Romatizmal Hastalıklarda Bilişsel İşlev Bozukluğunun Nedenleri

rağmen, bu durumun altında yatan mekanizma tam olarak bilinmemektedir (427).

RA’da bilişsel bozukluğun etyopatogenezinde, nadir de olsa santral sinir sistemi (SSS) tutulumu, beyin değişiklikleri (nöbetler, menenjit, ensefalopati ve fokal nörolojik semptomlar), çoklu beyin mikroinfarktları, beyaz madde anormallikleri, leptomeningeal tutulum, karotis-vertebrobasiler arterlerin darlığı (94,95,436–439,428–435) ve ateroskleroz (440,441) gibi risk faktörleri mevcuttur. Yine MSS proteinlerine karşı periferik otoantikor seviyelerinde artış (442) ve artmış immün reaksiyon tepkileri de (22,443–445) suçlanan mekanizmalar arasındadır.

Ayrıca hastalığın kliniğinde yer alan kronik ağrı (422,446–448), yorgunluk (449), uyku bozukluğu (450), hastalık aktivasyonu (23,417,451), eşlik eden ruhsal patoloji (452–455), nöral dokuyu etkileyen kronik sistemik inflamasyon (22,424,438,456,457), özellikle GCs (24,458) ve MTX (459) dahil olmak üzere kullanılan ilaçların yan etkileri de bilişsel performansı etkilemektedir.

Mevcut bu sonuçlar, hastalık sürecinin bilişsel işlev üzerindeki etkilerine birçok nedenin aracılık edilebileceğini ve bu popülasyondaki yürütücü işlev bozukluğunun multi-faktöriyel sebeplerden kaynaklanabileceğini göstermektedir (427).

Aşağıda; JİA penceresinden bakıldığında bilişsel profilleri hakkında kısıtlı sayıda çalışma olmasına rağmen kronik romatizmal hastalıklarda bilişsel profil üzerinde etkili olduğu düşünülen parametreler tek tek ele alınmıştır;

• Santral sinir sistemi tutulumu ve yürütücü işlevler;

JİA hasta popülasyonunda kısıtlı sayıda olan vaka bildirimlerinden birinde, 5 yaşında kız RF-Pozitif Poliartiküler JİA olgusunda vaskülite sekonder serebral enfarktüs tablosu tanımlanmıştır. Yine Poliartiküler JİA tanılı 16 yaşında bir kız çocuğunda ön ve orta serebral arterlerde vaskülit kliniği olduğu tespit edilmiştir. JİA’lı çocuklarda serebral tutulum nadir olmasına rağmen; yine de santral sinir sistemi (SSS) tutulumunun bireylerde bilişsel profil üzerinde etkilenmeye neden olacağı düşünülmektedir (460,461).

53

JİA hasta popülasyonunda özellikle sJİA alt tipinde; sadece vaka raporlarına dayanarak yapılan, küçük çaplı çalışmalar hastalık aktivitesinin SSS üzerinde karşılaştırılabilir bir etkisi olduğunu düşündürmektedir (460). Ayrıca kronik inflamatuar süreçler, metabolik düzensizlik, yüksek ateş ve bulaşıcı komplikasyonlar gibi hastalık kliniğinde sık gözlenen karmaşık faktörlerin bilişsel süreçler üzerinde etkilenmeye neden olabileceği ileri sürülmüştür (1,352,462,463).

• Genetik yatkınlık ve yürütücü işlevler;

JİA’lı çocuk ve ergenlerde prenatal ve erken çocukluk döneminde kronik inflamasyona maruz kalmanın DEHB riskini arttırması (381) bilgisinden yola çıkılarak; bireylerdeki olası bilişsel etkilenmenin sadece hastalıkla ilişkili klinik süreçler veya tedavinin etkilerine ikincil olmadığı, genetik yatkınlığın da bu hasta popülasyonunda bilişsel fonksiyonlarda bozulmaya katkı sağlayabileceği düşünülmektedir (464).

• Hastalık aktivasyonu ve yürütücü işlevler;

Literatürde birçok çalışma; RA hastalık aktivitesi veya hastalık şiddeti ile ilişkili birkaç faktörün bilişsel işlev bozukluğuna neden olabileceğini bildirmektedir (413). CRP, interlökin-6 gibi artmış enflamatuar belirteçler, genel popülasyon dahil olmak üzere diğer romatizmal hastalık durumlarında da meydana gelen bilişsel bozulmaya katkıda bulunmaktadır (451,465–467). RA’da bilişsel işlevlerin hastalık aktivitesinden etkilenebildiği (451), hastalık aktivasyonunun şiddeti yükseldikçe bireylerde konsantrasyonda düşme eğilimi olabileceği gösterilmiştir (468). Öte yandan bazı çalışmalarda RA’da hastalık aktivitesi veya şiddeti ile bilişsel bozulma arasındaki ilişki doğrulanamamıştır (417,425,469,470).

• Kronik ağrı ve yürütücü işlevler;

Araştırmalar, ağrıyla ilişkili olumsuz duyguların, stresin ve ağrı yoğunluğunun bilişsel işleyişi etkilediğini bildirmektedir (413). Anterior cingulate korteks (ACC), sinir sisteminde; ağrıya bağlı stresin algılanması, dikkat kaynaklarının yönetimi gibi birçok fonksiyona aracılık etmektedir (471). Ağrı ve biliş arasındaki bu yakın ilişki muhtemelen ağrı ve bilişsel fonksiyonları içeren beyin bölgeleri arasındaki örtüşme nedeniyledir (472). Hart ve ark. (2000) tarafından kronik ağrı hastalarında yürütülen kapsamlı bir incelemede (473); kronik ağrının özellikle sürekli dikkat, işlemleme hızı, çoklu görev

54

yeteneği (474), çalışma belleği (475–479) ve sözel akıcılık (480) gibi yürütücü işlev alanlarını daha çok etkilediği ortaya konmuştur. Öte yandan çalışmalarda yürütücü işlevlerden zihinsel esneklik, seçici dikkat ile kronik ağrı arasında daha az tutarlı ilişki gösterilmiştir (475,478,481). Öte yandan, Shin ve ark. (2012) yaptıkları çalışmada; kronik ağrıyı bilişsel bozulmanın önemli bir belirleyicisi olarak bulmamıştır (24).

• Ruhsal hastalık ve yürütücü işlevler;

İlgili yazında eşlik eden depresyon ve anksiyetenin bilhassa yaşlı hastalarda bilişsel işlevleri etkileyebileceği ortaya konmuştur (482). Depresyonun konsantrasyon (483) ve yürütücü işlev (484) ile ilgili sorunlara yol açabildiği, bilişsel bozukluğun depresyonun bir özelliği olabildiği (485) ifade edilmektedir. Depresyon sadece kronik hastalığı olan bireylerde değil yaygın olarak bütün popülasyonlarda bilişsel gerileme için bağımsız bir risk faktörü olarak görülmektedir (486). ‘‘Kanser, epilepsi, multipl skleroz’’ gibi birçok kronik hastalıkta (487–492) algılanan bilişsel şikâyetler ile depresif semptomlar arasında anlamlı bir ilişki mevcuttur. 2019 yılında yapılan MS, RA, İBH gibi kronik inflamatuar hastalık tanısı olan bireylerin katıldığı geniş örneklemli bir çalışmada, tüm katılımcıların, sağlıklı topluma göre işlem hızı, sözel öğrenme ve gecikmiş hatırlama belleği alanlarında daha yüksek işlev kaybı gösterdiği, daha yüksek anksiyete belirtilerinin daha düşük işlem hızı, daha düşük sözel öğrenme ve daha düşük çalışma belleği performansı ile ilişkili olduğu saptanmıştır (493). RA hasta popülasyonunda yapılan bazı çalışmalarda (425) psikolojik faktörlerin bilişsel işlev bozukluğuna neden olabileceği ortaya konulsa da, bazı çalışmalarda (469) psikolojik faktörler ile bilişsel etkilenim arasındaki ilişki doğrulanamamıştır. Yakın zamanda RA’lı hastalarda Yoon ve ark. (2017) tarafından yapılan bir çalışmada depresyon, yorgunluk ve uyku kalitesi gibi psikolojik faktörlerin bilişsel işlev bozukluğu ile anlamlı bir ilişki gösterdiği bulunmuştur (425). Öte yandan Shin ve ark. (2012) depresyonu bilişsel bozulmanın önemli bir belirleyicisi olarak bulamamıştır (24).

• Uyku problemi -yorgunluk ve yürütücü işlevler;

Yorgunluk ve uyku problemleri JİA’da oldukça sık karşılaşılan sorunların başında gelmektedir (172,494). RA’lı hasta popülasyonunda yapılan çalışmalarda düşük uyku kalitesinin düşük yaşam kalitesi ve bilişsel işlev bozukluğu için bağımsız bir risk faktörü olduğu ortaya konmuştur (425,495). Ayrıca algılanan yorgunluk seviyesi ile bilişsel işlev

55

bozukluğunun ilişkili olduğu gösterilmiştir (496). Literatürde bu sonuçların aksine diğer hastalık faktörlerinden bağımsız olarak tek başına tekrarlanan yorgunluk (425,468) ve düşük uyku kalitesinin (468) bilişsel fonksiyonları etkilemeyeceği ileri sürülmüştür.

• Tedavi ve yürütücü işlevler;

Romatolojik hastalığın kendisinin yanı sıra tedavide kullanılan immün düzenleyici ilaçlar da santral sinir sistemini (SSS) etkilemekte, böylelikle bireylerde bilişsel, davranışsal ve duygusal sorunlar ortaya çıkmasına neden olabilmektedir (413). Tedavi sürecinin ve kullanılan ilaçların RA hastalarının bilişsel kusurlarında rol oynayıp oynamadığı birçok çalışmada araştırılmış ancak net bir fikir birliğine varılamamıştır (413). Birçok çalışmada RA hasta popülasyonunda MTX ve GCs gibi ilaçların kullanımı bilişsel bozukluk ile ilişkilendirilmiştir (497–500). Ancak yine bu ilaçların kullanımı sayesinde hastalık aktivitesi baskılanmakta, inflamasyon kontrol altında tutulmakta ve hastalık yönetimi iyi bir şekilde yürütülebilmektedir (413). İnflamasyonun RA’da bilişsel bozulmanın esas sebeplerinden biri olması ve kullanılan bu ajanlar sayesinde hastalık kontrolünün sağlanması nedeniyle bazı yazarlar bu ilaçların bilişsel bozukluğa neden olmayacağını, hatta hastalardaki bilişsel bozukluğun önlenmesi açısından yararlı olabileceğini söylemektedir (421,501). Yine bazı çalışmalarda tedavide kullanılan ajanlar ile bilişsel profil arasında hiçbir bir ilişki bulunamamıştır (468). Anti-romatolojik ilaçlarla ilgili yapılan bilişsel profil çalışmaları incelendiğinde;

Glukokortikoid (GCs); RA hastalarının bilişsel kusurlarında bir risk faktörü de GCs tedavisi olabilmektedir. Öğrenme ve hafıza ile ilgili beyin yapıları olan hipokampus, amigdala ve frontal lobların kortikosteroid reseptörleri olduğu bilinmektedir (502). Ayrıca endojen Cushing sendromu olan bireylerde bilişsel bozukluk tespit edilmesi (503), erken yaşamda GCs’ye aşırı maruz kalmanın bilişsel ve duyusal işlevlerde ömür boyu değişikliklere neden olması (504), diğer yandan tip 2 diyabetli bireylerde yüksek kortizol düzeyleri sonucunda beyinde hipokampal ve ön frontal hacimlerinin azalması (505), kortikosteroidlerin bilişsel bozulma ile ilişkili olduğunu gösteren kanıtlardır (506). RA’lı hasta popülasyonunda herhangi bir oral GCs kullanımı olan deneklerin, kullanmayanlara kıyasla bilişsel bozukluk riskinin yaklaşık üç kat arttığı (24), tek bir doz veya kısa süreli GCs kullanımının bile, hafıza problemleriyle anlamlı bir şekilde ilişkili olduğu ortaya konmuştur (507). Literatürde bu sonuçların tam aksine Said ve ark. (2019) tarafından

56

yapılan çalışmada; RA hastalarında kontrollerden daha fazla bilişsel bozukluk tespit edilmiş, ancak bu sorun kümülatif kortikosteroid dozları ile korele bulunamamıştır (508). Metotreksat (MTX); RA tedavisinde kullanılan temel ilaçlardan biri olan MTX (509,510) olumsuz yan etkileri için kapsamlı bir şekilde test edilmiş olsa da (511–513) bilişsel işlevler ve duygudurum değişikliği üzerindeki etkileri tam anlamıyla bilinmemektedir. MTX uzun süreli kullanıldığında nörotoksisiteye yol açabilen immünosüpresif bir ajandır (514). Bazı çalışmalarda MTX’in bilişsel bozukluk, ruh hali değişiklikleri ve konfüzyon ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (500). 2013 yılında yapılan bir çalışmada ise; RA hasta popülasyonunda MTX tedavisi öncesi (0. Saat) ve sonrası (24. Saat) bilişsel işlevlerde geçici değişiklikler olup olmadığı araştırılmıştır (498). Bu çalışmada yüksek dozlarda MTX tedavisi alan hastaların düşük doz MTX alan hastalara kıyasla bilişsel testlerde daha düşük performans sergiledikleri görülmüştür. Aynı çalışmada düşük veya yüksek doz MTX alan her iki RA’lı grup sağlıklı kontrollerle karşılatırıldığında kognitif profilin, sağlıklı toplumdan farklı olmadığı, normal sınırlar içerisinde olduğu ortaya konulmuştur (498).

• Kardiyovasküler hastalıklar ve yürütücü işlevler;

RA hastalarının, RA olmayan hastalara kıyasla kardiyovasküler hastalıkla ilişkili morbidite /mortalite olasılığı yüksektir (515,516). Çalışmalarda; çok sayıda kardiyovasküler hastalık için risk faktörü barındıran RA’lı bireylerin bilişsel disfonksiyon olasılığının daha yüksek olduğu (24), kardiyovasküler hastalık ile ilişkili risk faktörlerinin, bilişsel azalmaya katkıda bulunabileceği ifade edilmiştir (517–519). Öte yandan yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada RA’lı hastalarda bilişsel işlevlerdeki bozulmanın karotisdeki aterosklerotik değişikliklerle ilişkili olmadığı ileri sürülmüştür (451).

• Diğer faktörler ve yürütücü işlevler;

Literatürde hem hareketsizlik-obezite gibi potansiyel olarak değiştirilebilir yaşam tarzı ilişkili faktörlerin, hem de düşük eğitim-düşük gelir düzeylerinin genel popülasyonda bilişsel düşüklük için risk faktörleri arasında yer aldığı bildirilmiştir (492,520–524). Benzer şekilde RA’da yapılan çalışmalarda, hem düşük eğitim hem de düşük gelir düzeyinin bu popülasyonda bilişsel bozulmanın bağımsız belirleyicileri olduğu ortaya konulmuştur (24). Shadick ve ark. (2019) tarafından 10 yıllık izlem

57

çalışmasında RA tanılı katılımcıların bilişsel işlevlerinin egzersiz ve yaşam tarzı faktörleriyle olan ilişkisi incelenmiştir (468). Bu çalışmada 10 yıl boyunca takiplerde bu hasta popülasyonunda hafıza güçlüğü sıklığının zamanla arttığı, fiziksel aktivitenin ise bireyleri konsantrasyon güçlüğü şikayetlerinin gelişmesine karşı koruduğu bulunmuştur (468).

2.4.4. Romatizmal Hastalıklarda Bilişsel İşlev Bozukluğunun Patofizyolojisi