SIVI/SERUM VEGF ORANI

Yaptığımız çalışmada mezotelyoma ve mezotelyoma dışı malign grubu bir kabul ettiğimizde sıvı/serum VEGF oranını ortalama 8.83±1.29 bulduk. Benign grupta ise sıvı/serum VEGF oranını ortalama 4.57±1.07 bulduk yapılan istatistikte fark anlamlılık sınırında bulundu (p:0.059). Yapılan alt grup analizinde sıvı/serum VEGF oranı ortalama olarak mezotelyomada 12.11±1.68, mezotelyoma dışı malign grupta 7.19±1.04 ve benign grupta 4.57±1.07 bulundu. Tüm gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlılık sınırında bulundu(p:0.10). Mezotelyomayla benign grup arasındaki fark ise anlamlıydı(p:0.044) ROC analizine göre sıvı/serum VEGF oranı % 76 sensitivite ve % 50 spesifite ile 0,85 cut off değeri olarak belirlendi. Cut off değere göre 0,85 altı ve üstü olarak hastalar kategorize edildi. Buna göre mezotelyomayla beraber tüm malignler içinde sıvı/serum VEGF oranı 0.85’in altında olan hastaların oranı % 24,1 iken 0.85’in üstünde olan hastaların oranı ise % 75,9 idi. Benign hasta grubu içinde ise sıvı/serum VEGF oranı 0.85’in altında olanların oranı % 50 ve 0.85’in üstünde olanların oranı da % 50 idi. Aralarındaki fark anlamlı bulundu(p:0.032). Bunun üzerine yapılan alt grup analizinde mezotelyoma grubunda sıvı/serum VEGF oranı 0.85’in altında olanların

oranı %22,2, üstünde olanların oranı ise % 77,8 idi. Mezotelyoma dışı malign grup içinde sıvı/serum VEGF oranı 0.85’in altında olanların oranı % 25, üstünde olanların oranı ise % 75’ti. Benign grup içindeyse bu oran % 50 / % 50 idi. Gruplar arasındaki fark istatistikî olarak anlamlılık sınırındaydı(p:0.099) Alt grup analizinde mezotelyoma ile benign grup arasındaki fark anlamlılık sınırındaydı(p:0.076) mezotelyoma ile mezotelyoma dışı malign grup arasındaki fark anlamlı değildi(p:0.822)

5.TARTIŞMA

Plevral effüzyonlar yaygın bir klinik durum olarak karşımıza çıkmaktadır. İn vivo ve in vitro çalışmalar VEGF’in vasküler permeabilite artışının potent bir tetikleyicisi olduğunu ve plevral sıvı oluşumunda kritik bir role sahip olduğunu ortaya koymaktadır(123). Plevral aralıktaki mezotelyal hücreler, infiltre inflamatuar hücreler ve tümör hücreleri VEGF’in üretimine katkıda bulunarak vasküler permeabilitenin artışına, kanser hücrelerinin transmigrasyonuna ve anjiyogeneze neden olurlar(124)

İlk olarak 1939’da İde ve arkadaşları tümör gelişiminde proanjiojenik faktörlerin rol oynadığı tezini ortaya koymuştur(125). Daha sonra 1971’de Folkman tümör gelişiminin artan vaskülarizasyona bağlı olduğunu savunmuş ve anti anjiojenik tedavilerin kanser tedavisinde rol alabileceğini belirtmiştir(126)

VEGF, genişlemekte olan VEGF A-B-C-D-E ve plasental growth faktörü içeren endotelyal hücre growth faktör ailesinin bir elemanı olarak bulunmuştur(127). VEGF, 6p21.3 kromozomda kodlanan homodimeric bir protin olup(112) diğer 5 izoformu mRNA’nın alternatif splicing’iyle üretilmektedir(128). VEGF üretimi anjiogenezde kritik bir öneme sahiptir(129). VEGF sadece vazodilatasyon yapmaz(130), vasküler permeabiliteyi(131) ve mezotelyal permeabiliteyi de artırır(132). Birçok kanserde VEGF’in aşırı üretimi gösterilmiş olup gastrik, pankreatik, kolonik kanserlerde, akciğer, meme, prostat kanserinde ve melanomada kötü prognozla ilişkili bulunmuştur(124).

VEGF’in malign plevral effüzyon(MPE) oluşumundaki rolü hala araştırılmakla birlikte, VEGF’in MPE patogenezinde kritik bir sitokin olduğu güçlü bir veri olarak bilinmektedir(124). VEGF düzeyi hem benign hem de malign plevral sıvılarda artmış olmakla birlikte(123) malign orjinli plevral effüzyonlarda çok daha yüksek seviyelere ulaştığı görülmüştür(133). Ayrıca VEGF’in tümör yayılımında rol aldığı gösterilmiş ve kanser kök hücreleri için kemotaktik bir faktör olarak rol alabileceği ileri sürülmüştür(134).

Eldeki kanıtlar malign efüzyonlarda saptanan VEGF’in plevral aralıkta üretildiği tezini desteklemektedir. VEGF düzeyleri malign efüzyonlarda sürekli olarak serumdan yüksek bulunmuş ve birçok çalışmada VEGF’in malign efüzyon ve serum seviyeleri arasında bir korelasyon olmadığı gösterilmiştir(135,136).

MPE’larda kesin tanı kritik öneme sahip olup genellikle yapılacak tanısal doku rezeksiyonunu önlemiş olur(137). Malign ve paramalign effüzyonların ayrımının yapılmış olması olgunun yönetiminde oldukça önemlidir(138). Light kriterlerine göre MPE’ların çoğunluğu eksudatif effüzyonken, %3-10 kadarı transuda vasfındadır(124,139). Bununla beraber MPE’ların kesin tanısı sıvı içinde malign hücrelerin gösterilmesini veya pozitif plevral biyopsiyi gerektirir(140). Kabaca MPE’ların %50-60’ı tek torasentez sonucu yapılan sitolojik inceleme sonunda teşhis

edilebilir, ilave olarak 2 torasentez daha yapılması tanıyı destekler. Tek torasentez sonrası elde edilen negatif sonuç yetersiz olup MPE tanısını dışlamak için 3 torasentez girişiminin negatif sonuçlanması gerekir.(141,142,143)

MPE’ların potansiyel tanısal ve prognostik belirteçleri olarak cystatin-C(144), D-dimer(145), epididimal sekretuar protein E1 Prekürsörü(146), akciğer surfaktan protein A(146), karsinoembriyojenik antijen(147), pigment epitelyum derive faktör(148), pro-kalsitonin ve c-reaktif protein(149), vasküler endotelyal growth faktör(17) ve insulin-like growth fatör binding protein-2(150) gibi çeşitli biyobelirteçler araştırılmış. Birçok biyobelirteç düzeyi malign ve benign plevral effüzyonlar arasında farklı çıkmasına rağmen henüz klinik çalışmalarda sensitivite ve spesifite açısından kabul edilebilir düzeyde değiller(151).

Sensitivite ve spesifitedeki farklı cut-off konsantrasyonlarına rağmen Plevral sıvılarda VEGF ölçümleriyle torasentezin tanısal verimliliği artabilir. Yayınlanan bir metaanalizde plevral sıvıdaki VEGF düzeyinin MPE’ların tanısındaki rolü ile ilgili olarak yazarlar, VEGF’in MPE’ların tanısında önemli bir rol oynadığını fakat tek başına tanısal bir değer olarak yetersiz kaldığını bunun klinik bulgular ve geleneksel tanısal çalışmalarla desteklenmesi gerektiğini söylemişlerdir(151).

Prognostik belirteçler güçlü prediktif değerler olarak görülürler. Günümüzde kanser tipini, hücre tipini, tümörün evresini, plevral yayılım derecesini, yapışıklıkların varlığını ve performans statusunu bildirebilir(152-156). Plevral efüzyon VEGF düzeyinin MM’da prognostik gidişi göstermede önemli olduğu ve düzeyinin 2000 pg/ml civarında veya daha yüksek olmasının kötü prognozla ilişkili olduğu(157), ayrıca VEGF düzeyinin sağ kalımla ters ilişkili olduğu gösterilmiştir(158). Yine benzer şekilde yüksek VEGF düzeyinin küçük hücreli akciğer kanserinde kemoterapiye kötü yanıtla(159), akciğer adenokarsinomunda da tümör metastazı ve kötü prognozla ilişkili olduğu görülmüştür(160).

5.1.MALİGN EFÜZYON VE BENİGN EFÜZYON AYRIMINDA