Oksidatif stres; herhangi bir nedenle oksidan üretiminde artış ve antioksidan savunma mekanizmasında yetersizlik nedeniyle aradaki dengenin bozulması sonucunda oluşan doku hasarı olarak tanımlamaktadır (59).
Oksidatif stres insandaki birçok patolojik durumun meydana gelmesinde, ilerlemesinde ve komplikasyonlarının ortaya çıkmasında önemli yere sahiptir. Bu konuyla ilgili yapılan çalışmalar çoğunlukla oksijenin indirgenmesiyle oluşan serbest radikallerin organizmadaki biyolojik ve kimyasal özelliklerine aittir. Oksijen, serbest radikallerin ana kaynaklarından birisi olup genel görüş serbest radikallerin oksidan özelliğinin yapısındaki oksijenden kaynaklandığı yönündedir (60).
Gerçekte oksijen radikallerinin üretimi normal biyolojik fonksiyonların ayrılmaz bir parçasıdır (61). Serbest radikaller her zaman oksidan aktivite göstermez ve sadece oksidatif stresten sorumlu değildirler. Serbest radikaller ve oksidasyon organizmada birçok biyokimyasal reaksiyon ve hücre iletim sisteminde rol almaktadırlar (62). Bazal koşullarda tüm aerobik hücrelerde solunum, fagositoz, araşidonik asit metabolizması gibi reaksiyonlarda bir miktar serbest oksijen radikali oluşur ve bunlar sağlıklı bir organizmada antioksidan savunma mekanizmaları tarafından hızla ortadan kaldırılır (60).
Serbest radikaller, üretim hızlarına, aktivitelerine ve savunma sistemine bağlı olarak oksidatif stres oluştururlar. Serbest radikallerin fazla üretilmesi, bazı enzimlerin (oksidazlar, hem içeren proteinazlar, metaloproteinazlar) hücre dışına çıkması, demir bakır gibi bazı maddelerin serbest radikallerle kompleks yapması ve savunma sistemindeki bozukluklar oksidatif stresin artmasına neden olurlar (62). Günümüzde oksidatif stres ile birçok önemli hastalığın patogenezi açıklanmaya çalışılmaktadır. Oksidatif stres kardiyovasküler hastalıklar, kanser ve yaşlanmayla birlikte olan dejeneratif hastalıkların patogenezinde etkilidir.
2.4.2. Serbest Radikaller ve Oksidanlar
Serbest radikaller; paylaşılmamış bir veya birden fazla elektrona sahip molekül veya atomlar olup, paylaşılmamış elektronun üzerinde olduğu oksijen molekülleridirler (63).Ortamda bulunan kimyasal veya fiziksel enerji kaynaklarının, kovalent bağlarında hemolize sebep olarak iki farklı türde paylaşılmamış olan elektron oluşturması serbest radikal oluşumuna neden olur. Bir diğer radikal oluşturma yöntemi de redoks reaksiyonudur. Bu reaksiyonlarda bir elektronun kaybı veya kazanılması söz konusudur.
2.4.3. Enzimatik Antioksidanlar
2.4.3.1. Süperoksit Dismutaz
SOD süperoksit anyonunun hidrojen perokside dismutasyonu reaksiyonunu katalizler.
SOD, glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve katalaz (KAT) oksijen radikalleriyle oluşan hasara karşı başlıca enzimatik savunma mekanizmalarıdır. SOD ile O2’ nin dismutasyonu ile H2O2 oluşumu hücre için biyolojik avantaj sağlar. Hücreden H2O2 çıkarılması için SOD, KAT ve GSH-Px enzimleri ile birlikte çalışmaktadır (64).
2.4.3.2. Katalaz
KAT yapısında içerdiği hem grubundan dolayı hemoprotein olarak kabul edilmektedir (65). Kan, kemik iliği, karaciğer, böbrek ve müköz membranda yüksek konsantrasyonda olup, H2O2 oluşum hızının düşük olduğu durumlarda peroksidatif tepkimeyle, H2O2 oluşum hızının yüksek olduğu durumlarda ise katalitik tepkimeyle hidrojen peroksiti suya dönüştürerek ortamdan uzaklaştırır (66).
2.4.3.3. Glutatyon Peroksidaz
Glutatyon Peroksidaz hidrojenperoksidlerin indirgenmesinden sorumludur. Tetramerik yapıda ve dört selenyum atomu ihtiva eden sitozolik bir enzimdir. Birbirine kenetli enzim sistemi olan GSH-Px ve glutatyon redüktaz glutatyon harcayarak H2O2‘in redüksiyonunu katalizlerler (67).
GSH-Px in, fagositik hücrelerde önemli fonksiyonlar vardır. Diğer antioksidanlarla birlikte GSH-Px, solunum patlaması sonrasında serbest radikal peroksidasyonu ile fagositik hücrelerde oluşabilecek zararı önler. GSH-Px eritrositlerde de oksidatif strese karşı en etkili antioksidandır. GSH-Px aktivitesindeki azalma, hidrojen peroksit artışı ve şiddetli hücre hasarı ile sonuçlanır.
2.4.3.4. Glutation-S-Transferazlar
Glutatyon S-Transferazlar başta araşidonik asid ve lineolat hidroperoksidleri olmak üzere lipid peroksidlerine karşı Selenyum-bağımsız GSH peroksidaz aktivitesi göstererek bir savunma mekanizması oluştururlar.
Bu enzimlerin katalitik ve katalitik olmayan birçok fonksiyonları vardır. Hem detoksifikasyon hem de hücre içi bağlayıcı ve taşıyıcı rolleri vardır.
2.4.3.5. Mitokondrial Sitokrom Oksidaz
Ancak, süperoksid üretimi çoğu zaman bu enzimin kapasitesini aşar ve bu durumda diğer antioksidan enzimler devreye girerek süperoksidin zararlı etkilerini engellerler.
2.4.4. Kalp Hastalıklarında Oksidatif Stresin Etkileri 2.4.4.1 Endotel disfonksiyonu
Endotel çeşitli mediyatörler salgılar. Bu mediatörler vasküler tonus, trombosit adhezyonu, inflamasyon, fibrinoliz ve vasküler proliferasyonu regüle ederler. Endotelin fonksiyonunda bozulma bu olayların akışını bozar ve kardiovasküler hastalıklara zemin hazırlar (68).
Serbest oksijen radikalleri, nitrik oksit inaktivasyonu ile vazomotor fonksiyonu etkilerler. Endotel kaynaklı büyüme faktörlerinin artışı hücre proliferasyonuna ve apoptotik sinyal aktivasyonuyla endotel hücre kaybına neden olur (69).
2.4.4.2. Ateroskleroz
Hiperlipidemi, DM, hipertansiyon, sigara ve yaşlanma gibi ateroskleroz risk faktörleri endotel, düz kas hücresi ve adventisyal hücrelerden serbest oksijen radikallerinin salınımını indükler. Serbest oksijen radikalleri de vasküler düz kas hücre proliferasyonu ve migrasyonuna, adhezyon molekülü ekspresyonuna, endotelde apoptoz, düsük dansiteli lipoproteinin oksidasyonu (LDL) ve proteolitik matriks metalloproteinazların aktivasyonuna yol açarak aterogenez sürecine etki ederler (70).
Aterogenezi başlatan olaylarda sorumlu tutulan mekanizmalardan biri de LDL’nin oksidatif modifikasyonunudur (71). LDL oksidasyonu serbest radikaller ve bazı enzimler sayesinde başlatılır ve hızlandırılır. LDL oksidasyonunun arter duvarındaki mikro-ortamda, anti-oksidanlar tükendiği zaman meydana geldiği düşünülmektedir (72).
Okside LDL, arter duvarı hücrelerinde kemotaktik faktörler, adhezyon molekülleri, sitokinler ve büyüme faktörü salınımını arttırarak plağın gelişmesinde rol oynamaktadır. Ayrıca insan koroner arterlerinden elde edilen örneklerde SOD
aktivitesinde azalmanın gösterilmiş olması, oksidatif stres ve ateroskleroz ilişkisinin güçlü bir kanıtıdır (73).
2.4.4.3. Hipertansiyon
Endotel ile ilişkili (prostaglandinler, endotelden salınan hiperpolarize edici faktör ve nitrik oksit) vazodilatatör sistem ile vazokonstrüktör sistem arasındaki dengenin bozulması hipertansiyona neden olmaktadır. Özellikle serbest oksijen radikali artışına bağlı nitrik oksit yıkımındaki artış HT’da kritik rol oynamaktadır. Yapılan birçok çalışmada, hipertansif olgularda oksidatif stresin mikrovasküler düzeyde arttığı, NAD(P)H oksidaz ve ksantin oksidazın yükseldiği gösterilmiştir.
SOD endotel disfonksiyonunu düzeltebilmekte ve kan basıncını düşürebilmektedir (74). Hipertansif popülasyonda serum SOD aktivitesinde düşmenin meydana geldiği bilinmektedir. Hipertansiyonun neden olduğu böbrek hasarı, kardiyak hipertrofi, inmenin gelişmesinde süperoksit anyonlar rol oynamaktadır.
2.4.4.4. Kalp Yetmezliği
KY gelişen hastalarda SOD, katalaz, GSH-Px ve E vitamini gibi miyokardiyal antioksidanlar azalırken, serbest oksijen radikalleri ve oksidatif stresin arttığı gösterilmiştir (75). İlaç tedavisiyle antioksidan rezervde artmanın, buna karşılık oksidatif streste azalmanın olduğu gösterilmiştir (76).
2.4.4.5. Reperfüzyon hasarı
Tıkanan koroner arterin açılmasından sonrasında oksijenden zengin kanın gelmesini takip eden süreçte miyokard hücre hasarının artmasına reperfüzyon hasarı denir. Bu hasarda endotel hücreleri, kan hücreleri ve kardiyak miyositlerden artmış serbest oksijen radikali oluşumu sorumlu tutulmaktadır (77). İskemi sonrası miyokardda serbest oksijen radikal artışının gösterilmesi bu durumu destekleyen bir bulgudur. Farklı bir reperfüzyon örneği olan koroner baypas sonrası reperfüzyonda da serbest oksijen radikali oluşumunda artış ve bununla ilgili bulgular gösterilmiştir