Tip 2 Diabetes Mellitus ve Lipid Metabolizması

Dislipidemi ve DM, kardiyovasküler risk faktörü oldukları belirlendiğinden ve tedavileri klinik faydaya dönüştüğünden beri klinik tıpta önemli roller oynamaktadırlar. Tip 2 DM hastalarının büyük bir kısmında görülen makrovasküler komplikasyon olarak tanımlanan dislipideminin DM’deki kardiyovasküler risklere aracılık etmede önemli olduğuna inanılmaktadır. Bu nedenle diyabetik dislipidemi,

glukoz ve lipit metabolizması arasındaki etkileşimle ilgili tartışmaların ana odağı olmuştur (83).

Diyabetik dislipidemi mekanizmasının altında yatan lipoprotein metabolizmasındaki anormallikler sadece nicel değil, aynı zamanda nitel ve kinetik etki göstermektedir. Tip 2 DM patogenezindeki lipoprotein metabolizmasındaki anahtar değişiklikler Tablo 2.5’de gösterilmektedir (84, 85, 86, 87).

Tablo 2.5. Tip 2 Diabetes Mellitus Lipoprotein Metabolizmasındaki Anahtar

Değişiklikler

LİPOPROTEİNLER Nicel Değişiklikler Nitel Değişiklikler

Kinetik / Metabolik Değişiklikler

ŞİLOMİKRON Artmış plazma konsantrasyonu

Çok az veri

(diyabetik tavşanlarda azalmış Apo içeriği)

Artmış üretim Azalmış katabolizma

VLDL Artmış plazma

konsantrasyonu

Daha büyük partiküllerin daha büyük oranı (VLDL1) Artan palmitik asit içeren türler ve diasilgliserol, Azalmış sphingomyelin, Glikasyon Artmış üretim Azalmış katabolizma LDL Değişim yok ya da hafif artmış plazma konsantrasyonu

Küçük, yoğun partiküllerin büyük kısmı (triasilgliserol zenginleştirme)

Artmış LDL oksidasyonu Artmış palmitik asit içeren türler ve diasilgliserol, Azalmış sphingomyelin, Glikasyon Azalmış katabolizma HDL Azalmış plazma konsantrasyonu Triasilgliserol zenginleştirme Azalmış fosfolipitler, ApoE. Glikasyon

Artmış katabolizma

Tip 2 DM’de görülen tipik dislipidemi, yüksek plazma trigliserid düzeyi, düşük HDL-C ve yüksek küçük yoğunluklu LDL düzeyidir. LDL-C düzeyleri, tip 2 DM’li bireylerde diyabetik olmayan bireylerdekinden farklı değildir ve küçük yoğun LDL (VLDL) düzeyi daha yüksektir (83, 88).

Tip 2 DM patofizyolojisinden sorumlu insülin direnci, diyabetik dislipideminin de birincil nedeni olarak kabul edilmektedir. Tip 2 DM’de ana dislipidemi mekanizması Şekil 2.3’de özetlenmiştir. İnsülin direnci, metabolik olarak daha aktif

adipoz dokusunun merkezinde depolanan trigliseritlerden esterleştirilmemiş yağ asitlerinin (NEFA) salımını artıran lipaza duyarlı intrasellüler hormone (HSL) aktive eder. Dolaşımdaki yüksek NEFA (artmış serbest yağ asit) seviyeleri karaciğerde trigliserid üretimini arttırır. Artan hepatik trigliserid sentezi ve lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesinin azalması ile apolipoprotein B (apoB) ve VLDL düzeyinde artışa neden olur. Özellikle tip 2 DM’de VLDL üretimi artmıştır. İnsülin direncinin bu patolojik süreçleri serbest yağ asitlerinin karaciğer ve kasa geçişini artırır (87, 88). Bununla birlikte yemek sonrası kan plazmasına geçen şilomikronlar, yağ dokusu, iskelet ve kalp endotel hücrelerinin kapiller lümenindeki LPL ile reaksiyona girerler ve şilomikron hidrolize edilerek, bir şilomikron kalıntısı oluşturulur. Şilomikronlar Apo B-48 içerir. Karaciğer şilomikron kalıntılarının kandan uzaklaştırıldığı primer yerdir. İnsülin direnci ile hepatik lipaz aktivitesi ve karaciğerde kalıntıları yakalayan proteoglikan üretimi azalır ve bu şilomikron kalıntıları kandan uzaklaştırılamazlar (87, 90).

Şekil 2.3. Tip 2 Diabetes Mellitus’da Dislipidemi Mekanizması (90).

HL: Hepatik Lipaz. CM: Şilomikron. VLDL: Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein. LDL: Düşük Yoğunluklu Lipoprotein. HDL: Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein. TRL: Trigliseridden Zengin Lipoproteinler. CETP: Kolesterol Ester Transfer Protein. LPL: Lipoprotein Lipaz. RLP: Lipoprotein kalıntıları.

Tip 2 DM’de karaciğerde artmış yağ asidi üretimi, VLDL’nin plazmada artmasına ve uzaklaştırılamamasına neden olarak, küçük yoğun LDL (sdLD-LDL fenotipi) oluşumunu artırır. CETP (Kolesterol Ester Transfer Protein) aracılığı ile lipolitik ürünlerin trigliseridden zenginleşmesi, hepatik lipaz tarafından fosfolipid ve trigliseridlerin hidrolizi ile beraber küçük yoğun LDL üretimi artar. Bu LDL fenotipi daha fazla atherojeniktir (91). Apo B-100 aracılığı ile reseptörlere bağlanabilirler. Küçük yoğun LDL’ler subendotelyal aralığa daha kolay geçerler, vasküler permeabiliteyi daha fazla artırırlar ve arteriyel duvar proteoglikanlarına bağlanmaları daha yüksektirböylece arteriyel duvarda daha kolay okside olurlar. KVH’lığı olmayan tip 2 DM hastalarının yaklaşık %25’i küçük yoğun LDL fenotipi gösterir. Obezite ve insülin direnci, küçük yoğun LDL ile ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle artmış trigliserid seviyeleri veazalmış HDL düzeyinin yanısıra küçük yoğun LDL düzeyindeki artış diyabetik dislipideminin ayırıcı özelliklerinden biri olarak kabul edilir (87, 90, 92).

İnsülin direnci ile HDL düzeyindeki azalmafarklı nedenlere bağlanabilir. CETP aracılığıyla VLDL-trigliserid transportu, HDL kolesterol esterleri transportu ile değiştirilmesi bir nedeni olarak kabul edilmektedir. Bu değişim atherojenik potansiyeli daha yüksek olan VLDL ve trigliseridten zengin HDL oluşumuna neden olur. Sonrasında trigliseridten zengin HDL karaciğerdeki hepatik lipaz ve lipoprotein lipaz tarafından hidrolize edilir ve sonuç olarak HDL partikülleri plazmadan hızla katabolize edilir vetemizlenir. Diyabetik dislipidemide HDL-C düzeyi azalır, içeriği vedağılımı Apo A-1 proteini ile değişir. Tip 2 DM hastaların plazmalarında HDL-2b alt tipinde azalma, dahaküçük ve yoğun olan HDL-3b ve HDL-3c’de artış gözlenmiştir (87, 90, 93, 94).

Bu mekanizmanın dışında tümör nekroz faktörü (TNF-α) mediyatörünün obezite ile birlikte tip 2 DM patogenezindeki düşük HDL düzeyleri ve insülin direncinin ortak nedeni olabileceği bildirilmektedir (83, 95).

Ek olarak adiponektin hormonunun HDL katabolizmasında direk bir etkisi olduğu düşünülmektedir. Araştırmalar HDL düzeyi ile adiponektin arasındaki pozitif ilişki olduğunu ortaya koymuşlar ve bu pozitif ilişkinin insulin direnci, obezite ve trigliserid düzeylerinden bağımsız olduğu bildirmişlerdir (96).

Ayrıca yüksek trigliserid ve düşük HDL- C düzeylerinin ailesel ve gen mutasyonuna bağlı sendromlar sonucumeydana gelmiş olabileceği söylenmektedir

(Familyal Kombine Hiperlipidemi ve Familyal Hipertrigliseridemi gibi). Familyal kombine hiperlipidemide artmış kardiyovasküler risk saptanmıştır (95, 97).

Bütün bunlar eşliğinde direk veya indirek mekanizmalarla insülin direncinin, tip 2 DM’li hastalarda yüksek plazma trigliserid düzeyi, düşük HDL düzeyi, yüksek küçük-yoğun LDL düzeyini içeren üçlü lipid anormalliklerine katkıda bulunduğu görülmektedir (83).