Gastrointestinal stromal tümörler, tüm sindirim sisteminin en sık karşılaşılan mezenkimal tümörleridir.1,2 Cinsiyet hastalık için önemli bir risk faktörü oluşturmamaktadır. Çalışmamızda ve bildirilen birçok çalışmada da hastaların cinsiyet dağılımları arasında anlamlı bir fark bulunmamaktadır. Aynı zamanda cinsiyet ile nüks ve sağ kalım arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.
Genellikle, 5. ve 6. dekatlar hastaların en sık tanı aldığı yaş grubunu oluşturmaktadır.18,19 Çalışma grubumuzda da literatüre paralel olarak ortanca yaş 58 olarak saptanmıştır. Çalışmamızda yaşla nüsk arasında anlamlı bir ilişki saptanmamışken; ileri evre hastalarda yaş artıkça sağ kalımın azaldığı gözlenmiştir.
Bunun sebebi yaşa bağlı gelişen comorbid durumlardan veya zaten ileri evre olmasından kaynaklandığı düşünülmüştür.
GİST, genellikle asemptomatik olup çoğu zaman insidental olarak saptanır.
Semptomatik hastalarda en sık rastlanan yakınma hastalarımızın da belirttiği gibi müphem karın ağrısıdır. Bu bulguya çoğu zaman erken doygunluk hissi, şişkinlik, kabızlık, bulantı-kusma gibi non-spesifik gastrointestinal semptomlarda eşlik edebilmektedir. Bununla birlikte, geç tanı alan hastalarda intestinal obstruksiyon, perforasyon, tıkanma sarılığı, kanama gibi morbiditesi ve mortalitesi yüksek ciddi gastrointestinal komplikasyonlara da yol açabilmektedir.44 Çalışmamızda da 3 hasta ileus nedeniyle opere edilip GİST tanısı almıştır. Bu nedenle, her ne kadar klinik bulgular değişkenlik gösterip tanıda klinisyenlere yardımcı olmasa da özellikle subklinik gastrointestinal şikayetlere sahip ileri yaşlı hastalarda GIST’in ayırıcı tanıda mutlaka akılda tutulması gerektiği kanaatindeyiz.
GİST’ler % 20 asemptomatiktir ve % 10 vaka otopsi sırasında saptanmaktadır.44 Bununla birlikte bizim çalışmamızda 11 (% 9) tane insidental vaka mevcuttu. Bunlardan 2’si yüksek risk grubunda, 2’si orta risk grubunda, 4’ü düşük risk grubunda, 3’ü ise çok düşük risk grubundaydı. İnsidental saptanan vakaların hepsi erken evre idi.
GİST’ler tüm sindirim sistemi boyunca saptanabilmekle birlikte en sık olarak mideye (% 50-60) yerleşim göstermektedir. İnce barsak (% 230), kolon-rektum (% 5-15), özofagus (% 2) diğer yerleşim bölgeleridir.44,47,48,49
Her ne kadar çalışma
grubumuzda ince barsak yerleşimli GİST daha fazla saptanmışsa da bu bulgu çalışmamızın belli bir zaman aralığı göz önüne alınarak yapıldığından kaynaklanabilir.
Çeşitli çalışmalarda lokalizasyonla klinik sonuçlar arasında anlamlı ilişki bulunmuştur.48,108 Emory ve arkadaşları sağ kalımın ince barsak tümörlerinde en kötü, özefagus tümörlerinde en iyi olduğunu rapor etmişlerdir. Aynı çalışmada tümör lokalizasyonun yaş, mitotik oran ve tümör boyutundan bağımsız bir prognostik belirteç olduğuna dikkat çekilmiştir.48 Nakamura ve arkadaşları 80 vakalık serisinde bizim çalışmamızda da olduğu gibi mide lokalizasyonlu tümörlerle mide dışı lokalizasyonlu tümörlerin sağ kalım analizinda anlamlı fark bulmadıklarını rapor etmişlerdir.107 Tümör yerleşim bölgesi ile nüks arasında da anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.
Genellikle yerleşim yerine göre prognoz farklılığının nedeninin yerleşim yerine göre farklı mutasyonların varlığından kaynaklandığı kabul edilmektedir.
GİST’in tedavisi cerrahidir. Tümör çapı büyük olan hastalarda neoadjuvan olarak imatinib tedavisi verilebilir, sonrasında cerrahi uygulanabilir. Unrezektabl, nüks yada metastatik, orta ve yüksek riskli hastalarda bir tirozin kinaz inhibitörü olan İmatinib mesylate kullanımı önerilmektedir. Yapılan birçok çalışmada % 55 oranında remisyon, % 70-80 oranında progresyonda durma saptanmıştır 8. İmatinib tedavisine direnç gelişen olgularda sunitinib tedavisi verilebilmektedir. Bizim çalışmamızda imatinib tedavisi alan hasta sayısı 77(% 69.4) idi. Tedavi alanların 22’si ileri evre, 55’i erken evredeydi ve bu hastaların hepsi orta ve yüksek risk grubundaydı. Üç hastada ise imatinib tedavisinde sunitib tedavisine geçilmişti.
Mezenkimal tümörlerin ayırıcı tanısında immünohistokimyasal boyamalar kullanılmaktadır. Mezenkimal tümörlerin çoğu c-kit (CD-117) pozitif boyanmaktadır.
47,50Hirota ve arkadaşları GİST olgularınn % 94’ünde c-kit ekspresyonu rapor etmiştir.1 Akılda tutulması gereken başka bir husus ise GİST’lerin % 5 oranında c-kit ile negatif boyanabilmesidir. Bu nedenle pahalı olan mutasyon analizlerine alternatif olarak yeni immuhistokimyasal markerler araştırılmaya başlanmıştır. Son zamanlarda üstünde durulan en önemli markerlardan biri de DOG1’dir. Espinosa ve arkadaşları tarafından yapılan 425 vakalık çalışmada DOG1’in GİST tanısında yüksek spesifite ve sensitivite gösterdiğini göstermiştir ve DOG1 pozitifliği % 87, c-kit pozitifliği %74 olarak bulunmuştur.4 West ve arkadaşları tarafından yapılan 149 vakalık çalışmada GİST’de DOG1 pozitifliğini % 97.8, c-kit pozitifliğini %94.9 olarak bulmuştur.5 Miettinen ve
arkadaşları tarafından yapılan 1168 GİST vakalı çalışmada DOG1 pozitifliği %94.8, kit pozitifliği %94.9 olarak bulunmuştur. Yine bu çalışmada incebarsak tümörlerinde c-kit’in daha sensitif olduğu düşünülmüştür. 120Bizim çalışmamızda DOG1 pozitifliği yetersiz doku nedeniyle 78 hasta üzerinden değerlendirilebilmiş olup tanıyı destekleyici bir marker olarak göze çarpmaktadır. DOG pozitifliği %87, c-kit pozitifliği %93.7 olarak bulunmuştur. Çalışmamızda DOG1 özgüllük ve duyarlılığı sırasıyla % 94.1, % 42.9 olarak bulunmuştur. Her ne kadar ayırıcı tanı için kullanılan bir marker olarak DOG1 ile ilgili birçok çalışma yapılmış olsa da, ilginç olarak bu markerın literatürde prognoz ve yaşam süresine etkisi hakkında yeterli veri bulunmamaktadır. Yetmiş sekiz hastada yaptığımız incelemeye göre primer cerrahi sonrası takipli hastalarda prognoz ve yaşam süresi üzerine herhangi bir etkisi bulunmadığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, DOG1’in diğer parametrelerle ilişkisi göz önüne alındığında, her ne kadar anlamlı olmasa da ileri evre GİST tanılı hastalarda sınırda saptadığımız DOG1 (-)’ liği kötü prognoza işaret edebileceği gibi tanıda diğer sarkomları da düşündürebilir. Bu verinin örneklem sayısı yükseltilerek yapılacak çalışmalarla desteklenmesine ihtiyaç vardır.
DOG1’in nüksle ve tümör yerleşim bölgesi ile de anlamlı bir ilişkisi saptanmamıştır.
GİST’leri değerlendirmede kullanılan diğer immunohistokimyasal boyalar SMA, desmin, S-100 ve CD-34’tür. CD-34 GİST’lerdeçeşitli çalışmalarda bizim çalımamıza benzer olarak % 72-78 pozitif boyanma saptanmıştır.2,123 SMA ile GİST’lerin % 19-57’si pozitif bulunmuştur.124-127 Bizim çalışmamızda SMA pozitifliği % 72.1 oranında olması incebarsak tümörlerinin sayısının çok olmasına bağlı olabileceği düşünülmüştür.
Desmin ile GİST olgularının % 4,1 - % 5 oranında pozitiflik saptanmıştır. Bizim çalışmamızda % 14.4 oranında pozitiflik saptanmıştır. S-100 ile GİST’lerin % 6-28’inde pozitiflik saptanmıştır.61,88 Bizim çalışmamız da S-100 pozitifliği % 73.9 olarak saptanmıştır.
GİST’in en sık görülen histopatolojik tipi bizim çalışmamızda da olduğu gibi iğsi hücreli tiptir.1,28,68,89 Ancak histolojik alt tiple prognoz arasında anlamlı bir ilişki saptamadık.
GİST’in klinik davranışını belirlemek zordur. % 70 benign, % 30 malign davranış gösterebilmektedir. Tümörün malignite potansiyelini belirleyen en önemli faktör histopatolojik bulgulardır. Bunlar; tümör çapı, mitotik oran, tümör lokalizasyonu,
büyüme paterni, proliferasyon belirleyicileri, hemoraji, nekroz ve sellülaritedir. Bunlar ayrıca prognozu etkileyen faktörler olarak kabul edilmektedir.
Tümör çapının >5 cm olması ve mitotik oranın 50 BBA’nında >10 olması kabul edilen kötü prognostik faktörler arasındadır. Miettinen ve arkadaşları mide lokalizasyonlu, 1765 GİST olgusu üzerinde yaptıkları çalışmada ilginç olarak 10cm’nin üzerinde, düşük mitotik aktiviteye sahip tümörlerin nisbeten iyi prognozlu olduğunu 5-15 yıl takipten sonra bunların sadece % 12’sinde metastaz geliştiğini bu nedenle tümör çapının büyük olmasından dolayı otomatik olarak malign etiketi verilmemesi gerektiğini rapor etmişlerdir.81Bizim çalışmamızda tümör çapının nüks veya metastazla anlamlı bir ilişkisi saptanmamışken; mitoz sayısının 50 BBA’nında 10’nun üzerinde olması nüks ve metastazla anlamlı olarak bulunmuştur.
GİST’lerin en sık metastaz yeri olgularımızda da olduğu gibi karaciğerdir (%
78.6).53-55 Uzak organ metastazının tümör çapıyla anlamlı bir ilişkisi saptanmazken, mitoz sayısıyla anlamlı ilişkisi saptanmıştır. (p= 0.025)
Ki-67 indeksinin tümörün proliferatif kapasitesi hakkında bilgi edinmede basit, tekrarlanabilir ve güvenilir bir metod olduğu artık bilinmektedir. Ki-67 artmış ekspresyonu tümörün malign davranış ile ilişkilidir.6,107,130,136 Bazı yazarlar Ki-67 ve mitotik oranın mide yerleşimli GİST’lerde prognostik faktör olarak kullanabilceğini belirtmesine rağmen bizim çalışmamızda Ki-67 ile tümör yerleşim bölgesi arasında anlamlı bir ilişki bulunamadı. Yapılan çalışmalarda Ki-67 indeksi kısa sağkalımla ilişkilendirilmiştir.111 Ki-67 indeksinin yüksek olması metastaz ve rekurrens riskini gösteren prognostik bir faktör olduğunu düşündüren yayınlar da mevcuttur.111,112 Bu çalışmada Ki-67’nin malign potansiyeli tahmin etmede etkinliği değerlendirilmiştir.
Histopatolojik çok düşük risk grubu olgularının hiç birinde % 10’un üzerinde Ki-67 indeksine rastlanmazken, Ki-67’nin erken ve ileri evre hastalarda sağkalımla anlamlı ilişkisi gösterilememiştir. Ki-67 ile mitotik aktivite indeksi ile arasında korelasyon saptanmıştır. Ki-67’nin mitoz sayısıyla korelasyon göstermesi beklenen bir durumdur ancak Ki-67’nin mitotik indeks yerine kullanılıp kullanılmayacağı daha geniş hasta gruplarında irdelenmelidir.