaj) geçirmiş kadınların, daha önce D&C geçirmemiş kadınlara kıyasla erken doğum ve özellikle çok erken doğum riski altında olduğu gösterilmiştir. Analiz medikal olarak yönetilen kontrol grubu kullanılarak yapıldığında da D&C grubunda preterm doğum riskinin istatiksel olarak anlamlı kalması D&C'nin kendisinin erken doğum için önemli bir risk faktörü olduğunu gösteriyor.
Önceden birden fazla D&C prosedürü olması durumunda erken doğum riski artmıştır bu da bir doz-yanıt etkisi olduğunu düşündürür. Bu durum küretaj sonrası oluşan servikal travma ile açıklanabilir ve cerrahi olmayan küretajlarla önlenebilir görünmektedir.
26 1.4.2.4. Servikal Cerrahi
Konizasyon veya trakelektomi gibi geçirilmiş servikal cerrahiler, erken doğum riskini artırır. Bu riskin, cerrahi prosedür veya displaziye yol açan enfeksiyonla ilgili olabileceği de düşünülmektedir (117). Transformasyon zonunun geniş eksizyonunun sonraki gebelikte spontan erken doğum üzerindeki etkisi, ikinci trimesterda servikal uzunluk ölçümüne yansır (118).
Diğer muhtemel mekanizmalar arasında servikal stroma kaybından kaynaklanan gerilme kuvveti kaybı, servikal bezlerin kaybından kaynaklanan enfeksiyona karşı artan duyarlılık ve servikal skarlaşmadan kaynaklanan servikal plastisite kaybı sayılabilir (119).
1.4.2.5. Kısa Serviks
16 ile 28. gebelik haftaları arasında transvajinal ultrason ile ölçülen servikal uzunluk ile doğumdaki gebelik yaşı arasında ters bir ilişki vardır. Dijital muayenede yüksek bir Bishop puanı da artan PTD oranları ile ilişkilidir (120).
Serviks yapısal olarak fibröz konnektif dokudan oluştuğundan kontraktil stimulasyonlara duyarsızdır.
Servikal yetmezlik, tekrarlayan ve ağrısız servikal dilatasyonu takiben oluşan geç 2.trimester ya da erken 3. trimester gebelik kayıpları olarak tanımlanır. Önemli risk fakörleri arasında Servikal travma öyküsü, kollajen bozuklukları ya da uterus/serviksin doğumsal anomalileri sayılabilir (121).
Servikal efasman (silinme); serviks gerilme fonksiyonunun ana bileşeni olan kollajen miktarında azalma ve kollojenaz etkisinin artmasıyla meydana gelir (122).
Gebelikte serviksin ultrason görüntüleri servikal silinmenin doğumdan haftalar önce başladığını, term doğumlar için yaklaşık 32 haftada ve erken doğumlar için 16-24 haftada başladığını göstermiştir (123). Servikal yetmezlik spontan abortusların %0.2’sinden, 2. ve 3. trimester gebelik kayıplarının %16–
20’sinden ve tekrarlayan erken gebelik kayıplarının %8–15’inden sorumludur (124). Servikal yetmezlik genellikle ikinci trimester kanamalarına yol açmakla birlikte preterm doğumlara da neden olabilmektedir. Transvajinal
27
ultrasonografi ile servikal dilatasyon ve kısalma değerlendirilebilir. Ancak düşük riskli kadınlar için evrensel servikal uzunluk taramasının uygulanması tartışmalıdır (125) (126). Bunun nedeni, düşük riskli popülasyonda kısa serviks prevalansının düşük olması ve erken doğum oluşumunu öngörmede düşük duyarlılıktır (127, 128). Bununla birlikte, preterm doğum öyküsü olan kadınlarda, kısa servikal uzunluğun prevalansı daha yüksektir, yaklaşık
%30'dur ve spontan erken doğumu tahmin etme duyarlılığı yaklaşık %70'dir (129-131). Bu kadınlar, progesteron ile antenatal tedaviden fayda görebilirler (132, 133). Servikal uzunluk ne kadar kısa olursa, spontan erken doğum riskinin o kadar yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Asemptomatik kadınlarda servikal uzunluğun 15 mm'den kısa olması, yaklaşık %34 oranında erken doğum riski ile ilişkilidir (134).
Transvajinal ultrason ile ölçülen servikal uzunluk, hem tekil hem de ikizlerde PTD riski ile ters orantılıdır. 22-24 haftalar arası gebelikte servikal uzunluğu 25 mm veya altında olan kadınlarda, servikal uzunluk ölçümü 40 mm ve üzerinde olan kadınlara kıyasla 35 haftadan önce PTD riski 6,5 kat, 32.
gebelik haftasından önce PTD riski 7.7 kat artmıştır (135). Servikal uzunluk ve PTD riski arasındaki bağlantının uterin kontraksiyonlara karşı servikal yeterliliğin sürekliliğinin korunamaması ve kontraksiyonlara rezistansın azalması ilişkisi ile açıklanabileceği düşünülüyordu. Fakat kontraksiyonların her PTD'nin başlangıcını bildirmediğine ve PTB’yi öngörmede klinik olarak kullanılabilir olmadığına, önceden PTD olan ve olmayan kadınlarda 24.
haftadan önce başlandığında progesteron takviyesinin servikal kısalmanın ilerlemesini yavaşlattığına ve PTD riskini azalttığına dair önemli kanıtlar (136-139) vardır. Bu çalışmalar, erken servikal kısalmanın (yumuşama ve olgunlaşma) doku zayıflığının pasif bir sonucu olmadığı, bunun yerine altta yatan nedene bakılmaksızın patolojik erken doğumun başladığını gösteren aktif bir süreç olduğu sonucunu desteklemektedir (140).
1.4.3.1. Yardımcı Üreme Teknikleri
Gebe kalma yöntemi PTD riski ile ilişkili bulunmuştur. Yardımcı üreme teknikleri sonrası artan PTD oranı, sadece çoğul gebeliklerden değil, aynı
28
zamanda tekil gebeliklerde de artan PTD oranından kaynaklanmaktadır.
Fertilite tedavileri sonrası tekil gebeliklerde neredeyse iki kat artan PTD riski mevcuttur (141). In vitro fertilizasyon (IVF) ile elde edilen 12283 gebeliği, 1.9 milyon spontan tekil doğumla karşılaştıran 15 çalışmanın meta analizi (142), perinatal mortalite, PTD, düşük doğum ağırlığı ve SGA (gebelik yaşına göre küçük) bebeklerin IVF (in vitro fertilizasyon) ile iki kat arttığını raporlamıştır.
Çoğul gebelikler arasında PTD oranları, kendiliğinden gebe kalan ikizler ve üçüzlere göre yardımcı tekniklerle gebelikten sonra artmış gibi görünmemektedir, bu nedenle tekillerde artan oranların açıklaması belirsizdir.
Üst genital traktusata mikrobiyal kolonizasyon, infertil çiftler arasında artan stres, fertilite tedavilerinin yan etkileri ve fetal defektler olası nedenler olarak öne sürülmüştür.
1.4.3.2. İlk Trimester Kanaması
Erken gebelik kanaması genellikle desidual kanamaya bağlıdır ve hem spontan erken doğum hem de iatrojenik erken doğum için artan risk ile ilişkilidir.
Desidual kanama, lokal trombin oluşumunu tetikleyen doku faktörünün salınımına neden olur. Desidual trombin üretimi, çözünür fms benzeri tirozin kinaz-1 (sFlt-1) ve monosit toplayan kemokinlerin ve preeklampsi, ablasyo plasenta, fetal büyüme kısıtlılığına bağlı iatrojenik preterm doğum ve ayrıca spontan preterm doğum ile ilişkili faktörlerin artan ekspresyonu ile ilişkilendirilmiştir (143). Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde, desidual hücre kaynaklı trombin, desidual hücre progesteron reseptör ekspresyonunu inhibe edebilir, bu da ablasyo plasenta veya PEMR ile ilişkili PTD ile sonuçlanabilir (144-146). Birinci trimester kanaması olan gebelikler, PEMR, ablasyo plasenta ve şiddetli preeklampsi için yüksek risk altındadır (147). İlk trimesterda vajinal kanama ile 34 haftadan önce PTD ilişkisi geç PTD’ye göre daha güçlü bulunmuştur (148). Persistan vajinal kanaması ve ikinci trimesterde kanaması olan kadınlar, izole birinci trimester kanaması olanlara göre daha yüksek risk altındadır.
29
1.4.3.3. İkinci ve Üçüncü Trimester Kanamaları ve Kaybolan İkiz Fenomeni
İlk ve ikinci trimester kanamalarının spontan erken doğum için risk faktörleri olmasının yanısıra ilk trimesterdan sonra açıklanamayan vajinal kanama yaşayan kadınlarda, kanama epizodlarının sayısı ile sonraki PTD riski artar. Plasenta previa veya ablasyo plasenta gibi plasental komplikasyonların yokluğunda görülen kanamalar, ayrıca erken doğum öncesi membran rüptürü riskini artırır. İlk trimesterda, erken doğum öncesi membran rüptürü riski iki kat, ikinci ve üçüncü trimesterde ise risk 10 kat daha fazladır (149, 150).
"Kaybolan ikiz" tanımı, ikizlerden birinin ilk üç aylık dönemde
"kaybolması" veya kalp atımının durması ile konur. Kaybolan ikiz prevalansı, ikiz gebelikler arasında yüzde 10 ila 40'a kadar bildirilmektedir (151, 152). IVF ile gebe kalanlarda prevalansının doğal gebelere göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (153). Yakın tarihli bir metaanalizde (154) 34 haftadan erken preterm doğumun, kaybolan ikiz grubunda anlamlı olarak arttığı bildirilmiştir.
2020 tarihli multisenter prospektif bir çalışmada (155) kaybolan ikiz grubunda 34, 32 ve 28. gebelik haftalarından önce hem spontan hem de iatrojenik erken doğum riskinin arttığını gösterildi. Yine aynı çalışmada sonuçlar, kaybolan ikizlerde PTB riskinin, spontan gebe kadınlarda değil, sadece ART ile gebe kalan kadınlarda arttığını göstermektedir. Bununla birlikte, kaybolan ikizlerde erken doğum sıklığının daha yüksek olmasının nedeni hala belirsizdir. Mevcut çalışma popülasyonunda, kaybolan ikizlerde erken doğumun ana nedenleri PEMR (spontan PTD’de %80) ve IUMF (in utero mort fetalis -endike PTD'de
%75-) idi. Olası birkaç nedenden bazıları hem IUMF hem de PEMR için kaybolan ikizde meydana gelen inflamatuar durumun intrauterin ortamı etkileyerek plasental yetersiz perfüzyon ve plasental inflamasyona yol açmasıdır. Kaybolan ikizdeki inflamatuar süreç ile sonraki PTD riski arasındaki ilişkiyi belirlemek için, çalışmalar inflamatuar sitokinler gibi bazı objektif kriterleri araştırmaktadır. İkincisi, ikiz Sonuç olarak intrauterin ortamda pro-pıhtılaşma durumu uyarılabilir ve bu da uteroplasental perfüzyonun bozulmasına neden olabilir.
30 1.4.3.4. Fetal Malformasyonlar
Genel olarak fetal malformasyonlar, erken doğum riskinin artmasıyla ilişkilidir (156). Ek olarak, polihidramnios ile sonuçlanan bazı spesifik fetal malformasyonlar bu riski daha da artırabilir. 2017 yılından 728 anomalili gebeliği dahil eden Amerika merkezl bir çalışmada (157) gebeliklerin spesifik olarak yüzde yirmi dokuzu preterm ve yüzde 15’i spontan preterm sonlandı.
Gastrointestinal sistem anomalileri, 2.62 kat artmış spontan PTD olasılığı ile ilişkilendirilirken, sakrokoksigeal teratom, 4.50 kat artmış oran ile ilişkilendirilmiştir. İatrojenik ve spontan PTD’ler birlikte değerlendirildiğinde ise gastrointestinal sistem anomalisinin PTD riski 4.81 kat arttırdığı gözlenmiştir.
Sonuç olarak fetal anomalili gebeliklerin yaklaşık üçte biri terme ulaşmaz ve erken doğum riski anomaliye göre değişmektedir.
1.4.3.5. Çoğul Gebelikler
Çoğul gebelikler hem spontan hem de iatrojenik erken doğum riskini artırır. Tüm ikiz doğumların çoğu orta (32-33 hafta) ve geç erken doğum (34-36 hafta) grubu içindedir (158). Amerika Birleşik Devletleri'nde 32 haftadan önce erken doğum prevalansı dikoryonik ikizlerde %5, monokoryonik ikizlerde
%10 raporlanmıştır (159).
Fetüs sayısı arttıkça erken doğum riski artması uterusun aşırı ditansiyonunu ve doğum eyleminin erken başlamasına yönelik potansiyel yollar olarak fetal sinyalizasyonu düşündürür. Spontan erken doğum eylemine ek olarak, çoğul gebelikler, erken doğuma yol açan tıbbi ve obstetrik bozukluklarla daha sık komplike hale gelir. Fetal gelişim bozukluğu, fetal anomaliler, hipertansiyon, ablasyo plasenta ve fetal ölüm çoğul gebeliklerde daha sık görülür ve fetüs sayısı ile artar. İkiz gebeliklerin koryonisitesi de olumsuz gebelik sonuçları riskinde önemli bir faktördür. Monokoryonik ikiz gebeliklerin, dikoryonik ikiz gebeliklere kıyasla ölü doğum ve fetal büyüme kısıtlılığı ile komplike olma olasılığı daha yüksektir. Yenidoğan monokoryonik ikizlerin, dikoryonik ikizlere göre NEC ve nörolojik morbidite yaşama olasılığı daha yüksektir. Monokoryonik ikizler arasındaki ileri derecede erken PTD oranının ne kadarının spontan PTD ne kadarının iatrojenik olduğu açık değildir.
31
Çoğul gebelikler dışında polihidramnos ve uterin anomalilerde de uterus aşırı distansiyonu görülebilir. Bu durum myometriumda da istansiyonu arttırır, hücrelerde sitokin ve prostaglandinlerin yapımını uyarır ve kontraksiyonları başlatır. Çoğul gebeliklerde uterin distansiyon dışında çoğul gebeliğin getirdiği endokrin nedenler de PTD’de rol oynayabilir. Çoğul gebelikler, tekil gebeliklere kıyasla daha yüksek miktarlarda östrojen, progesteron ve seks steroidleri üretir. Artan steroid üretimi, doğum eyleminin başlatılmasında bir faktör olabilir.
Dolaşımdaki daha yüksek relaxin seviyeleri servikal yetmezliğe ve PTD’ye neden olabilir (160). Üremeye yardımcı tekniklerle elde edilen gebeliklerde embriyo transferlerinin sayısının azaltılması, bu tür gebeliklerde erken doğum riskini azaltmak için etkin bir strateji olarak tek embriyo transferinin önemini vurgulamaktadır (161).