NOS inhibitörleri alkol çekilmesini nas›l dü-zeltir? Olas›l›klardan biri, NO’nun glutamat sal›nmas›na ba¤l› olarak nöronlara kalsiyum giriflini art›rmas› ve bu olay›n NMDA resep-törlerinin uyar›lmas›yla sonuçlanmas›d›r.
Opiat ba¤›ml›l›¤›na iliflkin bölümde de de¤i-nildi¤i gibi, NMDA reseptörlerinin uyar›l-mas› nöronlara kalsiyum girifline neden olarak NOS aktivasyonuna (Garthwaite ve ark.
1989) ve NO oluflumuna yol açar (Garthwa-ite, 1991) (fiekil II). Uyar›c› aminoasitlerin afl›r› etkinli¤i sonucunda NO’nun alkole ba¤-l› kronik nörotoksisiteye arac›ba¤-l›k etti¤i öne sürülmüfltür (Lancaster, 1992). Alkol ba¤›m-l›l›¤›n›n geliflmesinde uyar›c› amino asitlerin rol ald›¤› birçok çal›flmada aç›kça gösterilmifl-tir (Rossetti ve Carboni, 1995; Tsai ve ark.
1995; Davidson ve ark. 1995; Kotlinska ve ark. 1996; Thomas ve ark. 1998; Hardy ve ark. 1999). Ayr›ca, NMDA reseptörlerinin bloklanmas› nöbetler baflta olmak üzere s›çan-larda (Morriset ve ark. 1990; Danysz ve ark.
1992; Thomas ve ark. 1997; Erden ve ark.
1999) ve farelerde (Grant ve ark. 1990; Lilje-quist, 1991) alkol çekilme belirtilerini belir-gin ölçüde azaltm›flt›r. Chandler ve ark.
(1997), primer s›çan kortikal nöron kültürle-riyle, alkole uzun süre maruz kalman›n eksi-tatör amino asit reseptör uyar›m› ve NO olu-flumu üzerindeki etkilerini araflt›rm›fllard›r.
Kortikal kültürlerin uzun süre alkole maruz kalmas›n›n, alkol yoklu¤unda NO oluflumu-nun uyar›lmas›n› güçlendirdi¤i bulunmufltur.
Bu güçlendirme yaln›z NMDA reseptörleriy-le birlikte efl zamanl› NO oluflumunda göz-lenmifltir. Özet olarak, bu çal›flmalarda, alko-le kronik olarak maruz kal›nd›ktan sonra NMDA reseptörüne ba¤l› NO uyar›m›n›n fazla çal›flmas›n›n alkol ba¤›ml›l›¤›na, alkol çe-kilmesine ve alkole ba¤l› beyin hasar›na neden oldu¤u düflünülmüfltür.
NO’nun kronik alkol etkileri ve/veya eksita-tör amino asitlerin afl›r› etkinli¤i sonucunda oluflan çekilme belirtilerini yürüttü¤ü varsay›-m› laboratuvar›varsay›-m›zda k›sa süre önce yap›lan bir çal›flmayla do¤rulanm›flt›r (Uzbay ve ark.
2004). Bu çal›flmada, kronik alkol tüketiminin ve alkol çekilmesinin cGMP düzeyi
üzerinde-ki olas› etüzerinde-kileri s›çan beyninde serebral kor-teks, striatum, hipokampus ve hipotalamusta araflt›r›lm›flt›r. cGMp düzeyleri alkol tüketi-minin 14. ve 21. günlerinde korteks, striatum ve hipokampusta anlaml› ölçüde yükselmifl, ancak hipotalamusta anlaml› bir yükselme gö-rülmemifltir. Alkol çekilmesinden 24 saat son-ra hipokampustaki cGMP düzeyi hala anlaml›
ölçüde yüksek bulunmufltur (fiekil III). Bu so-nuçlara göre, serebral korteks, striatum ve özellikle hipokampusta cGMP düzeylerinin de¤iflmesinin, s›çanlarda alkol ba¤›ml›l›¤› ve alkol çekilmesi mekanizmalar›na kat›ld›¤› ön-görülmektedir. cGMP’nin MSS’deki birçok hücrede ikincil haberci oldu¤u varsay›l›r (Laychock, 1992). Bu güne dek yap›lan çal›fl-malar›n ço¤unda cGMP oluflumunu katalizle-yen çözünebilir guanilat siklaz›n (GC) beyin-de NO taraf›ndan etkinlefltirildi¤i görülmüfl-tür (East ve Garthwaite, 1991; Garthwaite, 1991; Southam ve Garthwaite, 1991; Uzbay ve Oglesby, 2001). GC-cGMP ba¤›ml› bu yo-la¤›n, MSS’de NO etkilerinin bafll›ca etkinlefl-tiricisi oldu¤u düflünülmektedir.
NO’nun dopaminerjik sistemle etkileflimi, al-kol çekilmesinde NOS inhibitörlerinin etki-lerini aç›klay›c› ek bir mekanizma olabilir.
Beyin dopaminerjik sistemindeki de¤ifliklik-ler alkole ba¤l› fiziksel ba¤›ml›l›k ve alkol çe-kilmesiyle iliflkilidir (Blum ve ark. 1989; Ko-ob, 1992; Samson ve Harris, 1992; Uzbay ve ark. 1994; Weiss ve ark. 1996; Koob ve Le-Moal, 1997; Uzbay ve ark. 1998b). Ayr›ca, dopaminerjik bir agonist olan bromokriptin alkol çekilmesinin tedavisinde kullan›lmakta-d›r (Borg ve Weinholdt, 1982; Sitland-Mar-ken ve ark. 1990; Zernic ve ark. 1997). Bu et-kilerde NO önemli olabilir, çünkü bu mole-kül merkezi dopaminerjik sistemi düzenler.
Eksojen verilen NO s›çan endojen dopamin sal›m›n› uyar›r ve bu etki NOS inhibitörleriy-le durdurulur (Hanbauer ve ark. 1992; Zhu ve Luo, 1992). Ancak, tüm çal›flmalar artan NO’nun dopamin transmisyonunda art›fla yol açaca¤›n› desteklememektedir. Yamada ve ark. (1995), L-NAME tedavisi uygulanan s›-çanlarda, bir dopamin metaboliti olan, striata-daki 3,4-dihidroksifenilasetik asitin
(DO-PAC) anlaml› ölçüde yükseldi¤ini göstermifl-tir. Bu nedenle, NOS inhibisyonunun mer-kezi dopamin döngüsünde alkol ba¤›ml›l›¤›y-la iliflkilendirilebilecek anba¤›ml›l›¤›y-laml› de¤iflikliklere yol açt›¤› düflünülebilir; öte yandan, deneysel
kan›tlar henüz bu varsay›m› kuvvetle destek-leyecek kadar yeterli de¤ildir.
Laboratuvar›m›zda yürütülen iki deneysel ça-l›flman›n baz› ilginç bulgular› alkol, merkezi dopaminerjik sistem ve NOS inhibisyonu aras›nda bir etkileflim bulundu¤unu göster-mektedir. Birinci çal›flmada, L-NAME ile NOS inhibisyonunun, s›çanlarda alkol çekil-mesi s›ras›nda katatoniye zemin haz›rlad›¤›
gözlenmifltir (Uzbay, 2001). Katatoni anti-dopaminerjik etkinlik gösteren davran›flsal bir belirtidir (Papeschi ve ark. 1976) ve kemir-genlerde alkol çekilme sendromunun bir be-lirtisi olarak da ortaya ç›kabilir (Majchrowicz, 1975; Uzbay ve Kayaalp, 1995). Bu çal›flma-da, yüksek dozlarda (>100 mg/kg) L-NAME katatoniyi haz›rlam›fl olsa da, alkol ba¤›ml›s›
olmayan s›çanlarda bu dozlar katatoniye ne-den olmam›flt›r. Bu gözlem, L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisinin alkol çekilmesi-ne özgü oldu¤unu aç›kça göstermektedir.
Ancak, L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› et-kisi, bir NO öncülü olan L-arginin ön tedavi-siyle engellenememifltir. Sonuç olarak, L-NAME ve L-arginin-NO yolaklar› aras›nda güçlü bir iliflki oldu¤unu söylemek zordur.
Alkol çekilmesinde L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisini aç›klayabilmek için ileri çal›flmalar gereklidir.
Dopamin D2 reseptörlerinin ödül mekaniz-mas›yla iliflkisi göz önünde bulundurulursa, alkol ba¤›ml›l›¤›nda özgül öneme sahip ol-duklar› görülür. K›sa süre önce gerçeklefltiri-len baz› çal›flmalarda, dopamin D2 reseptör-lerindeki genetik alt yap›n›n da, özellikle al-kol ba¤›ml›l›¤›nda dopamin ba¤lama kapasi-tesindeki yetersizlikle iliflkili olabilece¤i belir-tilmifltir (Comings ve Blum, 2000; Bowirrat ve Oscar-Berman, 2005). Alkol etkisiyle do-paminerjik reseptör agonistleri ve NOS inhi-bitörleri aras›ndaki etkileflimi araflt›ran baflka bir ilginç çal›flma da Uzbay ve Kayir (2003) taraf›ndan yay›mlanm›flt›r. Bu çal›flmada, nit-rik oksit sentaz inhibitörü L-NAME, bro-mokriptin, kuinpirol ve 7-OH-DPAT, do-pamin reseptör agonistleri ve dodo-pamin ago-nistleriyle L-NAME kombinasyonlar›n›n fa-relerde etanole ba¤l› lokomotor aktivite üze-rindeki etkileri araflt›r›lm›flt›r. Bromokriptin ve kuinpirol L-NAME’nin inhibitör etkileri-ni anlaml› ölçüde ve doza ba¤›ml› olarak
güç-lendirmifl; 7-OH-DPAT ayn› etkiyi göster-memifltir. Bulgular, presinaptik D2/D3 oto-reseptörlerinin farelerde etanole ba¤l› loko-motor aktivite üzerinde belirgin bir etkisi olabilece¤ini ve presinaptik dopamin D2 re-septörleriyle etkileflimlerinin etanole ba¤l› hi-peraktivitede L-NAME’nin inhibitör etkile-rinden sorumlu olabilece¤ini düflündürmek-tedir. Bu çal›flman›n bulgular› dopaminerjik D2 reseptörleri ve NOS inhibitör ilaçlar› ara-s›ndaki bir etkileflimi gösterdi¤i için önem ta-fl›sa da, sonuçlar›n NOS inhibitör ajanlar›n›n dopaminerjik reseptörlere ba¤lanma afinitesi-nin araflt›r›ld›¤› çal›flmalar taraf›ndan destek-lenmesi gereklidir.
Sonuçlar
Özet olarak NO’nun, alkolün akut ya da kro-nik etkileri üzerindeki kesin olarak düzenle-yici rolüne iliflkin veriler çeliflkilidir ve bu ve-rilerin yorumlanmas› güçtür. Bunun aksine, NOS inhibitörleri ve alkol çekilmesine iliflkin veriler uyumludur ve kemirgenlerde NOS inhibisyonunun alkol çekilmesini
engelledi-¤ini gösterir. Ancak, ba¤›ml›l›kta NO’nun rolünün belirlenmesinde çeflitli faktörlerin k›-s›tl› etkisi bulunmaktad›r. Bugüne kadar, be-yinde NO için özgül bir ba¤lanma yeri sap-tanmam›flt›r. Ayr›ca, beyinde NO’nun rolü-nün araflt›r›lmas› özgül bir nöral antagonist ta-raf›ndan engellenmifltir. Son olarak, çok say›-da NOS inhibitörü saptanm›fl olsa say›-da,
bunla-r›n farmakokinetiklerine, etkili plazma kon-santrasyon aral›klar›na ya da uzun dönem yan etkilerine iliflkin bilgilerimiz k›s›tl›d›r. L-NA-ME ve L-NIO gibi baz› NOS inhibitörleri-nin kan bas›nc›n› yükseltici etkileri vard›r (Vaupel ve ark. 1995). ‹laç flirketlerinin de bu alana pek ilgilerinin olmad›¤› izlenmektedir.
Ancak, bu k›s›tl›l›klar d›fl›nda, birçok çal›flma-n›n bulgular› NMDA reseptör aktivasyonu-nun kalsiyuma ba¤›ml› NOS aktivasyoaktivasyonu-nuna yol açt›¤›n› ve NO yap›m›n› art›rd›¤›n› ön-görmektedir (flekil II); bunun alkole fiziksel ba¤›ml›l›¤›n geliflmesinde önemli bir rolü bu-lunmaktad›r. Sonuç olarak, bugüne kadar ya-p›lan deneysel çal›flmalar›n alkol kötüye kulla-n›m› ve ba¤›ml›l›¤›nda NO’nun rolünü des-teklemesi flafl›rt›c› de¤ildir.
NO’nun etkisinin özgül niteliklerini nas›l iletti¤i ve bunun kötüye kullan›lan ilaçlarda davran›flsal etkilere nas›l dönüfltürüldü¤ü kilit sorulard›r. Bu sorulara net yan›tlar verebilmek için, NOS inhibitörlerinin madde çekilme sendromlar›ndaki davran›flsal belirtileri zay›f-latt›¤›n› gösteren bulgular› do¤rulayan ve des-tekleyen baflka birçok çal›flmaya gerek vard›r (bu çal›flmalar›n bir özeti için bkz. Tablo I).
Örne¤in, burada gözden geçirilen bulgular NOS inhibitörlerinin alkol çekilmesinin bir-çok belirtisini engelledi¤ini göstermektedir.
Ortaya iki olas›l›k ç›kmaktad›r. Birincisi, bu etkinin kötüye kullan›lan ilac›n moleküler et-kilerinden tamamen ba¤›ms›z oldu¤udur.
Örne¤in epinefrin anafilaksiyi, belirtilerine neden olan moleküler olaylarla (antijen-anti-kor reaksiyonu) etkileflime girmeden engeller.
Ayn› fenomen NOS inhibitörleri ve ilaç çekil-mesindeki etkileri için de geçerli olabilir. ‹kin-ci olas›l›k, NO yap›m› çok fazla oldu¤u için, kötüye kullan›lan ilac›n çekilmesinin en dan k›smen gerçeklefliyor oldu¤udur. En az›n-dan, madde çekilme sendromlar› s›ras›nda NO üretiminin artmas› olas›l›¤›, fiziksel ba¤›ml›l›k geliflmesiyle NO aras›ndaki iliflkiyi do¤rula-mak amac›yla, plazma ya da beyin dokusunda NO2/NO3 (NOx) ölçümü yap›larak test edil-melidir. Bu nedenle, k›sa süre önce yapt›¤›m›z bir çal›flmada alkol ba¤›ml›s› 40 erkek hastan›n alkol çekilmesi s›ras›ndaki serum NOx düzey-leri ölçüldü ve bulgular 14 sa¤l›kl› kontrolle karfl›laflt›r›ld› (Yüksel ve ark. 2005). Bu çal›fl-mada alkol ba¤›ml›s› hastalarda sa¤l›kl›
kont-rollere k›yasla, alkol çekilmesi s›ras›nda serum NOx düzeyinin ve lipid peroksidasyonunun anlaml› ölçüde yükseldi¤i gözlendi. Bu sonuç baz› k›s›tlamalara ra¤men, NO’nun alkol kö-tüye kullan›m› ve çekilme sendromuyla iliflkili olabilece¤ini öngören ilk klinik kan›tt›. An-cak, NO ilk kez vasküler tonusu düzenleyen bir ajan olarak tan›mlanm›fl (Furchgot ve Van-houtte, 1989) ve kronik alkol tüketiminin be-yinde oldu¤u gibi damarlarda da lipid peroksi-dasyonunda ve NOx düzeylerinde yükselme-ye neden olabilece¤i bildirilmifltir (Zima ve ark. 2001). Yani, kronik alkol kullan›m›na ba¤l› olarak damarlarda oluflan hasar da çal›fl-mam›zda NOx ve MDA düzeylerinin artma-s›na yol açm›fl olabilir. Bu nedenle merkezi NO’nun alkole fiziksel ba¤›ml›l›k geliflmesin-deki rolünü tam olarak anlamam›z için ileri ça-l›flmalar gerekmektedir.
KAYNAKLAR
Abe K, Abe Y, Saito H. Agmatine suppresses nitric oxide production in microglia. Brain Res 2000; 872: 141-148.
Adams ML, Meyer EL, Sewing BN, Cicero TJ.
Effects of nitric oxide-related agents on alcohol narcosis. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 969-975.
Adams ML, Sewing BN, Chen J, Meyer ER, Cicero TJ. Nitric oxide-related agents alter alcohol withdrawal in male rats. Alcohol Clin Exp Res 1995; 19: 195-199.
Blantz RC, Satriano J, Gabbai F, Kelly C.
Biological effects of arginine metabolites. Acta Physiol Scand 2000; 168: 21-25.
Blum K, Briggs AH, Trachtenberg MC. Ethanol ingestive behavior as a function central transmis-sion. Experientia 1989; 45: 444-452.
Borg F, Weinholdt T. Bromocriptine in the treat-ment of the ethanol withdrawal syndrome. Acta Psychiat Scand 1982; 65: 101-111.
Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relationship between dopaminergic neurotransmission, alcoholism, and reward deficiency syndrome.
Am J Med Genet 2005; 132B: 29-37.
Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide, a novel neuronal messenger. Neuron 1992; 8: 3-11.
Bruhwyler J, Chleide E, Liégeois JF, Carreer F.
Nitric oxide: a new messenger in the brain.
Neurosci Biobehav Rev 1993; 17: 373-384.
Calapai G, Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, Compo GM, Cilia M, Caputi AP. Evidence that nitric oxide modulates drinking behavior.
Neuropharmacology 1992; 31: 761-764.
Chandler LJ, Sutton G, Norwood D, Sumners C, Crews FT. Chronic ethanol increases N-methyl-D-aspartate–stimulated nitric oxide formation but not receptor density in cultured cortical neurons. Mol Pharmacol 1997; 51:
733-740.
Comings DE, Blum K. Reward deficiency syn-drome: genetic aspects of behavioral disorders.
Prog Brain Res 2000; 126: 325-341
Danysz W, Dyr W, Jankowska E, Glazewski S, Kostowski W. The involvement of NMDA receptors in acute and chronic effects of ethanol.
Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 499-504.
Davidson M, Shanley B, Wilce P. Increased NMDA-induced excitability during ethanol withdrawal: a behavioural and histological study. Brain Res 1995; 674: 91-96.
Dawson VL, Dawson M. Physiological and tox-icological actions of nitric oxide in the central nervous system. Adv Pharmacol 1995; 34: 323-42.
East SJ, Garthwaite J. NMDA receptor activa-tion in rat hippocampus induces cyclic GMP formation through the L-arginine-nitric oxide
pathway. Neurosci Lett 1991; 123: 17-19.
Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ, Sasamata M, Molliver ME, Snyder SH, Moskowitz MA.
Neuronal nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage. J Neurosci 1999; 19:
5910-5918.
Erden BF, Ozdemirci S, Yildiran G, Utkan T, Gacar N, Ulak G. Dextromethorphan attenu-ates ethanol withdrawal syndrome in rats.
Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 537-541.
Forstermann U, Gorsky LD, Pollock JS, Schmidt HH, Heller M, Murad F. Regional distribution of EDRF/NO-synthesizing enzyme(s) in rat brain. Biochem Biophys Res Commun 1990; 168: 727-32.
Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J 1989; 3: 2007-2018.
Garthwaite J, Garthwaite G, Palmer RM, Moncada S. NMDA receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices. Eur J Pharmacol 1989; 172:
413-416.
Gören MZ, Ar›c›o¤lu-Kartal F, Yurdun T, Uzbay I.T. Investigation of extracellular L-cit-rulline concentration in the striatum during alcohol withdrawal in rats. Neurochem Res 2001; 26: 1327-1333.
Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff B. Ethanol withdrawal seizures and the NMDA receptor complex. Eur J Pharmacol 1990; 17:
289-296.
Hanbauer I, Wink D, Osawa Y, Edelman GM, Gally JA. Role of nitric oxide in NMDA-evoked release of [3H]-dopamine from striatal slices. Neuroreport 1992; 3: 409-412.
Hardy PA, Chen W, Wilce PA. Chronic ethanol exposure and withdrawal influence NMDA receptor subunit and splice variant mRNA expression in the rat cerebral cortex.
Brain Res 1999; 819: 33-39.
Hoffman M. A new role for gases:
Neurotransmission. Science 1991; 252: 1788.
Ikeda M, Komiyama T, Sato I, Himi T, Murota S-I. Neuronal nitric oxide synthase resistant to ethanol. Life Sci 1999; 64: 1623-1630.
Itzhak Y, Martin JL. Blockade of alcohol-induced locomotor sensitization and condi-tioned place preference in DBA mice by 7-nitroindazole. Brain Res 2000; 858: 402-407.
Kaputlu I, Uzbay IT. L-NAME inhibits pentylenetetrazole and strychinine-induced seizures in mice. Brain Res 1997; 753: 98-101.
Keilhoff G, Reiser M, Stanarius A, Aoki E, Wolf G. Citrulline immunohistochemistry for demonstration of NOS activity in vivo and in vitro. Nitric Oxide 2000; 4: 343-353.
Khanna JM, Morato GS, Shah G, Chau A, Kalant H. Inhibition of nitric oxide synthesis impairs rapid tolerance to ethanol. Brain Res Bull 1993; 32: 43-47.
Knowles RG, Palacios M, Palmer RM, Moncada S. Formation of nitric oxide from L-arginine in the central nervous system: A trans-duction mechanism for stimulation of the solu-ble guanylate cyclase. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 5119-5162.
Knych ET. Ethanol inhibits non-adrenergic non-cholinergic neurotransmission in the anococcygeus muscle of the rat. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 566-570.
Koob GF. Drugs abuse: anatomy, pharmacolo-gy and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 1992; 13: 177-184.
Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation. Science 1997; 278:
52-58.
Koros E, Kostowsi W, Bienkowski P.
Discriminative stimulus properties of ethanol in rats: Studies on the role of nitric oxide.
Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 607-612.
Kotlinska J, Liljequist S. Oral administration of glycine and polyamine receptor antagonists blocks ethanol withdrawal seizures. Psychopharmacology 1996; 127: 238-244.
Lallemand F, De Witte P. L-NNA decreases cortical vascularization, alcohol preference and withdrawal in alcoholic rats. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 753-761.
Lancaster FE. Alcohol, nitric oxide, and neuro-toxicity: Is there a connection? A review.
Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 539-541.
Laychock SG. Receptor signal transduction mechanisms. In: Smith CM, Reynard AM, (Eds), Textbook of Pharmacology. W.B.
Saunders Company, Philadelphia, 1992; pp 171-182.
Liljequist S. The competitive NMDA receptor antagonist, CGP 39551, inhibits ethanol with-drawal seizures. Eur J Pharmacol 1991; 192:
197-198.
Lortie MJ, Novotny WF, Peterson OW, Vallon V, Malvey K, Mendonca M, Satriano J, Insel P, Thomson SC, Blantz RC. Agmatine, a bioac-tive metabolite of arginine. J Clin Invest 1996;
97: 413-420.
Majchrowicz E. Induction of physical depend-ence upon ethanol and the associated behavioral changes in rats. Psychopharmacologia 1975; 43:
1993-1996.
Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-2012.
Moncada S, Higgs A, Furchgott R. XIV.
International union of pharmacology nomen-clature in nitric oxide research. Pharmacol Rev 1997; 49: 137-142.
Moore PK, Oluyomi AU, Babbedge RC, Wallace P, Hart SL. L-NG-nitro arginine methyl ester exhibits antinociceptive activity in the mouse. Br J Pharmacol 1991; 102: 198-202.
Moore PK, Wallace P, Gaffen Z, Hart SL, Babbedge RC. 7-nitro indazole, an inhibitor of nitric oxide synthase exhibits anti-nociceptive activity in the mouse without increasing blood pressure. Br J Pharmacol 1993; 108: 296-297.
Morley JE, Flood JF. Evidence that nitric oxide modulates food intake in mice. Life Sci 1991;
49: 707-711.
Morriset RA, Rezvani AH, Overstreet D, Janowsky DS, Wilson WA, Swartzwelder HS.
MK-801 potently inhibits alcohol withdrawal seizures in rats. Eur J Pharmacol 1990; 176:
103-105.
Nowicki JP, Duval D, Poignet H, Scatton B.
Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse. Eur J Pharmacol 1991; 204: 339-340.
Ogden JE, Moore P. Inhibition of nitric oxide synthase-potential for a novel class of therapeu-tic agent. Trends Biotechnol 1995; 13: 70-78.
Ohta K, Shimazu K, Komatsumoto S, Araki N, Shibata M, Fukuuchi Y. Modification of striatal arginine and citrulline metabolism by nitric oxide synthase inhibitors. Neuroreport 1994;
5: 766-768.
Papeschi R, Theiss P, Ayhan H. AMT catalep-sy and hypokinesia: interaction with morphine and cocaine. Psychopharmacologia 1976; 46:
149-157.
Persson MG, Gustavson LE. Ethanol can inhib-it ninhib-itric oxide production. Eur J Pharmacol 1992; 224: 99-100.
Quock R, Nguyen E. Possible involvement of nitric oxide in chlordiazaepoxide-induced anx-iolysis in mice. Life Sci 1992; 51: PL255-260.
Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P.
Biological significance of agmatine, an endoge-nous ligand at imidazoline binding sites. Br J Pharmacol 2001;133: 755-780.
Rezvani AH, Grady DR, Peek AE, Pucilowski O. Inhibition of nitric oxide synthesis attenu-ates alcohol consumption in two strains of alco-hol-preferring rats. Pharmacol Biochem Behav 1995; 50: 265-270.
Rossetti Z, Carboni S. Ethanol withdrawal is associated with increased extracellular gluta-mate in the rat striatum. Eur J Pharmacol 1995;
283: 177-183.
Samson HH, Harris RA. Neurobiology of alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:
206-211.
Sitland-Marken P, Wells BG, Froeming JH, Chu C-C, Brown CS. Psychiatric applications of bromocriptine therapy. J Clin Psychiat 1990;
51: 68-82.
Southam E, Garthwaite J. The nitric oxid-cyclic GMP signalling pathway in rat brain.
Neuropharmacology 1993; 32: 1267-1277.
Snyder SH, Bredt DS. Nitric oxide as a neu-ronal messenger. Trends Pharmacol Sci 1991;
12: 125-128.
Snyder SH. Nitric oxide: First in a new class of neurotransmitters. Science 1992; 257: 494-496.
Squadrito F, Calapai G, Cucinotta D, Altavilla D, Zingarelli B, Ioculano M, Urna G, Sardella A, Campo GM, Caputi AP. Anorectic activity of NG-nitro-L-arginine, as inhibitor of brain nitric oxide synthase, in obese Zucker rats. Eur J Pharmacol 1993; 230: 125-128.
Thomas JD, Weinert SP, Sharif S, Riley EP.
MK-801 administration during ethanol with-drawal in neonatal rat pups attenuates ethanol-induced behavioral deficits. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 1218-1225.
Thomas MP, Monaghan DT, Morrisett RA.
Evidence for a causative role of N-methyl-D-aspartate receptors in an in vitro model of alco-hol withdrawal hyperexcitability. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 87-97.
Trzaskowska E, Krzascik P, Stanizewska A, Pucilowski O, Kostowski W. On the relative importance of D1 vs. D2 dopaminergic recep-tors in the control of audiogenic seizures in
ethanol withdrawn rats. Drug Alcohol Depend 1989; 24: 265-267.
Tsai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The gluta-matergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry 1995; 152: 332-340.
Uzbay IT, Akarsu ES, Kayaalp SO. Effects of bromocriptine and haloperidol on ethanol withdrawal syndrome in rats. Pharmacol Biochem Behav 1994; 49: 969-974.
Uzbay IT, Kayaalp SO. A modified liquid diet of chronic ethanol administration: validation by ethanol withdrawal syndrome in rats.
Pharmacol Res 1995; 31: 37-42.
Uzbay IT, Erden BF, Tapanyi¤it EE, Kayaalp SO. Nitric oxide synthase inhibition attenuates signs of ethanol withdrawal in rats. Life Sci 1997; 61: 2197-2209.
Uzbay IT, Grewal JS, Wallis CJ, Dungan LF, Lal H. Nitric oxide synthase inhibition attenu-ates saccharin or ethanol reinforced responding in Long-Evans rats. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiat 1998a; 22:
1411-1423.
Uzbay IT, Usanmaz SE, Tapanyi¤it EE, Aynacioglu S, Akarsu ES. Dopaminergic and serotonergic alterations in the rat brain during ethanol withdrawal: association with behavioral signs. Drug Alcohol Depend 1998b; 53: 39-47.
Uzbay IT, Yeflilyurt Ö, Çelik T, Ergün H, Ifl›mer A. Effects of agmatine on ethanol with-drawal syndrome in rats. Behav Brain Res 2000;
107: 153-159.
Uzbay IT. L-NAME precipitates catatonia dur-ing ethanol withdrawal in rats. Behav Brain Res 2001; 119: 71-76.
Uzbay IT, Oglesby MW. Nitric oxide and sub-stance dependence. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25: 43-52.
Uzbay IT, Erden BF. Attenuation of ethanol
Uzbay IT, Erden BF. Attenuation of ethanol