1.GİRİŞ
1.1.Tüberküloz Enfeksiyonu
Tüberküloz (TB), mikobakterium grubu mikroorganizmalar tarafından oluşturulan, insanlarda ve hayvanlarda oldukça ciddi sağlık problemlerine ve ekonomik kayıplara sebep olan ve bazı ülkelerde tekrar ortaya çıkan zoonotik karakterde bir hastalıktır.
İnsanlık tarihinin bilinen en eski hastalıklarından biri olan TB, TB etkenleri ve konağın immun sistem hücrelerinin ilişkisine bağlı olarak gelişen “tüberkül” adı verilen beyaz-sarı renkli, kalsifiye granülomların oluşumuyla karakterize kronik seyirli bir enfeksiyondur. Granülamatöz TB lezyonları mononükleer hücrelere etkenin infiltrasyonu sonucu şekillenmekte, etken bu granülomların içinde muhafaza edilmektedir (Sayın 2010). TB, insanlık tarihi boyunca salgınlar yapmış ve hala önemini koruyan bir hastalıktır (Öztürk ve ark. 2016).
TB tarihte “Phthisis (balgamlı ve hırıltılı öksürük)”, “Consumption (tüketim hastalığı)”, “Captain of the death (ölümün kaptanı)”, “White death (beyaz ölüm)”,
“White plaque (beyaz veba)” adlarıyla anılmıştır. Türkçede “Verem, ince hastalık, teverrüm, tederrün, zafiyet ve duman; Arapçada “Sillürrie”, Fransızcada
“Poitrinarie”, Amerikan halk dilinde “A lunger”, Almancada ise “Lungesn schwindsucht” gibi isimlerle tanımlanmıştır (Barış 2010, Doğan 2011)
İnsanlarda ve hayvanlarda hastalık yapan patojen mikobakteriumlar temel olarak; Mycobacterium tuberculosis Complex (MTBC) ve Mycobacterium avium-intracellulare Compleks (MAIC) olarak iki gruba ayrılırlar (Sayın 2010). MTBC;
M.tuberculosis, M.bovis, M.caprae, M.africanum, M.microti, M.canettii, M.pinnipedii ve son zamanlarda identifiye edilen M.mungi’nin dahil olduğu birbirleriyle ilişkili bir çok türden oluşur. Genomik analizler hayvanlara adapte olmuş M.bovis suşlarının, insanlara adapte olmuş M.tuberculosis suşlarından veya M.africanum'a benzer şekilde hem M.tuberculosis hem de M.bovis’in ortak olan yeni bir atadan evrimleştiğini göstermektedir (Palmer ve Waters 2011). Bunların tümü
2
insan ve diğer memelileri etkileyen kronik, granülamatöz bir hastalık olan TB’ye sebep olurlar (Özbey ve ark. 2008). MAIC; M.avium ve M.intracellulare olmak üzere iki tür içermektedir (Sayın 2010). MTBC üyeleri genellikle konak özelliklerine göre ayrılmaktadır. M.tuberculosis ve M.canettii’in neden olduğu TB enfeksiyonu primer olarak insanlarda görülmekle birlikte M.tuberculosis ile enfeksiyon, insanlarla temas eden kedi, köpek ve diğer evcil hayvanlarda da bildirilmiştir. M.africanum, tropikal Afrika’da insanlarda ve primatlarda TB’nin etkenidir. Tarla faresi basili olarak bilinen M.microti küçük kemirgenler, kediler ve domuzlarda TB’nin etkeni olup, insanlar için de patojendir. Sığır Tüberkülozu etkeni olan M.bovis, MTBC üyeleri içerisinde en geniş konak aralığına sahip olup, hayvanları ve insanları enfekte etmektedir. M.bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ise M.bovis’in 13 yıl boyunca 230 kez pasajlanmasıyla elde edilmiş olup, genellikle tüm dünyada aşı suşu olarak kullanılmaktadır (Aslan ve ark. 2009, Waters ve ark. 2012). M.tuberculosis sığırlara bulaşmasına rağmen klinik hastalık oluşturması oldukça nadirdir. Bu mikobakteri için sığırların TB rezervuarı olması muhtemel değildir ancak M.bovis sığırdan insana, insandan sığıra ve sığırlar arasında serbestçe bulaşmaktadır (Grange ve Yates 1994). MTBC'nin tüm üyeleri % 99.9 sekans benzerliği gösterirler. M.canetti hariç 16S rRNA'ları korunur ve benzer patolojiyle ciddi bir hastalığa neden olma yetenekleri vardır (El-Sayed ve ark. 2016). M.bovis, M.tuberculosis ile ∼% 99.95 genom sekans benzerliği paylaşır ve patojenin canlı attenue bir versiyonu olan BCG sadece TB’ye karşı yaygın aşı kullanımı ve mevcudiyeti sağlamaktadır (Waters ve ark. 2014, Pandey ve ark. 2016). Organizmaların MTBC’nin neden olduğu enfeksiyona ve hastalığa karşı direncinin birçok türde poligenik genin kontrolü altında olduğu anlaşılıyor (Allen ve ark. 2010).
Dünya çapında her yıl milyonlarca insan TB hastalığına yakalanmaya devam ediyor. Dünya Sağlık Örgütü (WHO)’nün 2018 yılı raporuna göre TB, enfeksiyöz hastalıklardan dolayı yaşanan önde gelen ilk 10 ölüm nedeninden biridir (WHO, FAO, OIE 2017, WHO 2018). TB çoğunluğu üçüncü dünya ülkelerinde olmak üzere, her yıl dünya çapında tahmini 10 milyon yeni vaka (yaklaşık % 10’unu Human Immunodeficiency Virüsü (HIV) ile enfekte bireyler oluşturur) ve en az 3 milyon ölüm vakasıyla gün geçtikçe artan, ciddi bir problemdir. 2016 yılında dünyada 147 000 yeni zoonotik TB vakası görüldüğü ve yaklaşık 12 500 kişinin bu hastalıktan
3
dolayı öldüğü tahmin edilmektedir. Dünyada TB epidemisinin sona erdirilmesi zoonotik TB ile mücadele etmeden mümkün görünmemektedir (Pritchard 1988, Ashford ve ark. 2001, Suazo ve ark. 2003, Anonim 2018). WHO’nun raporuna göre, Afrika insan vakalarının en büyük yükünü taşıyor ve bunu Asya takip ediyor.
Küresel TB vakaların sadece % 6’sı Avrupa (% 3) ve Amerika (% 3) bölgelerindedir (Anonim 2018, WHO 2018). Küresel olarak en iyi tahminle 2017 yılında 5.8 milyonu erkek, 3.2 milyonu kadın ve 1 milyonu çocuk olmak üzere toplamda 10 milyon (9.0 - 11.1 milyon) insan TB hastalığına yakalanmıştır. Tüm ülkelerde ve yaş gruplarında vakalar vardı ancak toplamda tüm bunların % 90'ı yetişkin (15 yaş ve üzeri), % 9'u HIV taşıyan (% 72 Afrika'da) insanlardı ve üçte ikisi 8 ülkedendi:
Hindistan (% 27), Çin (% 9), Endonezya (% 8), Filipinler (% 6), Pakistan (% 5), Nijerya (% 4), Bangladeş (% 4) ve Güney Afrika (% 3). WHO’nun TB yükü yüksek 30 ülkesi listesindeki diğer 22 ülke ve bunlar dünyadaki vakaların % 87’sini oluşturuyordu. Dünya nüfusunun % 23'ünü oluşturan yaklaşık 1.7 milyar insanın gizli bir TB enfeksiyonu geçirdiği tahmin edilmektedir ve bu nedenle bu insanların yaşamları boyunca aktif TB hastalığına yakalanma riski vardır (WHO 2018).
TB, özellikle HIV’in yaygın olduğu ülkelerde en önemli tehditlerden birini teşkil etmektedir (Varello ve ark. 2008). M.tuberculosis ile enfekte olan HIV(+) bireylerin, tüberkül basili ile enfekte olan HIV(-) insanlara göre klinik TB gelişme olasılığı 30 kat daha fazladır (O'Reilly ve Daborn 1995). Özellikle HIV(+) insanlarda, CD4+ T hücre sayısı düşük olan bireylerin mikobakteriyel enfeksiyonlara duyarlılığı CD4+ T hücre sayısı normal olan bireylerden daha fazladır (Hope ve Villarreal-Ramos 2008). Diğer bir önemli zorluksa, anti-TB ilaçlarına karşı Çoklu İlaç Dirençli (MDR-TB) suşların artan prevalansının insanların tedavisini zorlaştırmasıdır (Anonim 2018). En iyi tahminle 2017 yılında dünya genelinde 558 000 (483 000-639 000 aralığında) kişide TB’a ilk sırada en etkili ilaç olan Rifampisine Karşı Direnç (RR-TB) geliştiği ve bunların % 82'sinin TB’a MDR-TB sahip olduğuydu. Dünyadaki MDR/RR-TB vakalarının neredeyse yarısını üç ülke oluşturmaktadır: Hindistan (% 24), Çin (% 13) ve Rusya Federasyonu (% 10) (WHO 2018). HIV ile enfekte olan duyarlı popülasyonun ve MDR-TB suşların prevalansı artması nedeniyle insanlar için en uygun TB aşılarına ihtiyaç duyulduğu belirtilmektedir (Suazo ve ark. 2003).
4
1993 yılında WHO ilk kez bir hastalık (TB) için acil durum ilan etmiştir (Doğan 2011). WHO’nun 2014 yılındaki stratejisinde, zoonotik TB’de dahil olmak üzere küresel TB epidemisini sona erdirmek ve 2030 yılına kadar dünya çapında küresel sağlığı geliştirmek amacıyla kapsayıcı, multidisipliner yaklaşımlara zemin hazırlamış olan Birleşmiş Milletler (BM) Sürdürülebilir Kalkınma Hedeflerinin (SDG) amaçları tanımlamıştır (Vayr ve ark. 2018). TB hastalığına yakalanan herkesin tanısının konulması ve tedavisinin yapılması için WHO çağrıda bulunmuştur. WHO 2030 yılı TB sonlandırma stratejisindeki 3 hedefinde: (1) TB’dan ölümlerin % 90 oranında azaltılması, (2) 2015 yılındaki seviyesiyle karşılaştırıldığında 2030 yılına kadar TB insidansının % 80 oranında azaltılması ve (3) TB’den dolayı büyük maliyetlerle yüzleşen hane halkı kayıplarını 2030 yılına kadar sonlandırma hedefleri bulunmaktadır. Temmuz 2017'deki G20 forumunda, liderler tarafından yayımlanan bildirgede (G20 Liderleri Deklarasyonu) TB için:
Birbiriyle bağlatılı dünyayı şekillendirmek için, antimikrobiyal direncin yayılması ile başa çıkmada One Health (Tek Sağlık) yaklaşımı ile araştırma ve geliştirmeyi teşvik etmeye ihtiyaç olduğunu vurgulamışlardır (WHO, FAO, OIE 2017).
Türkiye’de Sağlık Bakanlığı’nca 1923-1946 yılları arasında TB için koruyucu hizmetlere öncelik verilmiş, bu amaçla sağlık hizmetleri yerel yönetimlere bırakılmış ve belirtilen dönemlerde aktif olan TB, sıtma, sifiliz, trahom ve cüzzam gibi bulaşıcı hastalıklara yönelik olarak koruyucu önlemler içeren programlar yürütülmüştür. 1945 yılı verilerine göre TB insidansı 262/100 000, 1950’de ise 204/100 000 dir. 1953-1959 yılları arasında nüfusun % 56’sının, 1980-1982 yılları arasında ise % 25’nin TB basili ile enfekte olduğu bildirilmiştir. 1982 yılından sonrasıyla ilgili net veriler bulunmamakla birlikte, 1997 yılında yeni tanı konan TB hastalarının sayısı 20 778;
1998 yılında 23 913, 2000 yılında 18 038’dir (Akçay 2000, Doğan 2011). Sağlık Bakalığı verilerine göre 2005 yılında 20 535, 2008 yılında 18 452, 2012 yılında 14 691 ve 2016 yılında 12 417 toplam tanısı konan TB hastası bulunmaktadır. 2016 yılındaki 12 417 TB olgusundan 60’ının HIV (+) olduğu tespit edilmiştir. Her yıl Türkiye genelinde tespit edilen toplam TB vakalarının yaklaşık 1/3’ü İstanbul’dadır.
2005-2016 yılları arasındaki yeni ve nüks tanısı konan insan TB olgularının insidansı şekil 1.1’de görülmektedir (Kara 2018).
5
Şekil 1.1: Türkiye’de yıllara göre yeni ve nüks tanısı konan insan TB olgularının insidansı (2005-2016) (Bu şekil Kara (2018)’den alınmıştır)
Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ordusunda (1922-1936) yürütülen bir çalışmada beyaz ırkın siyahlara göre 4 kat daha fazla oranda TB’den ölüme dirençli olduğu belirlenmiştir. Ayrıca insan tipi TB’den klinik hastalığa ve ölüme en dirençli ırkın yahudi ırkı olduğu, en duyarlı ırkın ise siyah ırklar olduğu saptanmıştır (O'Reilly ve Daborn 1995). Beyaz Ölüm isimli kitabın yazarı Thomas Dormandy TB’nin ortaya çıkmasında sadece basilin etkili olmadığını kötü barınma koşulları, yetersiz beslenme, aşırı nüfus artışı, göç ve hava kirliği gibi predispoze faktörlerinde etkisinin olduğunu ifade etmiştir (Barış 2010). Sığır sütlerindeki M.tuberculosis, yüksek TB yükü olan ülkelerden tekrar tekrar rapor edilmektedir. Bu bulgular insanlara M.tuberculosis bulaşmasının potansiyel kaynağı olarak sığırları gösterebilir. İnsanlardaki TB insidansı yılda yaklaşık % 1 oranında artmakta ve hatta sığırlarda devam eden yayılma sığır konakçıya M.tuberculosis'in daha iyi adapte olmasına neden olabilir. Bu durum özellikle sığırlardan izole edilen MDR-TB suşların ışığında yeni tehditler yaratabilir (Eisenberg ve ark. 2016).