Meme Kanserinde Prognostik Faktörler

Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım ile ilişkili her türlü parametre prognostik faktör olarak adlandırılır. Prognostik faktörler bir tümörün doğal seyrini önceden belirlemek amacıyla kullanılır.

Çok küçük tümörlerde bile hastalığa bağlı ölümlerin görülmesine karşın büyük tümörlerde ve hatta uzak metastaz gelişen olgularda uzun dönemli sağ kalımların elde edilebilmesi, hastalığın seyrini etkileyen prognostik faktörlerin ortaya konulmasına yönelik çalışmalara hız kazandırmıştır (76).

Günümüzde prognostik faktörlerden bazı klinik durumlarda önemli yararlar sağlanmaktadır. Bunlar; prognozu çok iyi olup lokal tedavi sonrası sistemik tedaviden yarar

görecek hastaların tanımlanması, prognozu çok kötü olup daha agresif tedaviye ihtiyaç

duyulan hastaların belirlenmesi ve lokal tedavi sonrası hangi hastanın hangi tedaviden yarar göreceğinin belirlenmesi olarak ifade edilebilir (76).

Konvansiyonel prognostik faktörler; evre, aksiller lenf nodu durumu, tümör çapı, tümör tipi, histolojik grade, nükleer grade, lenfovasküler invazyon, karsinoma in situ komponentinin karakteri ve oranı, deri ve meme başı invazyonudur. Modern tedavide östrojen, progesteron reseptör durumu, onkoprotein ve tümör supresör genler, tümör angiogenezi, proteazlar, flow sitometri incelemeleri, proliferasyon indeksi gibi pek çok parametre prognostik ve prediktif olarak kullanılmaktadır (77).

Evre:

Meme kanserinin evrelendirilmesi, primer tümör (T), bölgesel lenf nodları (N) ve uzak metastazların (M) değerlendirilmesi temeline dayanır. Aksiller ve intramamarial lenf nodları dışındaki transpektoral, internal mammarial ve servikal lenf nodlarının tutulumu uzak metastaz olarak değerlendirilir. Tümör, bölgesel lenf nodları ve uzak metastazların alt kategorilerin kombinasyonları ile I’den IV’e kadar evrelendirme yapılır.

Aksiller Lenf Nodu Tutulumu:

Aksiller lenf nodlarının durumu hastalıksız sağ kalımı ve genel sağ kalımı gösteren en önemli prognostik faktördür. On yıllık sürede, nod negatif hastaların sadece %20-30’unda nüks gelişirken, bu oran aksiller nod tutulumu olan hastalarda %70’e ulaşmaktadır. Metastatik lenf nodu sayısı çok önemlidir. Dört ve dördün üzeri lenf nodu tutulumunda prognoz kötüdür. Metastatik lenf nod sayısı kadar, metastatik lezyonun çapı (mikro metastaz), lenf nodu çevresi yumuşak dokuya yayılımı da prognozu olumsuz yönde etkileyen faktörlerdir (78). Bazı görüşler mikrometastazların (2 mm’den küçük metastazlar) prognozu olumsuz yönde etkilemediği biçimindedir. Buna karşın, Friedman ve arkadaşları lenf nodlarında seri kesitlerle ortaya konan subkapsüler ve marjinal sinüs yerleşimli tümör emboli varlığında uzak metastaz riskinin lenfatik tutulumu olmayan olgulara göre 1.7 kez arttığını saptamışlardır.

Sentinal lenf nod biyopsisi, meme kanserinin evrelemesinde klinik olarak aksilla negatif küçük invaziv meme kanserli hastalarda, aksiller diseksiyona alternatif olarak sunulmuştur. Aksiller durumu belirlemede spesifik ve sensitiftir. Aksiller diseksiyon genellikle bir evreleme yöntemidir, ancak bazı hastalarda terapatik yarar da sağlayabilmektedir. Aksiller diseksiyonsuz sentinal lenf nod biyopsisi tercih edilmektedir, çünkü aksiller diseksiyonun beraberinde getirdiği morbiditeyi azaltır. Henüz bu yöntemin, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranının aksiller diseksiyonunkine eşit olduğu gösterilmemiştir. Bu yöntemde yanlış negatif oranı tek merkezli çalışmalarda % 0 olmakla birlikte, çok merkezli çalışmalarda %11,4’e (%0-28) ulaşmaktadır (79) (80). Histopatolojik olarak aksillası negatif olan hastalarda sağkalım için en önemli prognostik gösterge tümörün büyüklüğüdür.

Tümör Çapı:

Tümör hacmi en önemli bağımsız prognostik faktörlerden biridir ve nodal tutulumla birlikte evrelemede kullanılan üç özellikten ikisini oluşturmaktadır. Artan tümör hacmi ile aksiller lenf

nodu tutulumu arasında bir ilişki vardır. Tümör çapının 2 cm ya da daha küçük olduğu olgularda prognoz belirgin olarak daha iyidir. Artan tümör hacmiyle birlikte lenf nodunun tutulma oranı artmakta ve 5 yıllık sağkalım oranı düşmektedir (80) (81). Ayrıca nod negatif hastalarda adjuvan tedavi seçimi için önemli ve güvenilir bir prognostik faktördür. Aksiller tutulum gösteren küçük çaplı kanserlerin prognozu, büyük çaplılara göre daha iyidir. Tümörlerin büyüdükçe agresif olma özelliği yanı sıra daha agresif oldukları içinde çabuk büyümeleri söz konusudur. (82)

Tümörün Histolojik Tipi:

Meme dokusundaki hangi selim değişikliklerin kansere neden olabileceğini inceleyen çalışma Dupont ve Page tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada 3303 hastadan on binden fazla biyopsi yapılarak ortalama 17 yıl takip edilmiş ve çeşitli histolojik alt tipler ile meme kanseri arasındaki ilişki araştırılmıştır. Meme biyopsisinde proliferatif değişikliklere (sklerozan adenozis, papilloma) sahip olan ve grubun % 51‘ini oluşturan kadınlarda meme kanseri riskinin, proliferatif değişikliği bulunmayan kadınlardan 1,9 kat fazla olduğu hesaplanmıştır. Atipik hiperplazi saptanan kadınlarda ise meme kanseri oluşma riski 4,4 kat fazladır. Atipik hiperplazi ile birlikte ailevi meme kanseri hikayesi olanlarda, aile hikayesi olmayanlara göre kanser oluşma riski ise 9 kat fazladır. Proliferatif değişiklikle birlikte kalsifikasyonların bulunması riski arttırırken, selim kistlerin varlığı riski değiştirmemektedir. Bununla beraber riskin en yüksek olduğu grupta (atipik hiperplazi ve aile hikayesi) dahil, 25 yıl süre boyunca olguların ancak %40’ında meme kanseri oluşmakta ve bunlarında 1/3’ünden azı hastalık nedeniyle kaybedilmektedir (83).

Atipik Duktal Hiperplazi (ADH); DKİS’dan ayrımı sıklıkla kantitatif olarak yapılır. Her ikisinde de monoton hücreler kribriform, mikropapiller ya da solid yapılar oluşturur. Ancak lezyon yaygınlığı 2mm’yi aşmıyorsa ADH olarak isimlendirilir. ADH, olağan hiperplazi ile düşük grade DKİS arasında yer almaktadır; bu nedenle invaziv karsinoma dönüşüm rölatif riski de 3,7 ile 5 arasında yer almaktadır (84). Atipik Lobuler Hiperplazi (ALH); LKİS’dan ayrımı kantitatif olup, asinüsleri genişletme düzeyine göre değişir (85).

Meme kanserleri iyi ve kötü prognozlu tipler olarak iki alt gruba ayrılabilir. Meme kanserinin özel tiplerini belirleyen morfolojinin bir tümörün %90’ından fazlasını hatta %100’e yakın bölümünü oluşturması önemlidir.

• İnvaziv Duktal Karsinom (İDK); herhangi bir özel tip morfoloji göstermeyen tüm

invaziv kanserler bu gruba girer. Bu nedenle duktal karsinoma tanısı genellikle diğer tiplerin ekartasyonu ile konulur. Memenin duktus epitelinden gelişen tümörleridir. İnvaziv meme karsinomlarının %47-75’ini oluşturur. Genellikle 50 yaş civarında görülür.

• İntraduktal komponenti belirgin İDK; pür invaziv İDK’lara göre prognozu daha

iyidir ve daha az nodal metastaz gösterir. Bu grup tümörlerde %25’lere varan oranlarda lokal nüksler bildirilmiştir.

• Mikroinvaziv Karsinom; meme karsinomlarının %0,5’ini oluşturur. Duktal

karsinoma in situ (DKİS)’ların %13,5’inde mikroinvazyon saptanmıştır.

Mikroinvazyon için kesin bir standardizasyon yoktur. Günümüzde kabul gören 1mm’den küçük birden fazla odak ya da 2 mm’den küçük tek odaktaki invazyon mikroinvazyon kabul edilmektedir (82).

• İnvaziv Lobuler Karsinom (İLK); sıklığı %2-15 arasında değişmektedir. Bu

tümörler duktal karsinomlar gibi düzensiz sınırlı olabileceği gibi palpasyonda iyi sınırlı kitleler oluşturabilir. Oldukça yüksek oranda (%6-28’i) bilateral olma eğiliminde olup senkron (%3) ya da metakron (%20) gelişebilirler. Kontralateral karsinom gelişimi vakaların %9-14’ünde görülür ve bunların %50’si invazivdir (86). Klasik tipte İDK ve İLK arasında prognoz açısından anlamlı farklılık bulunmamaktadır (87). 26-86 yaşlar arasında görülür ve ortalama yaşı 45-57’dir. İLK, Paget hastalığı ile birlikte görülmez. MMG’de kalsifikasyon eşlik etmez (88).

• Lobuler Karsinoma İn Situ (LKİS); östrojen reseptörü LKİS’da %60-90 pozitiftir,

progesteron reseptörü ise biraz düşük düzeylerde pozitiftir. Meme kanserinde kötü prognozu gösteren c-erbB-2 ve p53 DKİS’lardan farklı olarak LKİS’da nadiren eksprese edilir. Epitelyal adezyon molekülü olan E-cadherin, DKİS ve İDK’da yaygın olarak bulunmasına karşın atipik lobuler hiperplazi (ALH), LKİS ve İLK’da nadiren pozitiftir (86). LKİS vakalarının yaklaşık %20’sinin 20-25 yıllık bir süre içerisinde invaziv karsinoma ilerlediği gösterilmiştir. Foote ve Stewart’ın uzun süreli takip çalışmaları ile LKİS’nun invaziv lobuler kanser için belirgin risk oluşturduğu ve bu riskin her iki meme için birbirine yakın olduğu, gelişen invaziv karsinomların duktal ya da lobuler morfolojide olabileceği gösterilmiştir (89).

• Duktal Karsinoma İn Situ (DKİS) (90) (85); artmış epitel hücre proliferasyonundan

karsinomlarının yaklaşık %3-5’ini oluşturur. Tarama programlarında bu rakam %20- 25’lere ulaşır. Palpabl kitle, patolojik meme başı akıntısı ya da Paget karsinomuna bağlı meme başı değişiklikleri ile prezante olabilir. Meme kanseri taraması yapılan ülkelerde DKİS vakalarının %85’den fazlasında tanı sadece görüntüleme yöntemleri ile konmaktadır.

Klasik olarak morfolojik patternlerine göre; Komedo Kribriform Mikropapiller Solid Clinging Miks tip

Günümüzde en yaygın biçimde nükleer grade’e göre derecelendirme yapılmaktadır;

Yüksek grade DKİS; duktus lümeninde komedo nekroz sık rastlanır.

Nekroz alanlarında mikrokalsifikasyon görülebilir. %50’den fazla komedo nekroz veya solid alan içeren vakalar çok yüksek grade DKİS olarak değerlendirilmeye başlanmıştır. Prognozları daha kötü ve uzun süreli takipte ipsilateral nüks gelişme riski daha yüksek bulunmuştur.

Düşük grade DKİS; hücreler kribriform boşluklar ve mikropapiller

yapılar etrafında polarizasyon gösterecek şekilde dizilirler. Mitoz seyrektir.

İntermediyer grade DKİS; genellikle solid ya da kribriform paternde

olup kısmi polarizasyon gösterirler.

DKİS’lu hastalar için 1995 yılında nükleer grade ve komedo nekroz varlığı veya yokluğuna dayanan Van Nyus patolojik sınıflaması geliştirilmiştir. 1996 yılında bu sınıflamaya tümör çapı, cerrahi sınır eklenerek modifiye edilmiştir. 2001 yılında University of Southern California multivarite analizleri sonucu yaş bağımsız prognostik faktör olarak VNPI’ine ilave edilmiştir (91)(Tablo 1).

Tablo 1: USC/VNPI ve Tavsiye edilen tedavi

• Prognozu İyi Olan Özel Tipte Meme Karsinomları (82) (92);

Tubuler Karsinom; tüm meme karsinomlarının %2’sini oluşturur. Prognozu oldukça iyidir. Mitotik aktivite nadirdir. Olguların %65’inde duktal karsinoma in situ belirgindir ve çoğunlukla kribriform ya da mikropapiller tiptedir.

İnvaziv Kribriform Karsinom; meme karsinomlarının %0,6-3,5’unu oluşturur. Prognozu iyidir; aksiller lenf nodu metastazı ve nüks oranları İDK’a göre düşüktür.

Müsinöz (Kolloid) Karsinom; meme karsinomlarının %1-6’sını

oluşturmaktadır. Daha çok ileri yaşlarda ortaya çıkar ve yavaş seyirlidir. Genellikle miks olarak ortaya çıkar; pür müsinöz karsinomların prognozu iyidir.

Sekretuar Karsinom; ilk olarak çocuklarda tanımlanmakla birlikte erişkinde tüm yaşlarda da bildirilmektedir. İyi diferansiye malignitedir.

İnvaziv Papiller Karsinom; meme karsinomlarının %1,5-2,5’unu oluştururlar. Sıklıkla kanlı meme başı akıntısı ile gelirler. Sıklıkla santral kadranlarda yerleşirler. İntrakistik papiller karsinom, İnvaziv mikropapiller karsinom alt tipleri bulunmaktadır. Genellikle İDK ile miks olarak bulunurlar. Prognozları iyidir.

Adenoid Kistik Karsinom; %0,1-0,2 oranında görülür. İyi prognozludur. Osteoklastik Dev Hücreli Meme Karsinomu

• Prognozu Kötü Olan Özel Tipte Meme Karsinomları (82) (92);

Medüller Karsinom, Atipik Medüller Karsinom; meme karsinomlarının %5- 7’sini oluşturur. Medüller karsinom daha çok 50 yaş altında ki kadınlarda ve BRCA1 genini taşıyanlarda görülür. İyi sınırlı, yumuşak kıvamlı kitle oluşturur ve bu nedenle klinik ve radyolojik olarak fibroadenom gibi benign meme lezyonu olarak yorumlanabilir Tipik Medüller karsinomlarda DKİS görülmez. Medüller karsinomlu hastalarda 5 yıllık yaşam %82, aksiller lenf nodu metastazı %43 iken, İDK’lu hastalarda 5 yıllık yaşam %50, aksiller lenf nodu metastazı %60’dır. Orta dereceli prognoz gösterirler.

Metaplastik Karsinom; meme karsinomlarının %0,5’inden azdır.

Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom; sıklıkla lobuler karsinomlara eşlik eder, pür formları oldukça kötü seyirlidir. Meme karsinomlarının %2-4’ünü oluşturur. İnflamatuar Meme Karsinomu; meme karsinomlarının %1-3’ünü oluşturur. En

agresif meme karsinomu olarak düşünülmektedir. Daha çok postmenapozal dönemde görülür.

Lipitten Zengin Karsinom;

Nöroendokrin Diferansiyasyon Gösteren Meme Karsinomu; Apokrin Karsinom; %0,3-0,4 oranında görülür.

Histiositoid Karsinom; İLK ’un bir varyantı olarak kabul edilir.

Glikojenden Zengin Karsinom (Berrak Hücreli Karsinom); meme

karsinomlarının %1-3’ünü oluşturur. Ortalama 57 yaş civarında görülür. Prognozları İDK gibi hatta daha kötü de olabilir.

Metastatik Meme Karsinomu; memeye en sık metastaz kontralateral memeden olur. Erkeklerde en yaygın prostat adenokanserleri memeye metastaz yapar. Bunlar dışında sırası ile lenfomalar, malign melanom, akciğer karsinomları, over karsinomları, GİS kanserleri, mide karsinomları, serviks ve endometrium kanserleri metastaz yapar. Daha nadir olarak da farenks, böbrek ve tiroid karsinom metastazları görülebilir.

Tümör Derecesi (Grade):

Günümüzde en çok kabul gören sistem, Elston tarafından düzenlenen Modifiye Bloom Richardson Derecesi’dir (MBRD). Bu sistemde tümörde tubul formasyonu, nükleer özellikler ve mitoz sayısı ayrı ayrı değerlendirilerek skorlanır ve elde edilen sonuca göre tümörün

histolojik diferansiasyonu I, II, III olarak değerlendirilir. Medüller karsinomlar hariç tüm invaziv meme karsinomlarında derecelendirme yapılabilir (Tablo 2).

Tablo 2: Modifiye Bloom Richardson Derecesi (MBRD)

Lenfovasküler ve Perinöral İnvazyon:

Kan ve lenfatik damarların tümör hücrelerince invazyonu prognoz açısından önemlidir. Bu bulgu lenf nodu metastazı varlığı ile kuvvetli birliktelik gösterir ve ayrıca lenf nod metastazı olmayan olgularda kötü prognoz belirtisi olarak kabul edilir. Dermal lenfatiklerde tümör hücre emboli varlığı inflamatuar meme karsinomunun patolojik göstergesidir (93).

Steroid Reseptörler:

Günümüzde invaziv bir karsinoma ait biyopsi örneklerinde ER ve PR’nin varlığının araştırılması, meme kanserli hastaların tedavilerinin yönlendirilmesinde standart bir uygulama haline gelmiştir. Primer meme kanserlerinin ortalama % 55-65’i, metastazların ise %45-55’i ER pozitiftir. ER pozitif tümörlü kadınların %32-80’i hormonal tedaviye yanıt verirken, ER(-) tümörlü kadınlarda bu oran %8’dir (94).

Primer ve metastatik meme kanserlerinin ortalama %45-60’ı PR içerir. Bir tümörde ER ve PR’nin her ikisinin varlığı sadece ER (+) olan tümörlü hastalarda izlenen ortalama %52’lik hormonal tedavi yanıtını %75-80’e çıkarır (95).

C-erbB-2;

Epidermal büyüme faktör reseptör ailesinden bir protoonkogendir. C-erbB-2 insan meme kanserlerinde sık amplifiye edilen bir gendir. C-erbB-2 onkogeni normal hücrelerde tek kopya halinde olup 17. kromozomda lokalizedir. Epidermal Growth Factor (EGF) ailesinden bir glikoproteini (p185) kodlamaktadır. p185'in intrasellüler komponenti tirozin kinaz aktivitesi göstermektedir. Ekstrasellüler komponenti ise yapı olarak büyüme faktör reseptörlerine benzemektedir (96). C-erbB-2 primer meme tümörlerinin %40-60’ında pozitif bulunmuştur (97). C-erbB-2 over ekspresyonu kötü prognostik parametredir (98) (99). C-erbB-2 aşırı ekspresyonunun lokal nüks, metastazsız sağ kalım, mitotik indeks ve aksiller lenf nodu tutulumu ile ilişkisi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Ancak meme kanserinde diğer prognostik faktörlerle C-erbB-2 ekspresyonu arasında ilişki gösterilememiştir. Bu nedenle C- erbB-2 geni meme kanserinde negatif bağımsız prognostik faktör olarak kabul edilmektedir (100) (101) (102). Genellikle hormon reseptörleri negatif tümörlerde görülmektedir. Bu birliktelik güçlü C-erbB- 2 ekspresyonu olan hastalarda tedaviye yanıtın zayıf, dolayısı ile sağ kalımın kısa olacağını düşündürmektedir (103).

p53;

p53 geni 17. kromozomun p13-1 bandına yerleşmiştir ve moleküler ağırlığı 53 kD’luk nükleer bir proteini kodlar. UV ışık, karsinojenler ve sitostatiklerin DNA’da oluşturdukları hasarı ortadan kaldırmak üzere aktifleşir. Hasar düzeltilemez ise hücre apopitoza yönlendirilir. p53 geninin her iki alleldeki kaybı (heterozigotluk kaybı) veya nokta mutasyonları çeşitli tümörlerde ve meme kanserlerinde gösterilmiştir. Meme kanserlerinde aşrı p53 protein üretimi kötü prognoz için bir indikatördür. Meme kanserlerinin %20-30 unda p53 inaktivasyonu gözlenir. Meme kanserlerinde yapılan çalışmalar, p53 ekspresyonu ile yüksek tümör derecesi, yüksek proliferasyon indeksi, anoploidi ayrıca ER ve PR yokluğu arasında yakın ilişki olduğu fikrinde birleşilmiştir (104).

Moleküler Prognostik Parametreler:

Prognostik bir parametre olarak meme kanserinde hücre kinetik analizleri güvenilir, objektif ve aksiller lenf nodu durumundan bağımsızdır. Hücre kinetik özelliklerinde başlıca kanser hücrelerinde proliferatif oran ve DNA içerikleri saptanır (80) (105).

Proliferatif Oran: Proliferasyon, timidin bağlama indeksi (TBI), flow sitometri,

• Timidin Bağlama İndeksi (TBI): S fazındaki hücrelerin oranı belirlenir. Bu

yöntemde saptanan S faz fraksiyonu prognozla koreledir. Meme kanserlerinde ortalama TBI % 5’tir. Genellikle müsinöz, adenoid kistik karsinom gibi düşük dereceli karsinomlar düşük TBI’ya sahiptir. TBI’nın tümörün klinik evresi ile zayıf bir korelasyon gösterdiği, ER içeriği ile ters ilişkiye sahip olduğu ve histolojik derece ile doğrudan ilişkili olduğu bilinmektedir.

• Flow Sitometri: Bu yöntemle S fazındaki hücrelerin saptanması yanı sıra tümör

hücrelerinin DNA içeriği de belirlenebilir. Nod (-) ve nod (+) meme kanserli hastalarda mortalite ve nüks riskinde artma ile S faz fraksiyonu arasında korelasyon vardır. Ancak rutin kullanım için standardizasyon ve kalite kontrolüne gereksinim vardır. Ayrıca östrojen ve progesteron reseptör varlığının düşük S faz fraksiyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

• ki-67: G0 hariç tüm hücre siklusunda nükleusta mevcut bir nükleer antijene karşı

gelişen monoklonal antikordur. DNA içeriğine bakmaksızın herhangi bir siklus fazında bulunan tüm hücreler G0 fazına girebildiği için, ki-67 fraksiyon tayinlerinin bir tümörün prolifere hücre komponenti ile ilgili en anlamlı bilgileri verebileceği söylenebilir. Nod (-) meme kanserleri ortalama % 13 ki-67 büyüme fraksiyonuna sahipken dörtten az nod (+) tümörlerde bu fraksiyon %20’dir. Ayrıca steroid hormon reseptör varlığı ile ters bir ilişki vardır.

• DNA İçeriği: DNA ploidi analizleri, anormal DNA profili, anoploid tümörlerin

belirlenmesini sağlar ve flow sitometrik analizle saptanabilir. DNA içeriğinin anormal derecesi DNA indeksi ile ifade edilir. Ancak DNA ploidisi primer meme kanserli hastaların klinik gidişi ile korele değildir.