İntrauterin İnfeksiyon

Piyelonefrit ve pnömoni gibi sistemik maternal enfeksiyonlar sıklıkla insanlarda erken doğum başlangıcı ile ilişkilidir. İntrauterin enfeksiyon, erken doğuma yol açan sık ve önemli bir hastalık mekanizmasıdır. İntrauterin enfeksiyon veya mikrobiyal ürünlerin gebe hayvanlara sistemik uygulanması erken doğum ve doğum ile sonuçlanabilir ve önemli kanıtlar subklinik intrauterin enfeksiyonların erken doğum ve doğum ile ilişkili olduğunu göstermektedir (231-233). Ayrıca, fetal infeksiyon ve inflamasyon, serebral palsi ve kronik akciğer hastalığına yol açan fetal veya neonatal hasarın oluşumunda rol oynar (234). Mikrobiyolojik ve histopatolojik çalışmalar, erken doğum vakalarının %25-40'ından enfeksiyona bağlı inflamasyonun sorumlu olabileceğini düşündürmektedir. İnfeksiyona bağlı fetal stres durumunda, fetal kortizol/DHEA oranı düşük kalır ve fetal adrenal bez hacmi ile fetal kortizol veya DHEA seviyeleri arasında doğrudan bir ilişki yoktur (235). Bu da, enfeksiyon aracılı PTD'nin, yukarıda açıklanan HPA ekseninin erken aktivasyonundan farklı bir yolak üzerinden hareket edebileceğini düşündürmektedir.

1.5.6.1. Erken Doğumda İntrauterin İnfeksiyon Sıklığı

Amniyotik sıvı kültürlerinin preterm doğum yapan ve membranları sağlam olan kadınlarda mikroorganizmalar için pozitif prevalansı yaklaşık

%13'tür ve kültür yerine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) teknikleri kullanılarak tanımlanabilen ek enfeksiyon vakaları vardır (236). PTD'deki gebelik yaşı ne kadar erken olursa, amniyotik kavitenin mikrobiyal invazyonu o kadar olasıdır. PEMR'de mikroorganizmalar için pozitif amniyotik sıvı kültürlerinin prevalansı yaklaşık %32'dir (237). İkinci trimesterde dilate serviksli kadınlarda pozitif amniyotik sıvı kültürlerinin prevalansı %51'dir (238).

42

Amniyotik sıvıda en sık bulunan mikroorganizmalar Mycoplasma ve Ureaplazma urealyticum'dur (239).

1.5.6.2. Kronik Bir Süreç Olarak İntrauterin İnfeksiyon

İntrauterin inflamasyonun/infeksiyonun kronikliğini destekleyen kanıtlar, amniyotik sıvının mikrobiyolojik durumunun yanı sıra amniyosentez sırasında inflamatuar mediatörlerin konsantrasyonuna ilişkin çalışmalardan elde edilmiştir (228). İkinci trimester amniyosentezde elde edilen amniyotik sıvı örneklerinden M. hominis ve ayrıca U. urealyticum'u içeren genital mikoplazmalar, özellikle U. urealyticum'lu hastalarda erken doğum ve histolojik koryoamniyonit ile birlikte tespit edilmiştir (240, 241). Preterm doğum yapan kadınlardan alınan ikinci trimester amniyotik sıvı örneklerinde birçok inflamatuar belirteç düzeyinin arttığı rapor edilmiştir. Bu gözlemler, gebeliğin ikinci trimesterinde amniyotik boşlukta infeksiyon ve inflamasyonun haftalar sonra erken doğuma yol açabileceğini düşündürmektedir. İntrauterin infeksiyonun en ileri aşaması fetal infeksiyondur. Amniyotik sıvı kültürü pozitif olan fetusların %33'ünde, amniyotik sıvı kültürü negatif olanların %4'ünde kordosentez ile alınan kanda fetal bakteriyemi tespit edilmiştir (242). Doğumu tetikleyen moleküler aracılar (sitokinler ve diğer inflamatuar aracılar), konağı enfeksiyona karşı koruyanlarla benzerlik göstermektedir. Dolayısıyla intrauterin infeksiyona yanıt olarak erken doğum eyleminin başlaması, anne için ve viabilitesini kazanmış fetüs için bir konak savunma mekanizmasıdır.

Bakteriler, prostaglandin sentezine yol açarak uterin kontraksiyonları uyaran fosfolipaz A2 ve endotoksin üretirler. Bazı organizmalar (örneğin, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides ve Enterobacter), fetal membranları bozabilen proteazlar, kollajenazlar ve elastazlar üretir, bu da preterm prematür membran rüptürüne yol açar ve ardından spontan ya da iatrojenik preterm doğum tetkiklenir. Bakteriyel ligandlar, desidual, amniyon, koryon, servikal, plasental ve lokal lökosit hücre zarlarında eksprese edilen toll-like reseptörlere (TLR'ler) bağlanır. Bu, spontan preterm doğuma neden olan maternal ve/veya fetal inflamatuar yanıtı tetikleyen transkripsiyon faktörü NF-kappaB'yi indükler. Bu TLR aracılı yanıt,

43

nihai olarak, aktive edilmiş nötrofillerin ve daha az ölçüde, aktive makrofajların ve çeşitli proinflamatuar mediatörlerin (IL1, 6 ve 8; tümör nekroz faktörü [TNF], granülosit koloni uyarıcı faktör [G-CSF], koloni uyarıcı faktör 2 [CSF-2] ve matriks metalloproteinazlar [MMP'ler]) varlığı ile karakterize edilir. Bu yanıtın temel aracıları, amniyon ve desiduada siklooksijenaz 2 (COX-2) ekspresyonunu indükleyerek prostaglandin üretimini artıran ve koryonda prostaglandin metabolize edici enzim 15-hidroksiprostaglandin dehidrojenazı (PGDH) inhibe ederek prostaglandin üretimini artıran IL-1 beta ve TNF'dir (243, 244). Ayrıca, IL-1beta ve TNF, fetal membranların ve serviksin hücre dışı matriksini bozmak için amniyokoryon, desidua ve servikste çeşitli MMP'lerin ekspresyonunu doğrudan arttırır.

1.5.6.3. İnfeksiyon, Erken Doğum Eylemi ve Yenidoğan Sonuçları

Desiduada bulunan veya desiduaya ulaşmak için assendan ilerleyen mikroorganizmalar, konak savunmasına ve çevresel etkilere bağlı olarak, lokal bir inflamatuar reaksiyonu ve proinflamatuar sitokinlerin, kemokinlerin ve inflamatuar mediatörlerin üretimini uyarabilir. Başlangıçta ekstraamniyotik olan bu inflamatuar süreç, servikal silinme, koriodesidual arayüzün daha fazla inflamasyonu ve uterin kontraksiyonlara neden olarak amniyotik sıvıya ve nihayetinde fetüse ilerleyebilir. Fetüse erişim sağlayan mikroorganizmalar, artan interlökin-6 (IL-6) konsantrasyonları ve ayrıca nötrofil ve makrofaj aktivasyonu ile sistemik bir inflamatuar yanıt olan fetal inflamatuar yanıt sendromunu (FIRS) ortaya çıkarabilir (245, 246). FIRS, intakt membranları olan ve PTD tanısı alan kadınlarla PEMR'li kadınların fetüslerinde tanımlanan subklinik bir durumdur. FIRS'li fetüslerde neonatal komplikasyon oranı daha yüksektir ve sıklıkla amniyotik kavitenin subklinik mikrobiyal invazyonu olan annelerden doğarlar. FIRS vakalarında artan fetal plazma MMP-9 konsantrasyonları, nötrofili ve yüksek granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) plazma konsantrasyonları multisistemik tutulumun kanıtıdır. FIRS'in histolojik özelliği, funisit ve koryonik vaskülittir. Sistemik fetal inflamatuar yanıt, doğum olmadığında çoklu organ disfonksiyonu, septik şok ve ölümle sonuçlanabilir

44

(247). Funisitli yenidoğanlar, neonatal sepsis, bronkopulmoner displazi ve serebral palsi gibi uzun vadeli morbiditeler açısından yüksek risk altındadır.

1.5.6.4. Gen-Çevre Etkileşimleri

Hem genotipe hem de bir çevresel faktöre maruz kalan bireyler arasında bir hastalık (oluşma veya ciddiyet) riski, yalnızca genotipin veya çevresel maruziyetin varlığında tahmin edilenden daha fazla veya daha az olduğunda, bir gen-çevre etkileşiminin mevcut olduğu kabul edilir.

Mikroorganizmaların varlığına verilen inflamatuar yanıt, bazı bulaşıcı hastalıkların olasılığını ve seyrini belirleyen konakçı genotipi ve çevre arasındaki etkileşimler tarafından kontrol edilir. Böyle bir etkileşimin bir örneği, BV ile tümör nekroz faktörü alfa (TNF-a) için bir alel arasında PTD için rapor edilmiştir. Maternal BV, spontan erken doğum için tutarlı bir şekilde rapor edilen bir risk faktörüdür, ancak BV tedavisi BV'li kadınlarda PTD'yi güvenilir bir şekilde önlemez (248-251). Potansiyel bir açıklama, kadınların BV taşıyıcılığına ve PTD ile ilişkili olduğu bilinen TNF-α alel 2'ye sahip olup olmadıklarına göre PTD oranlarının araştırıldığı bir çalışmadan gelmiştir. Hem BV hem de TNF-α aleli 2, erken doğum riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiş ve hem BV hem de TNF-α aleli 2 olan kadınlarda PTD riskinin önemli ölçüde arttığı bulunmuştur (252). Sonuç olarak diğer gen-çevre etkileşimlerinin de PTD'ye katkıda bulunabileceğini varsaymak mantıklıdır.

1.5.7. Maternal/Fetal Stresin İndüklediği Hipotalamo-Hipofizer Aksın