Romatizmal Hastalıklarda Bilişsel İşlev Bozukluğunun Patofizyolojisi

Aşırı ve uzun süreli inflamasyonun hücresel ve beyin fonksiyonları üzerinde zararlı etkileri olduğu, kronik inflamatuar süreçlerin yürütücü işlev bozukluğuna yol açtığı gösterilmiştir (525–527). Simen ve ark. (2011) yaşa bağlı inflamatuar değişikliklerin yaşlanma ile birlikte yürütücü işlev bozukluğuna neden olabileceğini öne sürmektedir. O’Shea ve ark. (2013) ise yenidoğan döneminde inflamasyonla ilişkili proteinlerin yüksek seviyelerinin 2 yaşında bireylerdeki bozulmuş bilişsel fonksiyonları yordayabileceğini ileri sürmüştür (526,528). Demansı olmayan yaşlı bireylerde CRP ve fibrinojenin yüksek seviyelerinin daha kötü epizodik bellek ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir (529). Bilişsel bozukluğu olan RA hastalarında artmış TNF-α, IL-2, IL-4 IL-6 ve BDNF seviyelerinin olduğu, bu sitokinlerin bilişsel işlevlerle negatif korelasyon gösterdiği saptanmıştır (22). Hayvan çalışmalarında sistemik inflamasyonun yaşlı sıçanlarda dikkat ve bilişsel esnekliği bozduğu (530), hipokampüsün deneysel sepsis sırasında en savunmasız beyin bölgesi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca bu beyin bölgelerinde proinflamatuar sitokin reseptörlerinin olduğu, periferik inflamasyonun derin glial aktivasyona, nitrik oksit oluşumuna ve apopitoz için kritik olan Bax ve Bcl-2 protein regülasyonunda değişikliklere yol açtığı tespit edilmiştir (531).

• Nörotransmitter ve ikincil mesajcılar;

JİA’lı hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda proinflamatuar sitokinlerin, nörotransmitter metabolizmasında görev alan indoleamin-2,3-dioksijenaz (İDO) ve guanosinetripfosfat-siklohidrolaz-1 (GTP-CH1) gibi enzimlerin aktivitesini arttırdığı ve böylelikle hastalık aktivasyonuna neden olduğu düşünülmektedir (25). Korte ve ark. (2019) bu hipotezden yola çıkarak yaptıkları çalışmada; JİA hastalarında kronik inflamasyonun hem GTP-CH1 hem de İDO yolakları üzerindeki etkisini incelemiştir.

58

Çalışmaya katılan 24 JİA hastasından alınan serum örneklerinden, nörotransmitter (triptofan, kynurenin, tirozin, neopterin ve fenilalanin) konsantrasyonları ölçülmüştür. Bu çalışmanın sonunda yüksek hastalık aktivitesi olan JİA hastalarında hem GTP-CH1 hem de İDO yolu üzerindeki enzimlerin aktivitelerinin arttığı, bu durumun nörotransmitter sentezinde rol alan ko-faktör BH4’ün azalmasına yol açtığı ve sonuç olarak beyin nörotransmitter seviyelerinin düşerek, bu hasta popülasyonunda yer alan bilişsel ve psikiyatrik bozukluklara katkıda bulunabileceği ileri sürülmüştür (25).

• Kan beyin bariyeri disfonksiyonu;

Literatür tarandığında; RA’nın bir hayvan modeli olan kollajen kaynaklı artrit modeli oluşturulan farelerde; serebrovasküler geçirgenliğin arttığı kan beyin bariyerinin kronik inflamasyon sonucu bozulduğu tespit edilmiştir (532).Kan beyin bariyerindeki bu bozulmaya özellikle RA hastalarının sinoviyal sıvısı ve plazmasında yükselen S100 ailesinin bir üyesi olan S100A4’ün aracılık ettiği bulunmuştur (533). Yine S100 ailesinin bir üyesi olan ve genellikle kan beyin bariyeri disfonksiyonu ve bilişsel bozukluğun biyo- belirleyicisi olarak kabul edilen S100B’nin, antijen odaklı bir anti-S100B otoantikor üretimini tetiklediği, bu otoantikorun da kan beyin bariyerindeki bozulmaya aracılık ettiği kabul edilmiştir (534,535). Ayrıca S100β’nin beyin dokularıyla sınırlı kalan moleküllerin salınmasına yol açabildiği (536), nöropsikiyatrik Sistemik Lupus Eritematozus (NPSLE), Alzheimer hastalığı (AD) ve demans gibi hastalıklarda bilişsel performans ile ilişkilendirildiği bilinmektedir (537–539).

• Otoimmünite;

RA hasta popülasyonunda bilişsel disfonksiyonun altında yatan mekanizmalar yeterince anlaşılmamış olsa da; SLE ve Sjogren sendromu (SS) olan hastalarda yapılan önceki çalışmalarda, miyelin temel proteini (MBP), oligodendrosit glikoprotein (MOG) gibi CNS proteinlerine karşı oluşan otoantikorların yüksek seviyelerinin kötü bilişsel fonksiyonla ilişkili olduğu bildirilmiştir (540,541). Gerçekten de, bilişsel hasar ile karakterize birçok hastalıkta anti-MBP ve anti-MOG seviyeleri belirgin şekilde artmaktadır (542,543). RA’da bilişsel bozukluk patofizyolojisini açıklamaya çalışan bir grup; bilişsel bozukluğu olan 20 aktif RA hastasının plazma-anti-MBP IgG, anti-MOG IgG ve S100β protein seviyelerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek olduğunu, ayrıca Anti-MOG, S100β seviyelerinin ‘‘mantıksal bellek’’ testiyle negatif

59

korelasyon gösterdiğini bulmuştur (442). Sonuç olarak yapılan birçok çalışmada bilişsel bozulma ile bağışıklık reaksiyonunun korele olduğu gösterilmiştir (22).

• Beyin görüntüleme çalışmaları;

RA hastalarında patofizyolojiyi açıklamak için yapılan bir MRI çalışmasında, yüksek inflamasyon düzeylerinin alt parietal lobül (IPL), medial prefrontal korteks ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. IPL’ de azalmış gri maddenin, yorgunluk, ağrı ve bilişsel işlev bozukluğuna sebep olabileceğine dair çalışmalar da mevcuttur (544). Yine bilişsel performansın nöro-görüntüleme ile ilişkisini araştıran başka bir çalışmada RA hastalarında özellikle dikkat gerektiren görevlerde, planlama yeteneklerinde, bilişsel esneklikte ve kortikal fonksiyonla ilgili tanımlanmış bilişsel performansta bozulma olduğu bulunmuştur. Bu bozulmanın, beyinde tespit edilen frontal ve parietal lobların hipo-perfüzyonu ve manyetik rezonans görüntülemede artmış beyaz cevher değişiklikleri ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (23). Wang You ve ark. (2018) RA hasta popülasyonunda beyin kortikal kalınlık ve kortikal yüzey alanı değişikliklerini araştırmış ve bu değişikliklerin bilişsel bozukluk ile ilişkisini incelemiştir. Bu çalışmada, kontrol grubuna kıyasla RA grubunda yapılan nöro-görüntülemede inferior frontal girusun, sol superior frontal girus, sağ precentral girus ve sağ prekral girus kalınlığının önemli ölçüde azaldığı, para-hipokampal girus ve postentral girusta kortikal yüzey alanının belirgin şekilde düştüğü gözlenmiştir. Yine aynı çalışmada RA grubunda, bilişsel testlerden görsel-uzamsal/yürütme, dikkat, dil, gecikmeli hatırlama ve oryantasyon toplam puanlarının kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak azaldığı ortaya konmuştur (545). Son on yıl içinde yapılan çalışmalarda RA’lı hastalarda sözel akıcılık, anlama, zihinsel kontrol, kısa süreli bellek ve çalışan bellek sorunlarının daha belirgin düzeyde etkilendiği ve bu alanlardaki bozukluğun yapılan beyin görüntüleme çalışmalarında tespit edilen demiyelinizasyon ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (420). 2012 yılında yapılan bir çalışmada bu bulguları destekler nitelikte bilişsel işlev bozukluğu olan RA’lı katılımcıların beyin dokusunda artmış S100β düzeyleri ve demiyelinizasyon tespit edilmiştir (424). Demiyelinizasyon bölgelerinde yapısal miyelin proteinlerine verilen hasar, nöral fonksiyonlar üzerinde derin etkilere yol açabilmekte ve oluşan beyaz madde hasarı sonucunda bilişsel profil etkilenmektedir (546).

60