Meme Kanserinde Prognostik Ve Prediktif Faktörler

Prognostik faktörler meme kanseri tanısında ya da cerrahisi sırasında tespit edilen parametreler olup hastanın ve hastalığın geleceği ile ilgili bilgiler verir. Bu gibi prognostik faktörler, büyüme, invazyon ve metastatik potansiyelin göstergesidir. Prediktif faktörler ise, tümörün verilen tedaviye yanıt verip vermeme olasılığı hakkında bilgi vermektedir. Adjuvan kemoterapinin yaygın olarak kullanılması, meme kanseri mortalitesini azaltmıştır. Bununla beraber, bu tedaviyi alan çoğu hasta, tedavinin faydasından çok, gereksiz toksisitesine maruz kalmaktadır. Bu nedenle, adjuvan sistemik tedaviden fayda görecek hastaların seçimi ve gereksiz toksisite ve maliyetten kaçınmak için, güvenilir prognostik faktörlerin kullanılması büyük önem taşımaktadır. Prognozun belirlenmesinde rutin patolojik değerlendirme esastır(68). Klasik prognostik faktörler; evre, aksiller lenf nodu durumu, tümör boyutu, tümörün histolojik tipi, histolojik grade, nükleer grade, lenfovasküler invazyon, deri ve meme başı invazyonudur. Yaş ise bağımsız prognostik parametredir. Genç hastalar yaşlılara göre kötü prognoza sahiptirler, en kötü prognoz 30 yaş altı hastalarda gözlenmektedir. Prognozun kötü seyretme riski, 45-50 yaşa göre 30 yaş altında iki kat artmıştır (69). En önemli prognostik değişken, tümörün evresidir

Tablo 8. Meme kanserinde evreye göre 5 yıllık sağkalım oranları.

Prognostik faktörler: Meme kanseri tanısında tespit edilen parametreler olup hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkili her türlü parametre prognostik faktör olarak adlandırılır.Prognostik faktörler bir tümörün doğal seyrini önceden belirlemek için kullanılır.

Prediktif faktörler:Tümör tedavisinde yanıtı veya yanıtsızlığı belirleyen faktörlerdir (70).

Tablo 9. Meme kanserinde prognostik ve prediktif parametreler Metastaz Potansiyeli Prediktif Parametreleri

TNM evresi

Aksiller lenf nodu durumu Histolojik alt tipler Anyogenez belirleyicileri

Hücre proliferasyon belirleyicileri

Onkogen ve büyüme faktörü gen ekspresyonları Proteaz ekspresyonu

Organ spesifik Metastaz Prediktif Parametreleri PTHrP ekspresyonu

Vimentin ekspresyonu Kemik iliği mikrometastazı L-myc polimorfizmi

Tümör Büyüme Hızı Prediktif Parametreleri Tümör diferansiyasyonu (Grade)

Östrojen ve Progesteron reseptörleri HER2/neu, EGFR, mutant p53, Cyclin-D

Proliferasyon belirleyicileri (mitotik indeks, timidin, labeling indeks, S-faz fraksiyonu,Ki-67, PCNA)

Sistemik Tedavi Etkinliği için Prediktif Parametreler ER ve PR pozitifliği HER-2 pozitifliği

p53 mutasyonu BCL-2 ekspresyonu

pgp ekspresyonu (P Glikoprotein)

Aksiller Nod Tutulumu

Meme kanserinde evreyi ve dolayısıyla prognozu belirleyen en önemli faktör aksiller lenf nodu tutulumu ve metastatik lenf nodu sayısıdır. Tümör boyutu 1

cm’den küçük ve aksiller lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda, adjuvan kemoterapiye nadiren ihtiyaç duyulur (71,72). Aksiller lenf nodu metastazı olmayan hastalarda, 10 yıllık hastalıksız yaşam % 70-80, aksiller lenf nodu metastazı varlığında yaklaşık % 30 saptanmıştır. Tutulan lenf nodu sayısı arttıkça sistemik metastaz riski daha fazla artar ve prognoz daha kötüdür. Metastatik lenf nodu sayısı kadar, metastatik lezyonun çapı, lenf nodu çevresi yumuşak dokuya yayılım da prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörlerdir (72-74).

Tümör Büyüklüğü

Tümör boyutu; lenf nodu tutulumu ve hastalığın prognozuyla yakından ilişkilidir. Tüm nodal tutulum kategorilerinde tümör çapı büyüdükçe yaşam süresi kısalmaktadır. Tümör çapının 2 cm ya da daha küçük olduğu olgularda prognoz belirgin olarak daha iyidir (74).

Tablo 10. Tümör çapı ile aksiller lenf nodu tutulumu arasındaki ilişki.

Tümörün Histolopatolojik Tipi

Meme karsinomları iyi, orta ve kötü prognozlu histolojik alt tipler olarak üç gruba ayrılabilir (75). Meme kanserinin özel tiplerini belirleyen morfolojinin, bir tümörün % 90’ından fazlasını hatta % 100’e yakın bölümünü oluşturması önemlidir (72,76).

Tablo 11. Histolojik alt tiplere göre prognostik dağılım.

Tümör Gradı

Meme kanserinde en önemli prognostik faktörlerden biri olan histolojik grade tümörün biyolojik özelliklerini, morfolojik değerlendirmesini ve meme kanserlerinin klinik davranışı ile ilgili önemli bilgiler elde edilmesini sağlar. Genom mikroarray tabanlı ekspresyon profil çalışmaları meme kanseri biyolojisinin çeşitli karekteristiklerinin çözülmesini ve histolojik gradın tümör davranışını belirlemede önemli olduğuna yönelik daha fazla kanıt sağlamıştır (77). Nükleer grad tümörün çekirdek özelliklerini ve atipi derecesini yansıtır. Histolojik grad hücresel ve dokuyla ilişkili kriterlere dayandığı için, nükleer graddan daha güvenilir bir prognostik faktör olarak kabul edilmektedir, fakat nükleer gradı sitolojik örneklerde de değerlendirme şansı vardır. En sık kullanılan gradlama sistemleri Scarff- Bloom-Richardson (SBR) sınıflaması ve Fisher’ in nükleer gradlama sistemidir, ancak çoğu zaman bunların modifiye şekilleri kullanılmaktadır (78,79). Meme tümörleri tubul oluşturma, hücrelerin çapları, nükleus çapı, hiperkromatizm derecesi ve mitoz sayısına dayanarak üç histolojik dereceye ayrılır. Grade I iyi, grade II orta ve grade III kötü derecede diferansiye olmuş tümörleri tanımlar (80).

Lenfovasküler ve Perinöral İnvazyon

Primer meme tümörünün etrafındaki lenfatiklerin, kan damarlarının ve perinöral dokunun invazyonun prognostik önemi konusunda da çalışmalar mevcuttur. Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur. Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çalışmada lenfatik invazyon, lenf

nodu pozitifliğini arttırıcı bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (81). Kan damarı invazyonu, 4 veya daha fazla lenf nodu tutulanlarda veya lenfatik invazyon olanlarda daha sık görülür. Perinöral invazyon da çoğunlukla lenfatik invazyonla birliktedir (82).

Östrojen ve Progesteron Reseptörleri

Uzun yıllardan beri ileri evre meme kanserinde steroid reseptör durumu tedavi kararlarını vermede kullanılmaktadır. Büyük çalışmalarda ÖR pozitif hastalarda hastalıksız sağkalımın ÖR negatif hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiş olup, San Antonio ve "National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project" verilerine göre hastalıksız sağkalım avantajı 5 yılda %10'dur(83).Progesteron reseptörü (PgR) teorik olarak östrojen uyarılması ile oluştuğu için PgR, ÖR işleme yolunun sağlam olduğunun bir göstergesidir. Çok değişkenli analizlerde ER veya PgR klinik seyirle ilişkili bulunmaktadır.Hem ÖR,hem de PgR düzeyleri proliferasyon ölçümleri ile ters ilişkilidir. ÖR düzeyleri yaş ile doğrusal olarak artar; PgR düzeyleri ise daha çok menopoz durumu ile ilişkilidir (84). ER ve PR ekspresyonu olmayan invaziv meme kanserleri hormonal tedavilere yanıt vermezler. DCIS tanısı konan hastalarda ancak hormon reseptör pozitif hastalar tamoksifen tedavisinden fayda görürler.Patoloji raporlarında, ER ve PR durumları(+) veya (-) şeklinde değil de yüzde oran olarak ifade edilmelidir Sonuç olarak ER ve PR pozitifliği hormonal tedaviye yanıtın en önemli belirleyici faktörüdür.

Proliferasyon Oranı (Kİ-67 oranı)

Çok sayıda çalışmada, ploidi (tümör hücresindeki DNA miktarı), S fazındaki tümör hücresi sayısı, tümör hücrelerinin mitotik indeksi, vb gibi tümör proliferasyon indeksleri ile prognoz ve tedaviye yanıt arasındaki ilişki araştırılmıştır. Çoğu çalışmada ploidi ile prognoz arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır, ancak S fazındaki artmış tümör hücresi sayısı ile azalmış yaşam süresi arasındaki ilişki gösterilmiştir (85,86). Yüksek proliferasyon göstergeleri ile yüksek tümör gradı, genç yaş, ER/PR ekspreyon negatifliği ve HER2 pozitifliği arasında güçlü şekilde ilişki saptanmıştır. Bununla birlikte, yüksek proliferasyon göstergeleri olan meme kanserli hastalar kemoterapiye daha iyi yanıt veren hasta grubunu oluşturmaktadır.

HER2/neu durumu

HER2, “epidermal growth factor receptor” (EGFR) ailesinin bir üyesidir ve bu aile HER1, HER2, HER3 ve HER4’den oluşur. HER2 geni 17q21’de yerleşiktir ve aktivasyonu ile 185-kD transmembran glikoprotein sentezi olur ve bu glikoproteinin intrasellüler kısmını tirozin kinaz oluşturur. Bu glikoproteinin aktivasyonu ile tirozin kinaz yolağı aktive olur ve hücre içi sinyal ileti yolakları üzerinden hücre proliferasyonuna sebep olur. Tüm meme kanserlerinin yaklaşık %20’sinde HER2 gen amplifikasyonu vardır ve transmembran glikoproteinin aşırı ekspresyonuna yol açar. HER2 amplifikasyonu ve aşırı ekspresyonu, yüksek tümör gradı, ER negatifliği, artmış tümör proliferasyon oranı ve kötü prognoz ile ilişkilidir (87,88). HER2 pozitifliği ile kemoterapiye yanıt arasında da ilişki saptanmıştır. Örneğin HER2(+) meme kanserleri antrasiklin içeren protokollere, antrasiklin içermeyen protokollere göre daha iyi yanıt verirler (89).HER–2 normal meme epitelyal ve miyoepitelyal dokusunda %15–30 oranında eksprese olur. Diğer prognostik faktörlerden bağımsız ve olumsuz bir prognostik faktördür.Tümör proliferasyonu, metastaz yeteneği ve ilaç direnci ile ilişkilidir (90,91).

HER-2 aynı zamanda prediktif bir belirleyicidir. HER-2 amplifikasyonu ya da fazla ekspresyonu olan tümörler daha agresif seyir gösterip artmış nüks ve ölüm oranları ile ilişkilidirler. Bu proteinin aşırı ekspresyonu ile bazı sistemik tedavilere direnç arasında ilişki belirlenmiştir. 1990'lı yıllarda ise bu moleküle karşı trastuzumab adı verilen bir monoklonal antikor geliştirilmiştir (92-94). ASCO (American Society of Clinical Oncology) tümör marker paneli, trastuzumab için prediktif faktör olarak kullanılmak üzere, HER-2'nin, tüm primer meme karsinomlarında tanı ve rekürrens anında incelenmesini önermektedir (92-94). EGFR ailesinin 4 üyesi bulunmaktadır

i) EGFR1/HER1 ii) HER2

iii) HER3 iv) HER4

Şekil 3. Epidermal growth faktör reseptör ailesi

Pİ3K-Akt-mTOR yolağı gibi büyüme faktörü sinyal yolaklarını stimüle ederek fonksiyon gösterirler . Bu reseptör ailesinin ekstrasellüler ligand-bağlayıcı domaini, lipofilik transmembran domaini ve intrasellüler tirozin kinaz domaini mevcuttur. Reseptör tirozin kinaz fonksiyonunun aktivasyonu genellikle ligand aracılı hetero veya homo- dimerizasyon yolu ile oluşur. HER2 söz konusu olduğunda ise özellikle de mutasyona uğrayarak veya aşırı eksprese edilerek ligandtan bağımsız olarak da aktivasyonun gerçekleşebildiği düşünülmektedir (95).

Şekil 4. HER2 aktivasyonu sonrası aktive olan hücresel yolaklar.

Trastuzumab ise HER2 proteinin ekstrasellüler domainine bağlanan humanize monoclonal antikordur. Pek çok klinik çalışma 1990’lı yıllardan beri bu bileşiğin potansiyel HER2 pozitif meme kanseri tedavisindeki rolünü incelemiştir.

Çalışmalar HER2 aşırı eksprese eden metastatik kanserlerin tedavisinde özellikle konvansiyonel kemoterapi & trastuzumab kombinasyonunun tek başına kemoterapiye göre belirgin olarak daha etkili olduğunu göstermiştir (96). Bu bulgunun ışığında operabl HER2 aşırı eksprese eden meme kanserlerinin tedavisinde neo-adjuvan veya adjuvan olarak kullanılması gündeme gelmiştir (97,98). Çeşitli klinik durumlarda (erken, lokal ileri veya metastatik) trastuzumabın yüz güldüren faydasına rağmen, rölatif olarak hastaların sadece küçük bir kısmı trastuzumabın tek başına kullanılmasından fayda görmektedir. Trastuzumab tek başına kullanıldığında yaklaşık yanıt oranları %20 düzeylerindedir (99). Ek olarak, trastuzumab geçici bir tümör küçülmesi sağlasa da hemen hemen tüm metastatik hastalarda klinik relaps görülmektedir. HER2 aşırı eksprese eden meme kanserlerinin daha etkili tedavisi için trastuzumaba olan direnç mekanizmalarının daha derinlemesine incelenmesi ve aydınlatılması gerekmektedir.

2.2.8. Meme Kanserinde Tedavi