Hastan›n sosyodemografik verileri
K›rk yafl›nda bayan hasta, boflanm›fl, ailesi ile yaflamakta ve hemflire olarak çal›flmaktad›r.
Hastal›k öyküsü
‹lk ruhsal yak›nmalar› 1984 y›l›nda bafllam›fl-t›r. Ege Üniversitesi hastanesinde major dep-resif bozukluk tan›s›yla yat›r›lm›fl ve elektro-konvülsif tedavi ile iyileflmifltir. 1986 y›l›nda duygudurumuyla uyumsuz (al›nma ve kötü-lük görme sanr›lar› ile giden) manik dönem nedeniyle tekrar hastaneye yat›r›lm›fl ve koru-yucu sa¤alt›m için lityum karbonat 900 mg/gün bafllanarak sürdürülmüfltür. 1987 y›-l›nda yine manik bir dönem, 1988 y›y›-l›nda hi-pomanik bir dönem ve sonras›nda major dep-resif dönem geçiren hasta, 1990’da major depresif dönem için eklenen imipramin 50 mg/gün tedavisi sonras›nda manik kayma ya-flad›¤› için tekrar yat›r›larak tedavi edilmifltir.
Koruyucu sa¤alt›m için lityum karbonata kar-bamazepin 800 mg/gün eklenmifltir. ‹laç uyu-mu kötü olan hasta Ocak 1991, Temuyu-muz 1991, Ekim 1991 ve Mart 1992’de manik dö-nemler nedeniyle hastaneye yat›r›larak sa¤al-t›lm›flt›r. 1992 ile 1996 y›llar› aras›ndaki kont-rollerinde zaman zaman ›l›ml› depresif bulgu-lar d›fl›nda yak›nmas› olmayan ve ilaç tedavisi-ni düzenli kullanmayan hasta, 1996 y›l›nda manik dönem tan›s›yla tekrar yat›r›lm›fl ve koruyucu sa¤alt›ma yine lityum ve karbama-zepin ile devam edilmifltir. 1996 y›l›nda evle-nen hastan›n Haziran 1997’de kifliler aras› ilifl-kilerde ve kendine bak›mda azalma, konuflma miktar›nda yoksullaflma, kendi kendine ko-nuflma, sald›rganl›k flikayetleri bafllam›fl ve te-davisine haloperidol 7.5 mg/gün eklenmifltir.
Üç ayl›k lityum 1200 mg/gün, karbamazepin 800 mg/gün, haloperidol 7.5 mg/gün fleklin-deki tedaviden k›smi yan›t al›nmas›, negatif bulgular›n›n devam etmesi, ilaç uyumunun bozuk olmas› nedeniyle haloperidol yerine 20
günde bir flupentiksol depo ampul ve sülpirid 400 mg/gün tedavisine geçilmifltir. Ancak hastan›n negatif bulgular›n›n geçmemesi üze-rine 1998 A¤ustos ay›nda flupentiksol depo ve sülpirid tedavisi kesilip, klozapin 100 mg/gün ve paroksetin 40 mg/gün bafllanm›fl, yeterli sonuç al›nd›ktan sonra paroksetin 1999’da kesilmifltir. Pozitif psikotik bulgu ve-ya duygudurum bulgular›n›n olmad›¤›, ›l›ml›
negatif bulgular›n bulundu¤u alt› y›ll›k bir dönemi takiben, 2004 A¤ustos ay›nda hastada irritabilite, mistik sanr›lar, psikomotor hare-ketlilik görülmesi üzerine klozapin 300 mg/gün’e yükseltilmifltir. Dört ay içinde tama yak›n iyilik hali gözlenen hasta, klozapin te-davisinin bafllad›¤› 1998 y›l›ndan 2005 y›l›na kadarki dönemde tedaviye uyum göstermifl ve hiç hastaneye yat›r›lmam›flt›r.
May›s 2005’te yayg›n ön yüz akut miyokard enfarktüsü geçiren hastada klozapin tedavisi kesilerek risperidon 3 mg/gün bafllanm›flt›r. ‹z-leminde duygudurum yak›nmalar› veya psiko-tik bulgular› olmam›fl, negatif bulgular devam etti¤i için sülpirid 100 mg/gün eklenmifltir.
Hasta 1986 y›l›ndan beri flizoaffektif bozuk-luk, bipolar tip tan›s›yla Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› Affektif Hastal›klar Biriminde izlenmektedir.
Ailede ruhsal hastal›k öyküsü
Hasta befl çocuklu ailenin ikinci çocu¤u olup, 61 yafl›ndaki annesinin flizofreni tan›s›yla iz-lendi¤i ve halen ketiyapin 200 mg/gün fleklin-de tedavi ald›¤›, 36 ve 25 yafllar›ndaki iki er-kek kardeflinin de flizofreni tan›s›yla izlendi¤i ve 29 yafl›ndaki erkek kardeflinde zeka gerili¤i oldu¤u ö¤renilmifltir. Hastan›n babas› ve 40 yafl›ndaki di¤er a¤abeyinde herhangi bir ruh-sal hastal›k öyküsü tan›mlanmam›flt›r.
Fiziksel hastal›k öyküsü
Hastan›n May›s 2005 y›l›na kadar önemli bir bedensel hastal›¤› olmam›flt›r. Hastaneye ya-t›fllar› ve izlem s›ras›ndaki biyokimyasal ince-lemelerinde patolojik bir bulguya rastlanma-m›flt›r. 1998 y›l›nda klozapin bafllanan hasta-n›n ayn› y›l içinde yap›lan tetkiklerinde total kolesterol 277 ve kan trigliserid düzeyi 502 saptanm›flt›r. Kardiyoloji konsültasyonunda
hastaya diyet önerilmifltir. Hastan›n Ocak 2003’teki tetkiklerinde total kolesterol 275, trigliserid 358, açl›k kan flekeri 93 olarak sap-tanm›flt›r. Hastaya tekrar kardiyoloji konsül-tasyonu istenmifltir. Hastan›n 2005 May›s ay›-na kadar yap›lan tetkiklerinde kolesterol ve trigliserid yüksekli¤i devam etmifl, açl›k kan flekeri ise normal s›n›rlarda seyretmifltir. Hi-pertansiyon öyküsü bulunmayan hastan›n Mart 2005’de klini¤imizde yap›lan ölçümle-rinde vücut a¤›rl›¤› 74 kg, bel çevresi 90 cm, kalça çevresi 106 cm olarak saptanm›flt›r. Be-den kütle indeksi (BK‹) 30.8’dir.
Öncesinde kardiyak kökenli flikayetleri bu-lunmayan hasta May›s 2005’te yayg›n ön yüz miyokard enfarktüsü tan›s›yla bir hafta kardi-yoloji yo¤un bak›m klini¤inde yat›r›larak te-davi görmüfltür. Yap›lan koroner anjiografi-sinde ön inen koroner damarda %70-80 trombüs saptanm›fl ve stent tak›lm›flt›r. Kan tetkiklerinde total kolesterol 239, trigliserid 329, HDL-kolesterol 44 ve LDL-kolesterol 123 saptanm›flt›r. Erken yaflta miyokard in-farktüsü etiyolojisini ayd›nlatmak için yap›lan ileri tetkiklerinde ise anti-nükleer antikor, anti-DNA antikor, anti-kardiolipin Ig G, an-ti-kardiolipin Ig M negatif olarak saptanm›fl-t›r. Ramipril 2.5 mg/gün, atorvastatin 40 mg/gün, klopidogrel 75 mg/gün, asetil salisi-lik asit 100 mg/gün tedavisi bafllanarak kardi-yoloji klini¤inden taburcu edilmifltir.
Ailede fiziksel hastal›k öyküsü
Hastan›n 67 yafl›ndaki babas›n›n befl y›ld›r dia-betes mellitus ve hipertansiyon tan›s›yla iz-lendi¤i, 40 yafl›ndaki a¤abeyinin iki y›l önce akut miyokard enfarktüsü geçirdi¤i ve yap›lan tetkiklerinde hiperlipidemi d›fl›nda kardiyovas-küler risk etkeni saptanmad›¤› ö¤renilmifltir.
Tart›flma
Son y›llar›n en önemli tart›flma konular›ndan birisi, ruhsal bozukluklarla ba¤lant›l› metabo-lik bozukluklard›r. Bunlar aras›nda kilo al›m›
ve obesite, glukoz ve insülin hemostaz›nda bozulma ve lipid metabolizma bozukluklar›
öncelikle akla gelmektedir. Metabolik bozuk-luklar›n tip 2 diyabet, koroner arter hastal›k-lar› ve serebrovasküler hastal›klara yol açt›¤›
ileri sürülmüfltür. Aile öyküleri ve genetik ve-rilere göre hem ruhsal bozukluklar hem de metabolik bozukluklar poligenik ve heteroje-niktirler. Ruhsal bozukluklar›n sa¤alt›m›nda kullan›lan kimi ilaçlar da bu birliktelik riskini art›rmaktad›r.
Kilo al›m› ve abdominal obesite
Pek çok çal›flmada psikotik bozukluklar› olan bireylerin genel popülasyona göre daha kilo-lu (beden kütle indeksi ≥25 kg/m2) ve hatta obez (BK‹ >30) oldu¤u görülmüfltür (Mel-kersson ve ark. 2004). Obesiteye s›k raslan-mas›n›n nedenleri aras›nda afl›r› yemek yeme, diyete uymama, fizik aktivitenin az olmas› ve ifltah art›fl› yapan ilaç kullan›m› yer almakta-d›r. Farmakolojik tedavi d›fl›nda tan›, yafl, cinsiyet, etnik köken, sigara kullan›m› veya bazal BK‹ ve tedavi ile ba¤lant›l› olarak ifltah art›fl›, ilac›n dozu ve süresi kilo al›m›nda etki-lidir. Kad›nlar daha fazla kilo al›rlar ve kilo art›fl›n›n yan etkilerine daha duyarl›d›rlar (Müller ve ark. 2004).
Psikotrop ilaçlar›n pek ço¤u kilo art›fl›na ne-den olmaktad›r. Bu ilaçlar›n bafl›nda antipsi-kotikler, antidepresanlar (baflta trisiklikler ol-mak üzere), lityum ve valproat gelmektedir.
En fazla kilo al›m›na yol açan psikotrop ilaçlar klozapin, olanzapin, tiyoridazin, lityum ve valproatt›r. Bu ilaçlar ilk aydan itibaren h›zla kilo art›fl›na neden olmakta ve bir y›l içinde kilo al›m› plato düzeyine ulaflmaktad›r. ‹laç bafllanmas› ile birlikte ilk 10 hafta içinde 0.5 ile 5.0 kg aras›nda kilo art›fllar› oldu¤u görül-müfltür (Lieberman, 2004).
Özellikle antipsikotikler toplam viseral ya¤
kütlesinin ve intrahepatik ya¤›n art›fl›na yol açmakta (ADA, 2004), abdominal ya¤›n tüm beden ya¤›na oran› artt›kça sa¤l›k daha çok risk alt›na girmektedir. Bilgisayarl› tomografi gibi pahal› ölçümlerle viseral ya¤lanmay› sap-tamak yerine, daha kaba bir ölçüm olan bel çevresi ölçümü kullan›lmaktad›r. Bel çevresi-nin viseral ya¤lanma ile paralel oldu¤u göste-rilmifltir. Bel çevresi ölçümünde kad›nlarda
≤88 cm, erkeklerde <102 cm normal olarak kabul edilmektedir (Müller ve ark. 2004).
Obesite ve özellikle abdominal obesitenin tip 2 diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastal›¤›,
serebrovasküler hastal›klar, safra kesesi tafl›, os-teoartrit, uyku apnesi, infertilite, adet düzen-sizlikleri ve kanser (safra kesesi, kolon, endo-metrium, meme, prostat) için risk oluflturdu¤u bildirilmifltir (Müller ve ark, 2004). Kilo al›m›
metabolik bozukluklar› tetikler. A¤›r ruhsal bozuklu¤u olanlar›n kendilerine bak›mlar› kö-tü ve genel t›bbi durumlar› ile ilgilenmeleri ye-tersiz oldu¤u için risk daha da artmaktad›r.
Kardiyovasküler hastal›k için en önemli risk etkenlerinden biri olan sigara kullan›m› da ruhsal bozuklu¤u olanlarda daha s›kt›r.
Hiperlipidemi
1972’de, klorpromazine ba¤l› olarak kan li-pidlerinde art›fl bildirildi¤inden bu yana, an-tipsikotik kullananlarda total serum kolesterol ve özellikle de trigliserid düzeylerinde yük-selme olabilece¤i bilinmektedir. Antipsiko-tikler içinde klozapin ve olanzapin ile ilgili veriler daha belirgindir (Melkersson ve ark.
2004). ‹laçlar›n hangi mekanizmalarla hiperli-pidemiye yol açt›¤› tart›flma konusudur. Kilo al›m› ve obesite hiperlipidemi olas›l›¤›n› art›-r›r. Kilo al›m› ile beraber leptin sal›n›m› ve ya¤ dokusu da artar, periferik ya¤ dokusu art-t›kça da leptin düzeyleri artar. ‹laçlar›n m›
yoksa ya¤ kütlesi fazlal›¤›n›n m› leptin yük-sekli¤ine yol açt›¤› tam olarak bilinmemekte-dir. Psikotik bozuklu¤u olan bireylerin diyete uyumlar› kötüdür ve yeterli egzersiz yapma-maktad›rlar. Hiperlipidemi ço¤unlukla sessiz ve sinsi seyretmekte, ancak trigliserid düzey-leri 500 mg/dl üzerine ç›kt›¤› zaman akut pankreatit ile kendini göstermektedir (Meyer ve Koro, 2004).
Son y›llarda s›kça sözü edilen metabolik send-rom ölçütlerinden ikisi kan lipid düzeyleri ile iliflkilidir. Metabolik sendrom ölçütleri flöyle-dir: 1) Abdominal obesite (kar›n çevresi ka-d›nlarda 88 cm ve erkeklerde 102 cm’nin üzeri); 2) Serum trigliserid düzeyi yüksekli¤i (150 mg/dl ve üzeri); 3) Serum HDL düzeyi düflüklü¤ü (kad›nlarda 50 mg/dl, erkeklerde 40 mg/dl ve alt›); 4) Hipertansiyon (arteriyel kan bas›nc› 130/85 mmHg ve üzeri) ve 5) Aç-l›k kan flekerinin 110 mg/dl ve üzerinde ol-mas›. Metabolik sendromun varl›¤› kardiyo-vasküler mortalite riskini art›rmaktad›r (Ex-pert Panel, 2001).
Kardiyak yan etkiler
Klozapinin kardiyak etkileri ile ilgili çok say›-da olgu sunumu, olgu serisi ve klinik çal›flma vard›r ve düflük oranda da olsa, ölümcül kar-diyomiyopati ve miyokardite yol açt›¤› göz-lenmifltir (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005).
Miyokardit miyokard›n enflamasyonudur.
Akut ya da kronik geliflebilir. Asemptomatik ya da fulminan kalp yetmezli¤ine yol
açabildi-¤i belirtilen klozapin ile ba¤lant›l› miyokardit olgusu, ilk kez 1980 y›l›nda bildirilmifl ve 1999 y›l›na kadar bu konu sessiz kalm›flt›r.
Klozapinin normal populasyona göre 17 ile 323 kat daha fazla miyokardite ve 14 ile 161 kat daha fazla ölüme yol açt›¤› ileri sürülmüfl-tür. ‹lac› piyasaya ç›karan firma 2002 y›l›nda klozapinin prospektüslerine konu ile ilgili uyar› eklemifltir. (Merrill ve ark. 2005, Weh-meier ve ark. 2005). Miyokarditin afl›r› duyar-l›l›k sonucu geliflti¤i ya da alerjik oldu¤u dü-flünülmektedir, çünkü periferik kanda eosi-nofil say›m›nda art›fl saptanm›flt›r. Bildirilen olgularda klozapin kullan›m süresi ortalama 3 haftad›r. Özellikle tedavinin bafl›nda agresif olarak klozapin dozu h›zla yükseltilirse, klo-zapinin direkt olarak kardiyotoksik etki orta-ya ç›kard›¤› ileri sürülmektedir. Kardiyotok-sik etkiden klozapinin muskarinik 2 reseptör-lerini bloke etmesi ve ozonun tetikledi¤i ko-linerjik reseptör ifllev bozuklu¤u sorumlu tu-tulmaktad›r (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005).
Klozapinin kardiyomiyopatiye de yol açt›¤›
bildirilmifltir. En s›k dilate kardiyomiyopati saptanm›flt›r. Dilate kardiyomiyopati ventri-kül dilatasyonu ve kalp kas› kas›lmas›n›n bo-zulmas› ile karakterize olup konjestif kalp yet-mezli¤i bulgular› klinik tabloya efllik eder.
Klozapin tedavisinin 2. haftas› ile 7. y›l› ara-s›nda ortaya ç›kt›¤›, ortalama ç›k›fl süresinin 9 ay oldu¤u bildirilmektedir. Olgular›n %80’i erkek ve yine %80’i 50 yafl›n alt›nda, klozapin dozu 200 ile 500 mg/gün aras›ndad›r. Olgula-r›n %50’sinde kardiyomiyopatiye yol açabile-cek baflka bir etken saptanamam›flt›r. Kardi-yomiyopatinin oluflumu ile ilgili iki varsay›m vard›r: birincisi klozapinin kardiyotoksik bir ajan oldu¤u ve serbest radikallere ba¤l›
miyo-kard hasar› oluflturdu¤u; ikinicisi ise, geliflen miyokarditin kardiyomiyopatiye yol açt›¤›d›r.
Miyokardit, kardiyomiyopati ve perikardit ol-gular› d›fl›nda özgül olmayan EKG de¤ifliklik-leri de görülmüfltür (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005).
Klozapin kullananlarda iskemik de¤ifliklik-ler, miyokard enfarktüsü, aritmi ve ani ölümler bildirilmifltir. Ani ölümlerin QTc uzamas›na ba¤l› olabilece¤i ileri sürülmüfltür.
QTc uzamas› torsades de pointes’e (TdP) yol açar. TdP polimorfik ventriküler aritmidir;
ventrikül fibrilasyonu ve ölüme yol açar.
Klozapin kullananlarda di¤er antipsikotikleri kullananlara göre ani ölüm %0.7 ile 2.5 kat daha fazla görülmüfltür. Miyokardit, para-sempatik aktivitenin düflmesi ve kalp h›z›
de-¤iflkenli¤inin azalmas›, pulmoner emboli ve diyabetik ketoasidoz, klozapin kullan›m›na ba¤l› ani ölümden sorumlu olabilecek di¤er etmenler olarak gösterilmektedir (Merrill ve ark. 2005).
Klozapini 10 y›ld›r kullanan hastalarla yap›lan bir izlem çal›flmas›nda, ilac›n yol açt›¤› obesi-te, diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperli-pidemiye ba¤l› olarak kardiyak mortalite ris-kinin artt›¤› saptanm›fl ve kardiyovasküler hastal›k riski %9 bulunmufltur (Hendersdon ve ark. 2005). Klozapin taflikardi, hipotansi-yon, hipertansiyon ve kalp h›z› de¤iflkenli¤in-de azalmaya yol açmakta, kilo al›m›, trigliserid düzeylerinde yükselme ve diyabet riski de kardiyovasküler riski art›rmaktad›r.
Olgudaki risk etkenleri
Koroner hastal›klarda mortalitenin %70’i hi-pertansiyon, hiperlipidemi, sigara kullan›m›
ve diabetes mellitusa ba¤l›d›r. Psikotik bo-zuklu¤u olanlarda risk iki kat›d›r (Davidson ve ark 2001). Bu olgudaki hastan›n kardiyo-vasküler risk etkenlerine bak›ld›¤›nda abdo-minal obesitesinin varl›¤› (kar›n çevresi 90 cm’dir) kardiyak olaydan önceki beden kütle indeksinin 30.8 kg/m2 olmas›, yani hastan›n obez olmas›, kardiyak olay öncesi son kan tet-kiklerinde total kolesterolün yüksek (275 mg/dl) ve trigliserit düzeyinin çok yüksek (358 mg/dl) saptanmas› göze çarpmaktad›r.
Kan lipidleri yüksek bulundu¤u için kardiyo-loji konsültasyonu istenmifl, sadece diyet öne-rilmifltir. Hastan›n diyete ne kadar uydu¤u bi-linmemektedir. Ayr›ca klozapin kullanmaya bafllamadan önce de kilolu oluflu ve abdomi-nal obesiteye yatk›nl›¤›; yani bel çevresinin kalça çevresine oran›n›n 1’e yak›n oluflu, aile öyküsünde hem ruhsal hastal›k, hem de kalp hastal›¤›n›n (a¤abeyi 40 yafl öncesi miyokard enfarktüsü geçirmifltir) varl›¤›, yani genetik yatk›nl›k da dikkati çekmektedir.
Bu olguda hasta klozapin kullanmaya baflla-d›ktan sonra hiç hastaneye yatmam›fl, ifllevsel-li¤i artm›fl, ifle devam etmifl ve ailesinin sa¤l›k sorunlar› ile bafl edebilmifltir. Ancak geçirdi¤i akut miyokard enfarktüsüne ba¤l› olarak efor kapasitesi k›s›tlanm›flt›r.
American Diabetes Association (2004) Consen-cus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care, 27(2): 596-601.
Davidson S, Judd F, Jolley D ve ark (2001) Car-diovascular risk factors for people with mental illness. Aust NZ J Psychiatry, 35:196-202.
Expert Panel (2001) Executive summary of the third report of the national cholesterol educa-tion program (NCEP) expert panel on detec-tions, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285:2486-2497.
Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM ve ark (2005) Clozapine, diabetes mellitus, hyper-lipidemia, and cardiovascular risks and mor-tality: results of a 10-year naturalistic study. J Clin Psychiatry, 66(9):116-121.
Lieberman JA (2004) Metabolic changes as-sociated with antipsychotic use. Prim Care Com J Clin Psychiatry, 6(suppl 2):8-13.
Melkersson KI, Dahl ML, Hulting AL (2004) Guidelines for prevention and treatment of ad-verse effects of antipsychotic drugs on glucose-insulin homeostasis and lipd metabolism.
Psychopharmacology, 175: 1-6.
Merrill DB, Dec GW, Goff DC (2005) Adver-se cardiac effects associated with clozapine. J Clin Psychopharmacol, 25: 35-41.
Meyer JM, Koro CE (2004) The effects of an-tipsychotic therapy on serum lipids: a comprehen-sive review. Schizophrenia Res, 70(1): 1-17.
Müller DL, Muglia P, Fortune T, Kennedy JL (2004) Pharmacogenetics of psychotic-induced weight gain. Pharmacol Res, 49: 309-329.
KAYNAKLAR
Keywords Quetiapine Depersonialization Bipolar Disorder
Anahtar Kelimeler Ketiyapin
Depersonalizasyon Bipolar Bozukluk