Plazminojen Aktivatör Ġnhibitör 1(PAI-1) Gen Poliformizm

Fibrinolitik sistemde homeostazın düzenlenmesinde iki enzim sistemi önemli rol oynamaktadır. Bu enzim sistemlerinden birincisinde, plazminojen aktivatörleri, ikincisinde ise plazminojen aktivatör inhibitörleri yer almaktadır. Plazminojen aktivatörleri arasında doku plazminojen aktivatörü (t-PA) ve ürokinaz, plazminojen aktivatör inhibitörleri arasında ise plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) vardır. Fibrinolitik sistemde PAI-1 aktivasyonu fibrin tarafından gerçekleştirilmekte ve aktive olan PAI-1 ise t-PA'yı bağlayarak onun litik etkisini inhibe etmektedir (139).

PAI-1 serpin ailesine ait bir serin proteinaz inhibitörüdür. Karaciğer ve endotelyal hücrelerde sentez edilir. PAI-1, platelet, hepatosit, monosit ve düz kas hücrelerinde eksprese edilir. En çok karaciğer ve dalakta, beyin ve myokardiyumda ise küçük miktarlarda bulunmaktadır. Ayrıca değişik miktar ve aktivitelerde olmak üzere plasmada serbest halde ve platelerde bulunur. Küçük miktarlarda olmasına rağmen plasma PAI-1 en yüksek aktiviteye sahiptir. Buna karşın plateletlerde yüksek oranda bulunur ancak düşük aktiviteye sahiptir (140, 141, 142, 143).

PAI-1‟in cinsiyet, yaş, obesite, plasma tümor nekrozis faktor (TNF-α ) konsantrasyonu, İnterlökin-1 (IL-1), tumor growth faktor (TGF-β), lipopolisakkarid, phorbol esterler, glukokortikoid hormonlar, VLDL, ve insülinden etkilendiği düşünülmektedir (144, 145). PAI-1 tromboembolik olaylarla ilişkili olan diğer

sitokin ve hormonlarla benzerlik göstermektedir, bir sirkadiyen ritme sahiptir ve sabah erken saatlerde pik yapıp ilerleyen saatlerde tekrar düşer (146). Diğer özelliklerinin yanında PAI-1 bir akut faz reaktanı olarak tanımlanmaktadır. Miyokard enfarktüsü, cerrahi sonrası, endotoksemi ve septisemi gibi durumlarda artmış PAI-1 aktivitesi tespit edilmiştir. PAI-1 ölümle sonuçlanan septisemi vakalarında iyi bir prognostik faktör olabileceği ileri sürülmüştür çünkü PAI-1‟in endotoksin, lipopolisakkarit ve IL-1 yüksekliğine yanıt olarak beş kata kadar yükseldiği gösterilmiştir (141).

PAI-1 aktivitesi

PAI-1 molekülü hızlı bir şekilde doku plasminogen aktivatörü (tPA) ve uroplasminogen aktıvatorü(uPA) ile birlikte hareket eder ve diğer serpinler gibi stabil ,sitometrik 1:1 kompleks oluşturur. Ancak diğer serpinlerden farklı olarak sisteinden yoksundur fakat çok sayıda metionin içermektedir. Fizyolojik şartlarda (pH:7.3,37C) aktif formdan latent hale geçmesi için PAI-1 yarı ömrü 4 saaten azdır ve muhtemeldir ki vitronektin yokluğunda 2 saat kadar kısa bir yarı ömrüne sahiptir. Vitronektin PAI-1 kofaktorü gibi hareket eder, ve yarı ömrünü yaklaşık on dakika içinde iki ile üç kat arttırarak PAI-1 „i aktif formda stabilize eder (141, 146, 147, 148) .

PAI-1 depolanması

PAI-1 mRNA ve PAI-1 antijeninin megakaryositlerde tespit edilmesi, bu hücrelerin maturasyonu boyunca PAI-1 „in alfa granüller içinde depolandığı ihtimalini ortaya koymuştur. Çalışmalar bir platelette alfa granüllerde yaklaşık olarak 4000 PAI-1 molekülünün mevcut olduğun göstermiştir (149) . Aktivasyon esnasında plateletlerden PAI-1 ve alfa -2 antiplasmin beraber sekrete edilir, plasmin oluşumu ve aktivasyonu sırasıyla inhibe edilir(150). Platelet PAI-1 „in büyük çoğunluğu latent halde bulunur ve latent formun plateletlerden zengin trombüslerde trombolitik tedaviye olan dirençten sorumlu olabileceği düşünülmektedir (148).

PAI-1 genetik özelikleri

Plasma PAI-1 konsantrasyonu kısmen genetik faktorlere dayanmaktadır. İnsan PAI-1 geni yaklaşık olarak 12.2 kilobas uzunluğunda, dokuz hekson ve sekiz intron içerisinde ve 7. kromozomun uzun kolunda yer almaktadır(q21.3-q22).PAI-1 ekspresyonu transkripsiyonel düzeyde kontrol edilmektedir, ancak bazı küçük olaylarda posttranskripsiyonel olarak da sentezinin ve salınımının düzenlenmekte olduğu bulunmuştur(141).Son yıllarda PAI-1 geninde sekiz polimorfizm keşfedildi. Ancak bu polimorfizmlerden sadece bir kaçı PAI-1 sentezi, plasma konsantrasyonu ve aktivitesi üzerinde etkili görünmektedir(151). Genellikle PA-1 promotor genotip açısından homozigot 4G/4G ve heterozigot 4G/5G polimorfizmleri daha yaygın bulunmaktadır(152).Bununla birlikte, 4G alleli sitokin sitimulasyonu altında yüksek plasma PAI-1 promotor aktivitesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur.4G alleli için homozigot(4G/4G homozigot mutant ) olan kişilerde plazma PAI-1 konsantrasyonun 5G için homozigot (5G/5G homozigot normal) olan bireylere göre % 25 oranında daha fazla olabileceği gösterilmiştir (153).

Artmış PAI-1 düzeyi ilşkili durumlar

PAI-1 kanda düşük konsantrasyonlarda bulunmasına rağmen doku plasminojen aktivatörü(tPA) ve uroplasminojen aktivatörünün(uPA) invivo inhibisyonundan sorumludur. Genetik ve çevresel faktörlerin etkisi altında, PAI-1 yüksekliği birçok medikal durumda arteriyel ve venöz trombüs formasyonunun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. PAI-1 şiddetli hipertansiyon myokardial hastalık, derin ven trombozu, malignensiler, myeloproliferatif hastalıklar, lipid ve glukoz metabolizma bozuklukları obesite, artmış lipoprotein a(Lp a),sendrom X, tip 2 diyabettes mellitus, polikistik over sendromu, sigara içiciliği, alkol alışkanlığı ve akut enfeksiyon gibi bir çok durum ile pozitif korelasyon göstermektedir (148, 149, 150, 151, 152, 153).

PAI-1 ve obezite

Yüksek plasma PAI-1 aktivitesi obez bireylerde yaygın bir bulgudur. Erickson ve arkadaşları insan adipoz dokusunun PAI-1 mRNA üretebileceğini ve PAI-1 proteinini sekrete edebileceğini göstermişlerdir (160). Son veriler gösteriyor ki

sitokinler ve özellikle TNF-α, yağ hücrelerinde PAI-1 mRNA düzeyini artırabilirler, arteriyel tromboz ve atheroskleroza katkıda bulunabilir (142,154).

PAI-1 ve malignensi

PAI-1 birçok kanser tipine ait invasive fokuslarla birlikte eksprese edilir. Pappot ve arkadaşları PAI-1 in epitelyal kanser hücrelerinden değil de çeşitli tümörlerdeki stromal hücreler tarafından üretildiğini ileri sürmüşlerdir. Yüksek PAI-1 düzeyleri meme, akciğer, mide, karaciğer, pankreas, over, deri, beyin ve kolon karsinomlarında küçük damarların endotelyal hücrelerinde bulunmuştur. Yüksek PAI-1 düzeyleri belirli tümörlerde kötü prognuzu önceden gösterebilir, özellikle meme kanserinde pozitif lenf nodu sayısı ve artmış PAI-1 düzeyleri arasında güçlü bir korelasyon olduğu ortaya konmuştur. Bu ilişki prognoz ve tedavi açısından önemli olabilir, tromboembolik olaylar açısından risk altında olan kanser hastaları tahmin edilebilir (161).

PAI-1 , insülin ve anjiyotensin 2 düzeyleri

PAI-1 düzeylerini etkileyen diğer iki faktör insulin ve anjiotensin 2 düzeyleridir. Yükselmiş PAI-1 düzeyleri tip 2 diyabet mellitus tanılı hastalarda saptanmıştır .

Buna ek olarak diyet uygulayan ya da metformin ve glitazon gibi antiglisemik ajanlarla tedavi edilen insulin resistansı bozukluğu tanılı hastalarda PAI-1 düzeylerinde düşüş gözlenmiştir(162). Birkaç yayında hipertansif ve normotansif bireylerde anjiyotensin 2‟nin plasma PAI-1 düzeylerini doz bağımsız şekilde arttırdığı gösterilmiştir(163).

PAI-1 , atheroskleroz ve hipertansiyon

Normal vasküler endotel nontrombotik bir yüzeyken, sigara, atheroskleroz ve hipertansiyon nedeni ile harabiyet gelişmiş vasküler endotel prokoagulan ve antikoagulan maddelerin sentezine ve salınımına yol açar. Düzensiz prokoagulan stümilasyonu sonucu stenotik damarlarda hem tromboz hem de emboli gelişir (155, 164, 165). İlginç olarak trombüs sahasında lokal olarak artmış PAI-1 konsantrasyonu ile sonuçlanan PAI-1 mRNA ekspreyonu şiddetli ateroskleroz mevcut olan insan

arterlerinde tanımlanmıştır (141). PAI-1 konsantrasyonunu artıran şey ile gelişen lezyonda fibrin depozitleri ve trombüs formasyonunu attırarak aterosklerotik süreci hızlandıran şeyin aynı olduğu düşünülmektedir. Zayıflamış ya da rüptüre olmuş plakta mevcut olan IL-1 gibi sitokinler, hipertansif hastalarda yükselmiş PAI-1 düzeylerinin sürdürülmesini içeren feedback mekanizmasında rol oynuyor olabilir(166,167).Ek olarak plasma PAI-1 ile VLDL ve trigliserit düzeyleri arasında pozitif bir ilişki çeşitli çalışmalarda yayınlanmıştır. VLDL „nin hasar görmüş intimal yüzeylerdeki fibrin depozitleri yolu ile PAI-1 ekspresyonunu indüklediği ve atherosklerozda arteriyel tromboza katkıda bulunduğu düşünülmektedir(154,156).

Dikkate değer bir diğer nokta ise hipertansif hastalar yükselmiş PAI-1 düzeylerine ek olarak trombogenezise yol açan daha yüksek von Willebrand's faktor (VwF), fibrinogen, tPA antijen düzeyleri ve azalmış alfa2 antiplasmin düzeylerine sahiptir (164).

PAI-1 ve lipoprotein a

Lipoprotein a (Lp a ) yapısal olarak düşük dansiteli lipoprotein(LDL) ile ilişkili ve apolipoproteinin kovalent bağ ile bağlandığı bir plasma proteinidir. Atherogenes ve trombogenez oluşumunda bağımsız bir risk faktörüdür. Plasminojen ve apolipoprotein arasındaki yapısal benzerlik nedeni ile Lp(a) plasminojen ile yarışarak hücre yüzeyindeki plasminojen reseptörlerine bağlanır ve bu şekilde fibrinolize müdahale eder. Lp a „nın diğer protrombotik etkileri ise tPA „ nın fibrin ile bağlanması ve PAI-1 sentezinin stimulasyonu şeklindedir (141,164, 168).