TARTIġMA VE SONUÇ

İnsanlarda trombotik hastalıkların gelişimi, mortalite ve morbiditenin en sık nedenlerinden biridir. Trombotik olay gelişme biçimi bakımından iki şekilde sınıflandırılabilir: venöz sistemde düşük kan akımı ve kan basıncı veya arteryel sistemde yüksek kan akımı ve kan basıncı. Arteryel ve venöz trombüs arasındaki temel ayrım, trombüsün içerdiği kompozisyona ( arteryel platelet bakımından, venöz ise fibrin bakımından zengindir) ve damar duvar hasarının var olup olmadığına ( arteryel trombüslerde gözlenir) göre yapılır. Yine de ayrım hiçbir zaman kesin değildir. Hemostaz dengesinin bozulması tromboz patogenezinin merkezini oluşturmaktadır ve doğal olarak oluştuğu bölgeye göre farklılıklar gösterir. Geçici veya uzun süreli maruz kalınan çevresel faktörler de arteryel ve venöz sistemlerde hemostazı bozarak trombüs riskini artırmaktadır. Terminolojik olarak çevresel derken, doğumsal faktörler, hormon kullanımı, cerrahi, beslenme biçimi ve sigara kullanımı, bunların yanı sıra diabetes mellitus, hipertansiyon, hiperhomosisteinemi ve dislipidemi gibi damar duvarı yapısını bozabilen kronik veya intermitan hastalıklar kastedilir. Hemostazın bozulmasına genetik faktörler de etkili olabilir ve bir olguda yaşam boyunca potansiyel oluşturabilir. Trombozların büyük çoğunluğu geç başlangıçlı olduğundan genetik değişiklikler bunların tek belirteci olamaz ve bu durum bu hastalığın patogenezinde gen-çevre etkileşiminin önemini ortaya koymaktadır (169).

Venöz tromboembolik hastalıklar insitu trombüs formasyonundan değişik embolik manifestasyonlar gibi geniş bir spektrumu kapsar. Klinik görünüm altta yatan hastalıkla ve trombüsün etkilediği alanla değişkenlik gösterir. Genetik bozuklukların yokluğunda tromboz yaşlı populasyonda ve genellikle geçirilmiş cerrahi, obezite veya altta yatan bir malignensi durumunda meydana gelir. Buna karşın protein C, protein S ya da antitrombin genlerindeki mutasyonlarla ilişkili olan ailesel trombozis daha erken başlangıçlıdır, çevresel etmenlere gereksinimi daha azdır ve trombüs formasyonu sıklıkla genel olmayan, beklenmeyen bölgelerde meydana gelir. Venöz trombozun patogenezinde hemostatik mekanizmaların önemi giderek artmaktadır. Hemostatik proçes; koagülasyon ve fibrinolitik sistemleri, bu sistemlerin aktivatörleri zimojen faktörlerini, kofaktörlerini, yüzeyleri ( plateletler

gibi ) ve inhibitörlerini kapsamaktadır. Basitçe söyleyecek olursak prokoagülan (pıhtılaştıran) ve antikoagülan (pıhtılaşmayı önleyen) mekanizmalar bir denge içindedir (169).

Kardiyovasküler hastalık, uzun dönem ateromatöz plak formasyonu ve doku hasarına neden olabilen aterotrombotik obstrüktif lezyonlarla karakterize vasküler ağacın generalize bozukluğudur. Çoğu olguda koroner, karotid, aortoiliak ve femoropopliteal arterlerde damarın bulunduğu yer ve beslediği bölgeye göre farklı klinik bulgular ortaya koyabilen ateromatöz lezyonlar mevcuttur. Plak rüptürü ve koroner tromboz sonucu gözlenen angina ve akut miyokard infarktüsü koroner arterin ateromasının kronik evredeki klinik sonuçlarıdır. Aterom formasyonu ve koroner trombozise neden olan altta yatan etmenler komplikedir ve vazoaktivite, adezyon molekülleri ve bu moleküllerin ligandları, lipid metobolizması ve koagülasyon ve fibrinolitik yolaklardan etkilenen multipl sistemlerdir (169).

PAI-1 serpin ailesine ait bir serin proteinaz inhibitörüdür (170). PAI-1 esas olarak vasküler endotelde sentezlenmektedir ve intravasküler fibrinolizin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar (171). En çok karaciğer ve dalakta, beyin ve myokardiyumda ise küçük miktarlarda bulunmaktadır. Ayrıca değişik miktar ve aktivitelerde olmak üzere plasmada serbest halde ve platelerde bulunur. Küçük miktarlarda olmasına rağmen plasma PAI-1 en yüksek aktiviteye sahiptir. Buna karşın plateletlerde yüksek oranda bulunur ancak düşük aktiviteye sahiptir (170, 141,1 42, 143). PAI-1, t-PA ve ürokinazın ana inhibitörüdür (171). Plasma PAI-1 konsantrasyonu kısmen genetik faktorlere dayanmaktadır (141). Son yıllarda PAI-1 geninde sekiz polimorfizm keşfedildi. Ancak bu polimorfizmlerden sadece bir kaçı PAI-1 sentezi, plasma konsantrasyonu ve aktivitesi üzerinde etkili görünmektedir (151). Genellikle PAI-1 promotor genotip açısından homozigot 4G/4G ve heterozigot 4G/5G polimorfizmleri daha yaygın bulunmaktadır (152). Bununla birlikte, 4G alleli sitokin sitimulasyonu altında yüksek plasma PAI-1 promotor aktivitesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur ve bu ilişki 5G alleline göre daha yüksek plasma PAI-1 aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir (153). Birçok çalışma, yüksek plazminojen aktivatör inhibitör-1‟in hem venöz ve hem de arteryel tromboza neden olabileceğine göstermektedir (172). Özellikle, koroner arter hastalığı ve miyokard infarktüsü üzerine çeşitli çalışmalar vardır (173, 174).

Akut koroner sendrom patofizyolojisinde trombotik ve fibrinolitik sistemin önemli bir yeri olduğu bilinmektedir. Prokoagülan aktivitede artış veya fibrinolitik sistemde bozukluk, trombüsün organizasyonunda veya tam tıkayıcı hale gelmesinde önemli rolü olduğunu gösteren veriler mevcuttur (175-181). Bazı çalışmalarda düşük fibrinolitik aktivitenin PAI-1 düzeyini arttırarak MI gelişimine yol açtığı orta konmuştur (182).

Glueck CJ ve arkadaşlarının 45 yaş altı MI geçiren hastalarda ve sağlıklı kontrol grubunda yaptıkları bir çalışmada 4G/4G ve 4G/5G polimorfizmlerini hastalarda sırasıyla %43 ve % 41 oranında, sağlıklı kontrol grubunda ise sırasıyla % 26 ve % 54 oranlarında bulmuşlar ve 4G/4G genotipi açısından anlamlı bir fark saptamışlardır (146). 45 yaş altı 94 İsveçli erkekte yapılan bir çalışmada 4G/4G genotipi %46, kontrol grubunda ise % 24 bulunup 2.2 kat artmış risk bulunmuştur (183) ayrıca 4G/4G genotipi artmış plasma PAI-1 düzeyleri ile ilişkili bulunmuş. PAI-1 düzeyleri önceden saptanabildiğinden bu bireyler arasında MI gelişimi öncesi tahmin olarak kullanılabileceğini savunmuşlardır (180). Paul M. Ridker ve arkadaşlarının 9 yıl boyunca takip ettikleri 40-80 yaş arası sağlıklı erkekler ve bu süre içinde arteriyel ve venöz tromboz gelişen hastalarda 4G/5G polimorfizmini inceledikleri çalışmada AMI gelişen vakalarda 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G dağılımı % 27, % 51, % 22, herhangi bir vasküler olay geçirmeyen vakalarda % 27, % 50, % 23 olarak saptanmış. 4G/5G polimorfizminin AMI açısından major patogenetik faktör olmadığı sonucuna ulaşmışlardır.Aynı çalışmada 4G allel prevelansında bir fark olmadığını ortaya koymuşlar (184). Aynı şekilde ECTİM (185) ve SMİLE (186) gibi çok sayıda hasta ve sağlıklı kontrol grubu ile yapılan çalışmalar da polimorfizm yaygınlıkları ve MI arasında risk açısından bir ilişki saptamadılar.Lucia A ve arkadaşlarının genç kadın MI hastalarında ve sağlıklı kontrol grubunda yaptıkları bir çalışmada 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G polimorfizm dağılımlarını hastalarda sırasıyla % 21.8, % 41 ve % 37.2, sağlıklı kontrol grubunda ise sırasıyla % 29.9, % 48.6 ve %21.6 oranlarında bulmuşlar. 4G allel sıklığını hastalarda % 62, kontrol grubunda ise % 78.2 oranında bulmuşlar ve genç bayan hastalarda 4G allel sıklığını düşük MI riski ile ilişkilendirmişlerdir (187).

Bizim çalışmamızda akut koroner sendrom nedeni ile çalışmaya dahil edilen hastaların % 42.8‟ inde 4G/5G, % 23.8‟ inde 4G/4G, ve % 33.3‟ ünde 5G/5G

genotipi mevcuttu. (tablo 11) Ayrıca akut koroner sendromlu hastaların % 66.6‟ inde 4G allel taşıyıcılığı mevcuttu (tablo 12). Polimorfizm dağılımları (p:0.3) ve 4G allel sıklığı (p:0.43) hasta grubunda daha fazla bulunmasına rağmen fark istatiksel olarak anlamlı değildi. Sonuçlarımız Paul M. Ridker ve arkadaşlarının sonuçları, ECTİM ve SMİLE çalışmalarının sonuçları ile benzerlik gösterdi ve onların ulaştığı sonuç gibi polimorfizmlerin ve allel sıklığının AMI açısından bir risk faktörü olmadığı sonucuna ulaşıldı. Çalışmamız Glueck ve arkadaşlarının yaptığı çalışma ile, İsveç çalışması ile ve Lucia ve arkadaşlarının yaptığı çalışma sonuçlarıyla uyuşmamaktadır.

Gençlerde iskemik inmenin etiyopatogenezine yönelik yapılan birçok araştırmaya rağmen halen daha vakaların % 40 „ında neden bulunamamaktadır. Son 10 yıl içerisinde özellikle venöz tromboembolide önemleri ön plana çıkan protrombotik gen mutasyonlarının arteriyel inmede de rol alabilecekleri düşünülerek çalışmalar yapılmıştır. Bununla birlikte protrombotik gen mutasyonları ile genç iskemik inmeli hastalar arasındaki bağlantıyı inceleyen epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen sonuçlar birbirinden farklılık arzetmektedir. Üzerinde çalışma yapılan etnik grupların ve çalışma tasarımının farklılığı bu durumun ortaya çıkmasında etkili olabilir. İskemik inmeli hastalarda rolleri olduğu düşünülen fakat etiyopatogenezdeki rolleri henüz netlik kazanmamış protrombotik mutasyonlardan biri de PAI-1 dir (188).

Bazı büyük çalışmalar, 4G/5G polimorfizm ile inme arasında da ilişki olabileceğini ortaya çıkarmıştır (189, 190). Wiklund ve ark. tarafından İsveç´te inme atağı geçirmiş hastalar ve sağlıklı kontrol grubunu içeren çalışmada PAI-1 4G/4G gen polimorfizm ile inme arasında pozitif bir ilişki saptamışlardır (191). Ancak burada yapılan çalışmalar 75 yaş altındaki hem iskemik hem de hemorajik inmeli hastaları içermekteydi ve bu hastaların birçoğu koroner arter hastalığı risk faktörlerini de taşımaktaydı. Korelilerde yapılmış olan bir çalışmada ve 4G allel sıklığı kontrol grubunda % 47,5, inmeli grupta % 62,5 saptanmıştır ve istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (192). Korelilerin başka bir çalışmasında kontrol grubunda 4G allelinin sıklığı benzer olarak yüksek saptanmış ve 4G/4G genotipi artmış inme riski ile ilişkilendirmişlerdir (193). Catto ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 4G/5G promotor polimorfizmi ile inme arasında ilişki olmadığını

bildirmişlerdir (194). Hollanda‟dan, Hoekstra ve arkadaşlarının 637 ileri yaş iskemik inmeli hastalar üzerinde yapmış oldukları çalışma sonucunda 4G/4G polimorfizminin risk oluşturmadığını bildirmişlerdir (195). Chen ve arkadaşlarının Tayvan‟daki Çinli kişilere dayanan çalışmalarında ( hasta sayısı:100, kontrol sayısı:150) iskemik inme ile PAI-1 geninin 4G/5G promotor polimorfizmi arasında anlamlı bir ilişki bulamamışlardır (196). Günay Balta ve arkadaşlarının genç yaşta (45 yaş altı) inme geçiren hasta ve sağlıklı kontrol grubunda polimorfizm ve serebro vasküler olay ilişkisini inceledikleri çalışmada hastalarda 4G/4G, 4G/5G, 5G/5G polimorfizm oranlarını sırasıyla % 30, % 36 ve % 27 olarak bulmuşlardır. 4G/4G ve 4G/5G polimorfizmleri ile inme arasında ne koruyucu olduğu ile ilgili ne de inme açısından risk oluşturduğu ile ilgili bir ilişki bulamamışlardır (197). Endler ve arkadaşlarının 136 genç minör inme ve GİA‟lı hastayla, 115 sağlıklı kontrol üzerinde yapmış oldukları çalışma sonucunda, 4G allelinin koruyucu etkisi olduğunu göstermiştir (198). Mark Roest ve arkadaşlarının yaşlı bayanlarda yaptığı başka bir prospektif çalışmada, 4G/4G homozigotunun 5G/5G homozigotu ile karşılaştırıldığında inme mortalitesinde belirgin bir azalmış risk saptamışlardır (199).

Bizim çalışmamızda Serebral enfarkt tanılı hastaların % 61.9‟ ünde 4G/5G , % 19.0‟ ünde 4G/4G, % 19.0 5G/5G genotipi (tablo 11) ve 4G allel sıklığı ise % 80.9 (tablo 12) olarak saptandı. 4G/5G polimorfizm oranları (p:0.7) ve 4G allel sıklığı (p:0.48) belirgin olarak fazla bulundu ancak istatiksel anlamlılığa ulaşamadı. PAI-1 polimorfizmleri ile inme arasında istatiksel olarak pozitif ya da negatif bir ilişki tespit edilemedi. Bu sonuçlarımız, Catto ve arkadaşları, Hoekstra ve arkadaşları, Chen ve arkadaşları, Günay Balta ve arkadaşlarının bulduğu sonuçlarla benzerlik gösterirken Wiklund ve arkadaşlarının ayrıca Korelilerin yaptığı iki çalışmada polimorfizmlerin inme açısından risk oluşturduğu sonucuna ulaştıkları çalışmalarla uyuşmamaktadır. Aynı şekilde sonuçlarımız Endler ile arkadaşlarının ve Mark Roest ile arkadaşlarının 4G allelinin inmeden koruyucu olduğu ile ilgili sonuçları ile de uyuşmamaktadır.

Venöz tromboembolinin etyolojisinde birçok faktör rol oynar. Patogenezinde Wirchov tarafından tanımlanan kan akımında durgunluk (kan akımında staz), damar duvarının incinmesi (vasküler endotel hasarı) ve kanın pıhtılaşma eğiliminin artması (hiperkoagülabilite) halen geçerli kurallardır. Tromboemboliye neden olan hemostaz

hastalıklarını tanımlamak için son yıllarda trombofili terimi kullanılmaktadır. Trombofili etyolojisinde edinsel ve kalıtsal nedenler vardır. Kalıtsal trombofilide VTE‟ye genetik yatkınlık vardır ve genellikle genç yaşlarda başlayıp, tekrarlama eğilimi göstermektedir (194). Her ne kadar kalıtsal etkenlerin varlığı hastada ve sağlıklı bireyde artmış VTE riskini akla getiriyorsa da yapılan çalışmalar tek başına trombofilinin tromboza neden olamayacağını ve trombozun birçok çevresel ve kalıtsal etkenin bir araya gelmesiyle oluştuğunu ortaya koymaktadır. Herediter trombofilide FVL mutasyonu ve protrombin G20210A mutasyonları en iyi tanımlanmış nedenler arasındadır. Bunlara ek olarak antitrombin eksikliği, protein C ve proteinS eksikliği, hiperhomosisteinemi ve disfibrinojenemiler diğer bilinen nedenlerdir. (201,202) PAI-1 düzeylerinin ve PAI-1 polimorfizmlerinin venöz tromboembolilerdeki rolü ise tartışmalı bir konudur. Birçok çalışma, yüksek plazminojen aktivatör inhibitör-1‟in venöz ve tromboza neden olabileceğine gösterirken (202) herhangi bir ilişki olmadığını savunan çalışmalar da bulunmaktadır.

Paul M. Ridker ve arkadaşlarının venöz tromboz gelişen hastalarda 4G/5G polimorfizmini inceledikleri çalışmada allel yaygınlığı veya 4G/5G genotip dağılımı açısından sağlıklı kontrol grubu ile herhangi bir farklılık gözlenmemiş. Venöz tromboz gelişen vakalarda 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G dağılımı sırasıyla % 30, % 49, % 21, herhangi bir vasküler olay geçirmeyen vakalarda % 27, % 50, % 23 olarak saptanmış. 4G/5G venöz tromboz açısından major patogenetik faktör olmadığı sonucuna ulaşmışlardır. Aynı çalışmada fatal ve fatal olmayan vakalar arasında 4G allel prevelansında bir fark olmadığını ortaya koymuşlar (184). W. Craig Hooper ve arkadaşlarının Amerikan ve Afrikan yetişkin venöz trombozlu hastalarda yaptıkları bir çalışmada venöz tromboz ile PAI-1 4G/5G polimorfizm arasında bir ilişki bulamamışlardır (203, 204). Stegnar ve arkadaşları 4G/5G polimorfizminin venöz tromboz açısından major bir risk oluşturmadığını bulmuşlardır(172) DURAC çalışmasında ise artmış PAI-1 düzeyleri ve rekürrent VTE arasında bir korelasyon olduğu gösterilmiş (205).

Bizim çalışmamızda (çalıtığımız hasta gruplarını arteriyel ve venöz trombozlar olarak sınıflandırdığımızda) venöz trombozlu hastalarda 4G/5G, 4G/4G, 5G/5G genotipleri sırasıyla % 55.4, % 18.9 ve % 25.6 (tablo 13) oranlarında

bulundu. Venöz trombozlu hastalarda 4G allel sıklığı ise % 74.3 olarak bulundu(tablo 14).Hasta gruplarının hepsinde olduğu gibi 4G/5G polimorfizm(p:0.8) ve 4G allel yaygınlığı (p:0.8) daha fazla idi ancak istatiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi. Bulduğumuz bu sonuçlar Paul M. Ridker ve arkadaşlarının bulduğu sonuçlarla korele idi. Çalışmamızda venöz trombozlar ile PAI-1 polimorfizmleri arasında bir ilişki tespit edilmedi. Bu sonuçlar Paul M. Ridker, W. Craig Hooper, Stegnar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalar ile uyumlu iken DURAC çalışması ile uyumlu değildi.

Literatürde, DVT, pulmoner tromboemboli, sinüs ven trombozu, portal ven trombozu gibi başlıklar altında PAI-1 düzeyi, PAI-1 polimorfizmleri ve venöz tromboemboli ilişkisinin incelendiği çalışmalar da mevcuttur.

Bazı çalışmalarda yükselmiş PAI-1 düzeyleri inisiyal ve tekrarlayan derin ven trombozlarında artmış riskle ilişkilendirilmiştir (206). Hepsi değil ama bazı çalışmalarda da 4G/4G ve 4G/5G poliformizmine sahip hastalar arasında artmış idiyopatik, sekonder ya da tekrarlayan DVT riski saptanmıştır (207-210). Sartori ve arkadaşlarının 67 idyopatik DVT tanılı hasta ile 98 kişiden oluşan kontrol grubu ile yaptıkları çalışmada idiyopatik DVT hastalarda 4G/4G genotipi prevalansı önemli bir düzeyde yüksek bulunmuş. Çalışmaya göre 4G/4G genotipi idiyopatik DVT tanılı hastalarda daha yüksek tromboz riski ile ilişkili bulunmuştur (211). Grubic ve arkadaşlarının derin ven trombozu olan hastalarda ve sağlıklı kontrol grubunda yaptıkları çalışmanın sonucunda PAI-1 polimorfizmin tromboz gelişimine katkısı olmadığı sonucuna varmışlardır (212). N.Akar ve arkadaşlarının derin ven trombozlu hastalarda PAI-1 in FV 1691 gen mutasyonu ile beraber ve sadece PAI-1 in etkisini araştırdikları çalışmada 4G allelinin homozigot ya da heterozigot taşıyıcılığının trombotik risk açısından etkisinin olmadığını ancak 4G alllelinin heterozigot ya da homozigot FV1691A birlikteliğinin trombotik riski attırdığını ortaya koymuşlardır (213).Yine E.Yılmaz ve arkadaşlarının PAI-1 ve protrombin 20210G-A birlikteliğini araştırdıkları çalışmada kontrol grubu ile hasta grubu arasında PAI-1 4G/5G poliformizm farkı saptanmazken PT20210A ve PAI-1 4G birlikte taşımanın tromboz riskini 3.8 den 8.4 e çıkardığını göstermişler (214). Segui ve arkadaşları 190 DVT'li hasta ve 152 kontrol grubunda yapılan çalışmada 4G/5G genotip dağılımı benzer olarak bulunmuştur. 4G allel frekansı hasta ve kontrol grubunda sırası ile 0,43 ve

0,57 olarak bulunmuştur. Polimorfizmin tek başına DVT için risk oluşturmadığı sonucuna varmışlardır (215).

Bizim çalışmamızda PAI-1 polimorfizminin DVT ile ilişkisi bulunmadı. Sonuçlarımız Grubic, Segui ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarla benzerlik gösterirken Sartori ve arkadaşlarının yaptığı çalışma ile uyuşmamaktadır. N.Akar, E.Yılmaz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada PAI-1 polimorfizminin diğer trombofili açısından risk oluşturan mutasyonlarla birlikteliği olduğunda DVT için risk oluşturabileceği yönelik çalışmalarında da PAI-1 polimorfizmlerinin bizim çalışmamızdaki gibi tek başına risk oluşturmadığını ortaya koymuşlardır.

Litaratürde sinüs ven trombozu ve portal ven trombozu ile ilgili izole olarak yapılmış çalışma çok fazla bulunmamasına rağmen Balta ve arkadaşlarının PAI-1 gen polimorfiziminin internal organlarda tromboz oluşumu açısından risk oluşturup oluşturmadığına yönelik yaptıkları çalışmada sinüs ven trombozunda 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G polimorfizm oranlarını sırasıyla % 30, % 36 ve % 34 şeklinde bulmuşlardır. Bu sonuçlar sağlıklı kontrol grubu ile herhangi bir fark göstermemiş olup PAI-1 polimorfizminin sinüs ven trombozu açısından risk oluşturmadığını ortaya koymuşlardır. Aynı çalışmada portal ven trombozu mevcut olan hastalarda 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G polimorfizm oranları % 48, % 45 ve % 6 olarak tespit edilmiş. Bu oranlar sağliklı grupla ve çalışmaya dahil edilmiş diğer tromboz vakaları ile karşılaştırıldığında anlamlı istatiksel fark olduğunu ortaya koymuşlardır. 4G allelinin portal ven trombozu gelişiminde muhtemel bir risk faktörü olabileceğini savunmuşlardır (197).

Bizim çalışmamızda sinüs ven trombozu ve portal ven trombozu vakalarında en çok görülen polimorfizm Balta çalışmasında olduğu gibi 4G/5G polimorfizm idi. Portal ven trombozunda 4G allel yaygınlığı belirgin olarak yüksek bulunmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı değildi. Çalışmamız Balta ve arkadaşlarının PAI-1 polimorfizminin portal ven trombozu için risk oluşturduğuna ait çalışma sonuçları ile uyuşmazken sinüs ven trombozu hastalarında risk oluşturmadığına yönelik sonuçlar benzerlik göstermektedir.

Pulmoner emboli, pulmoner arter ve/veya dallarının sistemik venler aracılığı ile taşınan trombüs veya trombüs dışı maddeler ile (hava, yağ, tümör hücresi, amniotik sıvı, septik materyal gibi) tıkanmasıdır (216). Pulmoner embolinin sıklığı

ve mortalite riski yaşla birlikte artış gösterir (217). Pulmoner emboli de trombüsün başlangıç yeri genellikle femoral, popliteal veya iliak venlerdir. Bununla birlikte pelvis, böbrek ve üst ekstremite venleri sağ atrium veya santral venöz kateter yerinde bulunan trombüslerden de pulmoner emboli oluşabilir (218,219). Pulmoner emboli etyolojisinde de yapılmış çok fazla çalışma olmamasına rağmen diğer venöz trombozlar gibi PAI-1 polimorfizminin rol alması tartışmalıdır. I.Kıvılcım Oğuzülgen ve arkadaşlarının plasminogen aktivatör inhibitör-1 in PTE ile ilişkisini inceledikleri 143 PTE tanılı hasta ve kontrol grubu ile yaptıkları çalışmada PAI-1 4G/4G, 5G/5G ve 4G/5G gen polimorfizmleri açısından hastalar ve kontrol grubu arasında fark gözlenmemiş olup sonuç olarak ne PAI-1 genotipleri ne de 4G allelinin artmış PTE riski ya da tekrarlayan PTE ile ilişkisi bulunamamış. Aynı çalışmada izole PTE ve PTE ile komplike olmuş DVT vakalarında da benzer durum gözlenmiş (220). Zöller ve aakadaşları 4G allelinin protein S eksikliği ile birlikteliği olduğunda PTE açısından risk faktörü olduğunu açıklamışlardır (221).

Bizim çalışmamızda Pulmoner tromboemboli tanılı hastaların % 68‟ inde 4G/5G ,% 24‟ ünde 4G/4G ve % 8‟ inde 5G/5G genotipi bulundu. (tablo 11) Pulmoner emboli nedeni ile çalışmaya dahil edilen hastaların % 92‟ sinde 4G allel taşıyıcılığı olduğu görüldü. (tablo 12) Çalışmada 4G/5G genotipi en çok pulmoner tromboemboli hastalarında izlendi ve bu hasta grubunda 4G allel taşıyıcılığı anlamlı olarak daha fazla olduğu görüldü (p:0.046). 4G allel taşıyıcılığının pulmoner tromboemboli gelişiminde risk faktörü olduğu sonucuna ulaşıldı. Sonuçlarımız I.Kıvılcım Oğuzülgen ve arkadaşlarının çalışması ile uyumlu değildi. Zöller ve arkadaşlarının Protein S eksikliği ile birlikteliğinde polimorfizmin risk faktörü olduğu ile ilgili çalışma ile çalışmamız protein S eksikliği açısından hastalar taranmadığından tam bir karşılaştırma yapılamaz ancak izole PAI-1 polimorfizmleri risk olmadığı ortaya konulduğundan çalışmamız Zoller ve arkadaşlarının çalışması ile de uyuşmamaktadır.

Sonuç olarak arteriyel ve venöz trombozların PAI-1 polimorfizmlerle ilişkisi, yapılan birçok çalışmaya rağmen tartışmalı ve çalışma sonuçlarının birbirinden farklı olduğu bir konudur. Bizim çalışmamızda da hasta ve sağlıklı kontrol grubunda en çok rastlanan polimorfizm 4G/5G genotipiydi. Ancak çalışılan tüm hasta gruplarında sağlıklı grupla karşılaştırıldığında 4G/5G genotipi daha sık görülmesine rağmen bir

tek pulmoner tromboemboli tanılı hastalarda istatiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edildi. Literatürde bizim sonuçlarımızla benzerlik gösteren çalışma sonuçları olduğu gibi farklı olan çalışma sonuçları da mevcut. Bu konuda böyle farklı sonuçların elde edilmesinde çalışmaya alınan hasta sayısı, yaş farklılıkları, cinsiyet farkı, eşlik eden