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COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E SUGESTÕES

6.1.1- O anteprojeto inicial e o estudo desenvolvido

O anteprojeto inicial previa o estudo genético-clínico dos pacientes com MPS do Ceará. No período em que o estudo foi desenvolvido aconteceram mudanças no conhecimento dos pesquisadores sobre MPS, com a incorporação de novos tratamentos. Essas mudanças fizeram com que os estudos que relatavam resultado de terapia fossem mais atrativos dos que os estudos clínicos descritivos para publicação. As publicações científicas sobre quadro clínico dos pacientes com MPS passaram a exigir um número maior de sujeitos, o que é difícil de ser obtido para uma doença genética rara, sendo necessário aumentar o tempo do estudo, além do determinado no cronograma.

6.1.2- As limitações do estudo 6.1.2.1- Modelo do estudo

Inicialmente escolhido foi um estudo quantitativo, descritivo, observacional limitado no tempo, sem a realização de um estudo piloto e apenas no estado do Ceará. Apesar de que o modelo correspondeu às expectativas dos investigadores, gerando dados com grande validação interna, a publicação internacional do trabalho foi difícil com esse modelo.

6.1.2.2.- Número de pacientes

Por se tratar de uma doença genética rara, o estudo teve um pequeno número de casos se for considerado cada tipo de MPS em separado. Se o estudo fosse multicêntrico, envolvendo os casos de outros estados do país, reduziria essa limitação.

6.1.2.3- Falta de reconhecimento precoce dos casos de MPS

No Brasil em média há um intervalo de 4,8 anos entre os primeiros sintomas de MPS e o diagnóstico etiológico12. A falta de reconhecimento precoce dos casos pode resultar na sub-estimativa da freqüência das MPS no Ceará, mesmo com a estratégia de educação em saúde realizada a partir da distribuição de folder, cartazes, artigos e palestras.

6.1.2.4- A carência do sistema de transporte

A falta ou inadequação do sistema de transporte para a população que atendemos e que utiliza o Sistema Único de Saúde (SUS), dificultando o acesso aos

serviços de saúde terciários para consultas e exames, foi responsável pela ausência da avaliação clínica-laboratorial para muitos casos de MPS.

6.1.2.5- A demora na realização dos exames

A realização dos exames para avaliação do comprometimento orgânico dos pacientes com MPS pelo SUS foi limitante para a avaliação adequada de muitos casos de MPS, devido a morosidade da realização dos exames. Como esse trabalho foi observacional sem patrocínio para realização de exames e custeio de avaliações, os pacientes realizaram exames/consultas pela rotina de assistência clínica.

6.1.2.6- A alta morbi-mortalidade dos pacientes

A redução da expectativa de vida dos pacientes com MPS impediu a inclusão de alguns sujeitos da pesquisa e a realização da avaliação clínico-genética completa em alguns casos.

6.1.2.7-Estudo molecular

Para alguns casos não foi possível a determinação da mutação em questão, apesar de ter sido procuradas as mutações mais frequentes para esses tipos de MPS (tabela 6). Seria necessário realizar o sequenciamento do DNA para alguns casos, o que não foi possível nesse estudo.

6.1.2.8-Relação genótipo-fenótipo

Não foi possível determinar a relação genótipo-fenótipo para a maioria dos casos de MPS em que a mutação foi identificada, exceto para os casos de MPS I.

6.2- Mérito, originalidade, e contribuição da publicação

O artigo “A Clinical Study Of Orofacial Features In 26 Brazilian Patients With Different Types Of Mucopolysaccharidosis” incluiu a avaliação odontológica do maior número de pacientes com vários tipos de MPS na literatura. Ressaltamos que há poucos artigos sobre esse tema, sendo a maioria deles apenas de relato de casos35,36,38-41, além poucas séries de casos34,37 e todas com um número menor de pacientes em relação ao artigo que publicamos. A avaliação odontológica em pacientes com MPS não é fácil de ser realizada devido às dificuldades sócio-econômicas da maioria dos pacientes, bem como as limitações desses pacientes decorrente das características clínicas de cada caso e por se tratar de crianças que não colaboram com a avaliação odontológica. O mérito dessa publicação é decorrente da união de mais de um serviço de atendimento clínico (Serviço de Genética Médica do Hospital Infantil Albert Sabin/ Hospital Geral César

Cals e Departamento de Odontologia da Universidade Federal do Ceará), envolvendo profissionais de diversas áreas de saúde.

O artigo “ Enzyme replacement therapy with galsulfase in 34 children younger than five years of age with MPS VI” foi uma colaboração de vários serviços de genética do país, que reuniu o maior número de casos do mundo com MPS VI com idade inferior a 5 anos com resultado de avaliação clínica multiprofissional relacionada com a terapia de reposição enzimática (TRE), contribuindo para aumentar o conhecimento da comunidade científica sobre tratamento precoce de MPS VI. Existe a necessidade de acompanhamento a longo prazo dessas crianças para posteriormente realizar uma nova publicaçãoo que mostre os resultados de TRE a longo prazo.

6.3- Evolução intelectual na trajetória do doutorado

Durante o período do doutorado foram adquiridos conhecimentos sobre bioestatística, metodologia científica e redação do artigo científico que contribuíram para o enriquecimento intelectual e científico da doutoranda. A revisão de literatura sobre MPS foi realizada periodicamente, fazendo com que a doutoranda estivesse em constante atualizaçãoo científica sobre MPS.

Além disso, outros estudantes e profissionais de saúde tiveram um enriquecimento de seus conhecimentos sobre MPS a partir do estabelecimento da linha de pesquisa em MPS no Ceará.

6.4- Metas atingidas e perspectivas de progresso 6.4.1- Delineamento do perfil das MPS no Ceará

Foram determinadas a distribuição, freqüência relativa e a incidência das diferentes MPS no Ceará (tabela 1-4), as características epidemiológicas como idade, sexo, procedência, presença de consanguinidade e outros afetados na família (tabelas 4, 5), o perfil bioquímico e molecular (tabela 6), as manifestações clínicas (tabela 15), com caracterização de alterações cardiológicas (tabela 7), oftalmológicas (tabela 8), gastrointestinais (tabela 9), de vias aéreas superiores (tabela 10), osteo-articulares (tabela 11), dermatológicas (tabela 12), dismorfológicas da face (tabela 13), neurológicas (tabela 14), as características relacionadas a TRE como idade do início do tratamento (tabela 16), número de pacientes que receberam o tratamento, condições clínicas em que eles se encontravam, número de infusões

recebidas, faltas ao tratamento, motivos para as faltas (tabela 17) e mortalidade (tabelas 18 e 19).

6.4.2- Benefícios aos pacientes com MPS

A partir da realização desse trabalho houve uma melhor qualidade de atendimento, acompanhamento e tratamento dos pacientes com MPS no Ceará e a orientação das famílias quanto aos fatos médicos da doença a partir do aconselhamento genético.

6.4.3- Repercussão para profissionais de saúde da região

Realizou-se um trabalho de educação em saúde com orientação aos profissionais de saúde quanto ao diagnóstico precoce dos casos de MPS e necessidade de encaminhamento para centros que permitam o diagnóstico etiológico, principalmente para profissionais das equipes de saúde da família em vários municípios do interior do Ceará. Esse trabalho terá continuidade mesmo depois da defesa da tese.

6.4.4- Repercussão para tomadas de decisão do governo

Apesar da geração de dados que permitam o planejamento estratégico governamental para garantir melhor acesso desses pacientes aos recursos tecnológicos para diagnóstico e acompanhamento do comprometimento multisistêmico de pacientes com MPS, reduzindo as complicações, o custo do tratamento e a morbimortalidade desses casos, não houve interesse do governo sobre esse assunto. O trabalho proporcionou a doutoranda o título de coordenadora do grupo técnico da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará para tratamento de doenças metabólicas e a realização de consultorias nesse assunto.

6.4.5- Repercussão para a sociedade

Com a divulgação dos dados sobre MPS foi possível o apoio da sociedade civil para o diagnóstico e tratamento precoce, principalmente das associações de apoio a pacientes com doenças genéticas como a ACDG (Associação Cearense de Doenças Genéticas). Com a educação em saúde continuada combatemos o preconceito quanto aos casos de MPS, já que em alguns tipos a inteligência está preservada e os pacientes podem ser indivíduos economicamente ativos na sociedade.

A partir dos estudos em MPS foi gerada a necessidade de trabalhar também em estudos qualitativos, o que deverá ser efetivado após a defesa do doutorado com esse tema. Essa linha de pesquisa será continuada a partir de estudos multicêntricos e pesquisa com colaboração da equipe multidisciplinar que foi estimulada a trabalhar com MPS a partir desse estudo.

6.5- Inserção em grupos de pesquisa, orientações acadêmicas e perspectivas em programas de pós-graduação

Esse trabalho permitiu que a doutoranda fosse selecionada como a única brasileira a participar do grupo de estudos internacionais em alterações respiratórias de pacientes com MPS II, além da participação como palestrante em vários eventos científicos.

A partir desse trabalho foi possível participar de projetos multicêntricos dos seguintes grupos de pesquisa:

(1) Serviço de Genética Médica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul;

(2) Serviço de Genética Médica da UFBA coordenado pela Dra Angelina Acosta em Salvador

(3) Grupo de pesquisa multicêntrico internacional Registry MPS I

(4) Grupo de pesquisa multicêntrico internacional HOS (Hunter Outcome Survey).

A partir do anteprojeto envolvendo as MPS no Ceará foi estimulada a produção de trabalhos de término de curso na graduação na Estácio FMJ e pós- graduação na UNIFOR (Universidade de Fortaleza), além da colaboração no trabalho de pós-graduação da Dra. Raquel Boy na Universidade do Rio de Janeiro. Outros trabalhos de pós-graduação serão desenvolvidos na Universidade Federal do Ceará e no Hospital Geral de Fortaleza envolvendo o tema desse trabalho. Foi construída uma base de pesquisa em MPS no Hospital Infantil Albert Sabin, que hoje é centro de referência para tratamento de doenças metabólicas no estado do Ceará. Esta base de pesquisa é reconhecida nacional e internacionalmente e continuará gerando dados observacionais após a defesa da tese de doutorado.

A perspectiva da orientanda ingressar no programa de pós-doutorado da Universidade Federal do Rio Grande do Sul é eminente, complementando a

formação acadêmica a partir das novas perspectivas de estudos e publicações com grupos fortes do país e exterior que trabalham nessa mesma linha de pesquisa.

6.6-Produção científica gerada a partir do projeto de pesquisa

• Participação em 24 eventos científicos nacionais e internacionais • 7 artigos completos publicados em periódicos

• 26 resumos simples publicados em anais de eventos • Participação em 3 banca de trabalhos de conclusão

6. REFERÊNCIAS

1. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW et al. eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease, vol 3, 8th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 3421–37.

2. Giugliani R. Inborn errors of metabolism in Latin America: challenges and

opportunities. J Inherit Metabol Dis 2010; 33 (2): 315-320.

3. Albano LM, Sugayama SS, Bertola DR, Andrade CE, Utagawa CY, Puppi F et al. Clinical and laboratorial study of 19 cases of mucopolysaccharidoses. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2000; 55: 213-218

4. Coelho JC, Wajner M, Burin MG, Vargas CR, Giugliani R. Selective screening of 10,000 high-risk Brazilian patients for the detection of inborn errors of metabolism. Eur J Pediatr 1997; 156: 650-654.

5. Azevedo ACMMM, Schwartz IV, Kalakun L, Brustolin S, Burin MG, Beheregaray APC et al. Clinical and biochemical study of 28 patients with mucopolysaccharidosis type VI. Clin. Gent. 2004; 66:208-213.

6. Coutinho MF, Lacerda L, Alves S. Glycosaminoglycan storage disorders: a review. [internet] Biochem Res Int 2012 [cited 2014 may 20] Avaliable from: http://www.hindawi.com/journals/bri/2012/471325/

7. Giugliani R. Mucopolysaccharidoses: From understanding to treatment, a century of discoveries. Genet Mol Biol 2012; 35 (4 suppl): 924-931 (a).

8. Giugliani R, Federhen A, Rojas MVM, Vieira T, Artigalás O, Pinto LL et al. Mucopolysaccharidosis I, II and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol 2010; 33 (4): 589-604.

9. Sheth J, Patel P, Sheth F, Shah R. Lysosomal storage disorders. Indian Pediatr. 2004; 41 (3): 260-265.

10. Fuller M, Meikle PJ, Hopwood JJ. Glycosaminoglycan degradation fragments in mucopolysaccharidosis I. Glycobiology 2004; 14 (5): 443-450.

11. OMIM-Online Mendelian Inheritance in Man. [internet]. Johns Hopkins

University. [cited 2014 may 20]. Avaliable from:

Http://www.omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&search=mucopolysacc haridoses&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc

12. Vieira T, Schwartz I, Muñoz V, Pinto L, Steiner C, Ribeiro M et al. Mucopolysaccharidoses in Brazil: What Happens From Birth to Biochemical Diagnosis? Am J Med Genet 2008; 146A:1741–1747.

13. Nelson J. Incidence of the Mucopolysaccharidoses in Northern Ireland. Hum Genet 1997; 101:355–358.

14. Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JE, de Jong JG, van Weely S et al. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet 1999; 105:151–156.

15. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders.JAMA 1999; 281:249–254.

16. Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB. Incidence of inborn errors of metabolism in British Columbia, 1969–1996. Pediatrics 2000; 105:e10.

17. Pinto R, Caseiro C, Lemos M, Lopes L, Fontes A, Ribeiro H et al. Prevalence

of lysosomal storage diseases in Portugal. Eur J Hum Genet 2004; 12(2):87–92

18. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, Miebach E, Bajbouj M, Whybra C, Kohlsch€utter A, Kampmann C, Beck M. Cumulative incidence rates of the mucopolysaccharidoses in Germany. J Inherit Metab Dis 2005; 28:1011–1017. 19. Malm G, Lund AM, Mansson J, Heiberg A. Mucopolysaccharidoses in the

Scandinavian countries: incidence and prevalence. Actapaediatrica2008; 97: 1577- 1581.

20. Lin HY, Lin SP, Chuang CK, Niu DM, Chen MR, Tsai FJ et al. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984–2004. Am J Med Genet 2009; 149A: 960– 964.

21. Poupětová H, Ledvinová J, Berná L, Dvořáková L, Kožich V, Elleder M. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations. J Inherit Metab Dis 2010; 33: 387–396.

22. Wegrzyn G, Jakobkiewicz-Banecka J, Narajczyka M, Wisniewski A, Piotrowska E, Gabig-Ciminska M et al. Why are behaviors of children suffering from various neuronopathic types of mucopolyssacharidoses different? Med Hypotheses 2010; 75: 605-609.

23. Leal GN, de Paula AC, Leone C, Kim CA. Echocardiographic study of paediatric patients with mucopolysaccharidosis. Cardiol Young 2010; 20, 254–61.

24. Schwartz IVD, Ribeiro M, Mota JG, Toralles MBP, Correia P, Horovitz D. et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta paediatr 2007; 96: 63-70.

25. Wood TC, Harvey K, Beck M, Burin MG, Chien Y, Church H et al. Diagnosing mucopolysaccharidosis IV A. J. Inherit Metab Dis 2013; 36: 293-307.

26. Ruijter J, Broere L, Mulder MF, Van der Ploeg AT, Rubio-Gozalbo ME, Wortmann SB, et al. Growth in patients with mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo disease). J Inherit Metab Dis out 2013 (epub ahead of print )

27. Deckera C, Yub Z, Giugliani R, Schwartz IV, Guffond N, Telese EL et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: growth and pubertal development in patients treated with recombinant human N-acetylgalactosamine 4 sulfatase. J Pediatr Rehabil Med 2010; 3 (2): 89-100.

28. Martins AM, Dualibi AP, Norato D, Takata ET, Santos ES, Valadares ER et al. Guidelines for the Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr 2009; 155 (4): S32-46. 29. Burton B, Giugliani R. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice:

practical considerations and common pitfalls. Eur J Pediatr 2012; 171 (4): 631-639. 30. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S.