Gastrointestinal Stromal Tümör

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) normalde barsak duvarında bulunan intestinal interstisyel kajal hücreler (ICC) veya bu hücrelerin prekürsörlerinin neoplastik transformasyonundan orijin alan, gastrointestinal kanalın en çok görülen mezenkimal tümörüdür. GİST’ler tüm sarkomların %5-10’unu kapsar.^1,2

2.1.1. Tarihçe

Gastrointestinal stromal tümörler ilk kez 1983 yılında Mazur ve Clark tarafından gastrointestinal kanal ve mezenterde, spesifik histolojik ve immunohistokimyasal bulgularla karakterize tümörler olarak tanımlandı.¹³² Bu tümörlerin biyolojisini anlamamız 1998 yılında Hirota ve arkadaşları tarafından GİST patogenezinde KIT mutasyonunun yerini göstermesi ve 2003’de Heinrich ve arkadaşları tarafından PDGFRAdaki mutasyonların gösterilmesi ile belirgin olarak gelişmiştir. Tirozin kinaz reseptör mutasyonun saptanması ile birlikte tirozin kinaz inhibitörü olan imatinib mesilat tedavide yerini almıştır.^1,12

2.1.2. Epidemiyoloji

GİST 1990ların sonuna kadar yaygın olarak anlaşılamadığından geçmişteki GİST insidansı ile ilgili bilgiler güvenilir değildir. Şu anda ABD’de GISTin tahmini yıllık insidansı 6.000 vakaya ulaşmaktadır.¹³ ABD ulusal epidemiyoloji çalışmalarının (SEER) kayıtları gözden geçirildiğinde ve 15 yıllık periyod boyunca insidans 0.32 her 100.00 yılda ve prevelans 1.62 her 100.00 yılda olarak saptanmıştır.⁵ Bu değerler çok küçük GİSTler insidental olarak otopsi sırasında saptandığından veya başka nedenle gastrektomi yapılan vakalarda rastlantısal saptandığından gerçek değerlerinden biraz daha azdır. Almanya ve Japonyada yapılan çalışmalar mikro GİSTlerin (1-10mm) 50 yaşından sonra %35 hastada bulunduğunu göstermiştir.^15,16 Yapılan bir çalışmada GİST’lerin insidansı 2 yıl boyunca prospektif olarak değerlendirildi ve SEER kayıtlarından daha yüksek oranda bulundu (yaklaşık 1.2 / her 100.000/ yıl) ¹⁷. Biz de 1999-2013 yılları arasında GİST tanısı almış 129 hasta saptadık.

GİST’lerin ortalama görülme yaşı 60 yaş olmakla beraber yaşamın 4. ve 8.dekad arasında görülebilirler. ^18,19 Daha az sıklıkla pediatrik grupta görülebilir. Net bir cinsiyet eğilimi olmamakla beraber pediatrik grupta görülen sendromik olgularda kadınlarda daha sık olduğu saptanmıştır. GİST’lerin çoğunluğu sporadik olmakla beraber nörofibromatozis tip 1, carney triad, carney stratakis sendromları ile birlikteliği saptanmıştır. ^20,21-28

2.1.3. GİST’lerin Etyopatogenezi ve Moleküler Biyolojisi

1998 yılında Japonya’da Hirota ve arkadaşları GİST’lerin c-kit protoonkogeninde sıklıkla mutasyonlar barındırdığını gösterdi.¹ C-kit protoonkogeni 4.

kromozomun uzun kolunda (4q) lokalizedir ve 145-kDa ağırlıgında, glikoprotein yapısında olan transmembran KIT reseptör tirozin kinazı kodlar.^29,30 RTK ailesinin bir üyesi olan KIT bu ailenin diger reseptörleri ve PDGF reseptörleri ile yakın ilişki içerisindedir. KIT hematopoetik öncül hücreler, mast hücreleri, germ hücreleri ve ICC tarafından da eksprese edilir.³⁰ C-kit reseptör için, steel faktör veya stem cell faktör olarak da bilinen ligandı reseptörün ekstrasellüler kısmına bağlandığı zaman iki reseptörün birleşmesiyle homodimerizasyon gerçekleşir. Bu da kinaz aktivitesinin indüksiyonuna ve homodimerik yapıdaki reseptörün tirozin artıklarının otofosforilasyonuna yol açar; bu artıklar fosfatidilinositol 3-kinase gibi diger c-kit substratı olan proteinler için havuz bölgeleri (docking sites) olarak etki ederler. Bu efektör moleküller fosforillendiği zaman apopitozisi azaltıp proliferasyonu artıran hücre içi sinyal kaskadına yol açar.^31,32 Bu ligand reseptör etkileşimi özelikle melanogenezis, gametogenezis ve hematopoezis gibi spesifik hücre serilerinin farklılasması için çok önemlidir.23,32,33,34

Bu etkileşim aynı zamanda gastrointestinal kanalda progenitör hücrelerin ICC’ye dönüşmesinde ve pacemaker ağının gelişmesinde gereklidir.^35,36,37

Mutasyonlar oligomerizasyon ve cross-fosforilasyon gibi yapısal değişikliklere sebep olarak RTK’nın ligand-bağımsız aktivasyonuna yol açar.^1,38 C-kit genindeki fonksiyon kazandırıcı veya aktive edici mutasyonlar ICC hiperplazisi ve GIST oluşumuna neden olur.³⁹ Mutasyonlar neticesinde oluşan tirozin kinaz aktivasyonu kontrolsüz hücre çoğalması ve malign dönüşümle sonuçlanır. GİST’lerin % 90’dan daha fazlası aktive edici KIT mutasyonlarını barındırır.¹¹ Bu mutasyonlar c-kit reseptörün farklı fonksiyon gören kısımlarını etkileyebilir. Mutasyonlar sıklıkla exon 11 (vakaların

% 57-71’i), exon 9 (% 10-18), exon 13 (%1-4) ve exon 17’de (% 1-4) ortaya çıkar.

62,63,68

İmmunohistokimyasal olarak c-kit ile boyanan (kit pozitif) bazı GİST’ler KİT mutasyonu içermezken; c-kit ile boyanmayan (kit negatif) diğer bazı tümörler kit mutasyonu barındırabilmektedir. KİT mutasyonu taşımayan tümörlerin yaklasık % 35’i RTK ile ilişkili olan platelet-derived growth factor-alfa (PDGFRA) geninde aktive edici mutasyonlara sahiptir.¹¹⁰ PDGFRA mutasyonları exon 12 (GİST’lerin % 1-2), exon 18 (% 2-6) ve exon 14’te (% 1’den azında) tanımlanmıstır ¹¹. C-kit pozitif olmayan (GİST’lerin % 5 kadarı) ve c-kit protoonkogeninde mutasyon taşımayan GIST vakalarındaki onkogenezis PDGFRA mutasyonunu barındırmaları ile ilişkili olabilir

41,42

.

Süksinat dehidrogenz alt tip mutasyonu : Süksinat dehigrogenaz kompleksinin inaktivasyonu kit/PDGFRA mutasyonu olmayan sporadik ve sendromik GİST’lerle ilişkili bulunmuştur. Süksinat dehidrogenaz enziminin B,C,D alt gruplarını kodlayan genlerdeki somatik ve germline mutasyonlar sporadik GİSTli çocuklarda ve Carney stratakis sendromuyla birlikte bulunan GİSTlerde tanımlanmıştır.²⁰

2.1.4. Klinik Özellikler

Gastrointestinal stromal tümörler genellikle asemptomatiktir (% 20) ve baryumlu grafiler ve/veya endoskopi ve/veya bir başka nedenli çekilen bilgisayarlı tomografi sırasında insidental olarak saptanmaktadır. Yüzde 10 vaka otopsi sırasında insidental olarak bulunmuştur. Yüzde 70 sıklıkla doygunluk, şişkinlik hissi gibi non spesifik semptomlarla kendini gösterir. Ancak ülsere olabilir, kanama yapabilir ve tümör boyutu büyüyerek obstruksiyon veya ağrıya neden olabilir.⁴⁴ Hastalar 3 klinik prezentasyonla karşımıza çıkabilir: aşikar gastrointestinal kanama, abdominal kitle, abdominal ağrı ⁴⁵. Ateş intestinal obstruksiyona neden olan tümörlerde % 25-40 sıklıkta görülebilir. İntestinal perforasyon nadiren görülebilir. Çok nadiren hastalar paraneoplastik olarak insülin growth like faktör 2 (IGF-II) salınımına bağlı olarak ağır hipoglisemi ile karşımıza çıkabilir.⁴⁶

GİST gastrointestinal sistem boyunca özefagustan anüse kadar herhangi bir yerde görülebilir. Midede % 40-60, jejenum/ileumda % 25-30 sıklıkta görülmektedir.44,47,48,49 Daha az sıklıkla duodenumda % 5, kolorektal bölgede % 5-15 ve özefagusta, apendikste <% 1 görülmektedir. Retroperitonda, mezenterde ve omentumda

da tümör görülebilmektedir ve buralarda görülen tümörler extra gastrointestinal stromal tümör (EGİST) olarak adlandırılmaktadır.^49,50,51 Yakın zamanda primer plevral GİST tek vaka olarak yayınlanmıştır.¹²⁹

GİST sıklıkla karaciğere ve peritona metastaz yapmaktadır, nadiren rejyonel lenf nodlarına da metastaz yapabilir. Akciğer, deri, kemik veya yumuşak doku diğer metastaz bölgeleridir. Diğer yumuşak doku sarkomlarının en sık metastaz yeri olan akciğere nadiren metastaz yapar. Metastaz sıklıkla ilk cerrahiden 5 yıl sonra görülmektedir.^53-55 Multifokal odaklı hastalar ileri evre olarak değerlendirilmektedir.⁵⁶

2.1.5. Pediatrik Gastrointestinal Stromal Tümör

Pediatrik GİST’ler tüm GİST’lerin % 1-2’sini teşkil eder ve genellikle yaşamın 2. dekadında ortaya çıkarlar. Kadınlarda daha sık görülmektedir. Bu tümörler yalnızca midede görülürler ve sıklıkla lenf nodlarını invaze ederler. Sadece % 10-15’inde KIT veya PDGFRA mutasyonuna saptanır bu nedenle wild tip GİST olarak adlandırılır.20,21,22,31,41,57

2.1.6. Wild-tip Gastrointestinal Stromal Tümörler

Wild tip GİST’ler % 85-90^14-15 sıklıkta çocuklarda, % 10-15 erişkinlerde görülür ve KIT ve PDGFRA mutasyon yokluğu ile karakterizedir.³² Sonuç olarak imatinib ve sunitinib gibi standart GİST tedavisi bu klinik grupta daha az etkilidir. Patogenezi henüz net bilinmemekle beraber son çalışmalar süksinat dehidrogenaz enziminin özellikle B ve C subünitelerinin germline mutasyonu SDH proteinin sentezinin azalmasına veya yok olmasına yol açar.^20,57 SDH proteinin expresyonunun azalması geleneksel immunohistokimyaal yollarla gösterilebilir.^20,24,58 Bir çalışmada SDH germline mutasyonu varlığının klinik özelliklere etkisi tanımlanmamakla beraber wild tip GİST’lerin % 12’sinde saptanmıştır.²⁰ Erişkin wild tip GİST’lerde genellikle ince barsak yerleşimli olanların % 7- % 13’ünde BRAF exon 17 V600E mutasyonu saptanmıştır.^59,60

2.1.7. Carney’s Triad ve Carney-Stratakis ile İlişkili GİST’ler

Carney’s triad gastrik GİST, extraadrenal paraganglioma ve pulmoner kondrom ile karakterizedir. Carney-Stratakis sendromu ise gastrik GİST ve paraganglioma ile

karakterizedir.^20-28 GİST, Carney’s triadın ve Carney stratakisin karakteristik tümörüdür. Bu klinik alt tipi sporadik olgulara göre değişik özellikler gösterir. Daha genç yaşlarda görülür, kadınlarda daha sıktır, multifokaldir, sık metastaz yapar ve imatinib tedavisine yanıtsızdır. Genellikle gastrik antrumda görülür ve PDGFRA ya da KIT mutasyonu saptanmamaktadır.

2.1.8. Neurofibromatosis Tip 1 ile İlişkili GİST’ler

NF’li hastalarda görülen GİST’ler ince barsağı kaplayan multiple tümörlerle karakterizedir. Bu tümörlerin belirgin özelliği mitotik olarak inaktiftir ve klinik olarak çoğunlukla beningdirler. Malign tipleri de olmakla birlikte bunların bening formdan malign transformasyona mı dönüştüğü ya da sporadik olarak mı geliştiği konusunda bilgi net değildir. Bu tümörlerde genellikle KIT veya PDGFRA mutasyonu taşımamaktadır. NF1 geni tarafından kodlanan nörofibrominin fonksiyon kaybı RAS protoonkogeninin hiperaktivitesine yol açar.