Lökositlerin iskemi reperfüzyon hasarındaki etkilerini azaltmak için aktivasyonlarını engelleyen, hasarlı bölgeye göçlerini artıran inflamatuar madde ve adezyon moleküllerinin sentezinin azaltılmasına yönelik tedaviler uygulanmaktadır. PAF, histamin, lökotrien–B4, TNF- α gibi maddelerin salınımı ve sentezinin inihibisyonu lökositler aracılığı ile oluşan iskemi reperfüzyon hasarının azaltılmasında etkili olmaktadır [18,27].
2.7.2 Antioksidan Maddelerle Tedavi
Serbest radikal oluşumunu önleyen veya oluşan serbest radikallerin organizma için zararsız formlara dönüşmesini sağlayan maddelere antioksidan maddeler denilmektedir [71].
Antioksidan maddeler bu etkilerini; kararsız yapıdaki serbest radikallere aktardıkları elektronla serbest radikallerin kararlı hale gelmesini sağlayarak, serbest radikal üretimine neden
olan tepkimeleri durdurarak, serbest radikallerin protein, DNA ve lipitler üzerinde oluşturduğu hasarı tamir ederek, serbest radikalleri bağlayıp zararlı etkilerini ortadan kaldırarak
göstermektedirler [72]. Antioksidanlar endojen veya eksojen kaynaklı olabilmektedir.
2.7.2.1 Eksojen Antioksidanlar
2.7.2.1.1 Vitamin Olan Eksojen Antioksidanlar
E vitamini (α tokoferol): Antioksidan potansiyeli yüksek yağda çözünen bir vitamindir. Temel antioksidan etkisini hücre membranındaki çoklu doymamış yağ asitlerini serbest oksijen radikallerinin oluşturduğu hasara karşı koruyarak göstermektedir. Süperoksit ve hidroksil radikallerini indirgeyerek hücre membran hasarının oluşmasını engellemektedir [73,74].
C vitamini (askorbik asit): Suda çözünen bir vitamindir. Süperoksit ve hidroksil radikalini indirgeyerek antioksidan aktivite göstermektedir. Ayrıca yağda çözünen radikallerin temizlenmesi sonucu ortaya çıkan α tokoferoksili tekrar antioksidan formu olan α tokoferole dönüştürmektedir. C vitamini ferri demiri indirgeyerek ferro demire dönüştürmektedir. Ferro demir fenton reaksiyonu ile hidroksil radikali oluşumuna neden olabildiği için bu etkisi prooksidan özellik göstermektedir. Ancak sadece düşük konsantrasyonlarda prooksidan özellik
gösterdiği, yüksek konsantrasyonlarda güçlü antioksidan olduğu gösterilmiştir [75,76].
A vitamin (β karoten): Yağda çözünen bir vitamindir. Süperoksit radikalini indirgeyerek antioksidan aktivite göstermektedir [77,78].
Folik asit (Vitamin B9): Suda çözünen bir vitamindir. DNA sentezinde kullanılmaktadır. Serbest radikallerin etkilerine karşı antioksidan aktivite göstermektedir. Vitamin E ve Vitamin C’nin antioksidan etkisini artırmaktadır [79].
2.7.2.1.2 İlaç Olarak Kullanılan Eksojen Antioksidanlar [80] • Ksantin oksidaz enzim inhibitörleri (allopürinol)
• Rekombinant SOD
• GSH-Px aktivitesini artıran ilaçlar (NAC) • Nötrofil adezyon inhibitörleri
• Sitokin reseptör blokerleri • Demir şelatörleri
• NADPH oksidazı inhibe eden ilaçlar (adenozin, kalsiyum kanal blokerleri, non steroid antiinflamatuar ilaçlar)
2.7.2.2 Endojen Antioksidanlar
Endojen antioksidanlar enzimatik ve non enzimatik olarak ikiye ayrılmaktadır. 2.7.2.2.1 Endojen Enzimatik Antioksidanlar
Süperoksit dismutaz (SOD): Süperoksit radikalinin hidrojen peroksit ve oksijene dönüşümünü sağlayan enzimdir. Oluşan hidrojen peroksit daha sonra katalaz veya glutatyon
peroksidaz enzimleri ile zararsız formlara dönüştürülmektedir [81].
SOD enziminin üç farklı formu bulunmaktadır. Bakır (Cu), çinko (Zn) ve manganez (Mn) içeren alt tipleri bulunmaktadır. Cu ve Zn içeren formları sitozolde bulunurken Mn içeren formu ekstraselüler olarak boşlukta bulunmaktadır. Bu elementler SOD enziminin aktivitesi için gereklidir. Literatürde İRH sonucunda bu elementlerin replase edilmesi ile İRH’nın azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur [82].
Katalaz (KAT): Yapısında dört tane protein alt birim bulunan bir hemoproteindir. Protein alt birimlerinde NAPH molekülü içermektedir. KAT enzimi büyük oranda peroksizomlarda az bir oranda da sitozolde bulunmaktadır. Hidrojen peroksitin su ve oksijene dönüşümünü sağlamaktadır. Böylece hidrojen peroksitten hidroksil radikalinin oluşumunu önlemektedir [83,84].
Glutatyon peroksidaz (GSH-Px): Yapısında selenyum içeren bu enzim sitozolde bulunmaktadır. Hidrojen peroksitin suya dönüşümünü katalizlemekte ve bu rekasiyon sırasında elektron verici olarak glutatyonu (GSG) kullanmaktadır. Tepkimeye giren redükte glutatyon okside olmaktadır. Okside glutatyon glutayon disülfittir (GSSG). GSH-Px; hücre membranının oksidan hasara karşı korunmasında önemli olan α tokoferolün eksikliğinde, hücre membranını oksidan hasara karşı korumaktadır [85,86].
Glutatyon redüktaz: GSH-Px aktivitesi sonucu okside olmuş glutatyonu NAPH kullanarak redükte haline çeviren enzimdir. Bu enzim aktivitesi için NADPH gerekmektedir. Bu nedenle NADPH oksidaz inihbitörleri İRH’nın azaltılmasında etkili olmaktadır [87].
2.7.2.2.2 Endojen Non Enzimatik Antioksidanlar [37,72] • Albümin • Bilirubin • Sistein • Koenzim Q • Melatonin • Glutatyon • Ürik asit • Serüloplazmin • Transferrin • Ferritin • Hemoglobin • Laktoferrin
Ayrıca literatürde kalsiyum kanal blokerleri, ilioprost, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, α lipoik asit, melatonin, tramadol kullanımında İRH’nın azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur [88].
2.7.3 Hipotermi
Hipotermi iskemik dokunun metabolizmasını yavaşlatarak ve reperfüzyon döneminde yaralanma bölgesine kan akımını azaltarak İRH’nda azalma sağlamaktadır. Hızlı ve etkin bir hipotermi iskemik kalan dokuda lökosit infiltrasyonunu baskılamakta ve reperfüzyon döneminde ortaya çıkan SOR’nin oluşumunu azaltmaktadır. Birçok hayvan deneyinde iskemik bölgenin soğutulması sonucunda etkilenen dokunun canlılığının arttığı gösterilmiştir [89,90]. 2.7.4 Kompleman Tedavisi
Kompleman sisteminin aktivasyonunun engellenmesinin İRH’nı azalttığı birçok hayvan deneyi çalışmasında gösterilmiştir. Kompleman sistemi klasik yol, lektin bağımlı yol veya alternatif yol ile aktive olmaktadır. İRH’nı azaltmak için bu üç yolun veya herhangi birinin
inhibisyonu kullanılabilmektedir [91].
Rekombinant olarak üretilen kompleman reseptör 1, C3 konvertazı inhibe ederek kompleman sistem aktivasyonunu bloke etmektedir. Benzer şekilde C1 esteraz inhibitörü de kompleman sisteminin aktivasyonunu engellemektedir [92,93].
Kompleman sisteminin aktivasyonunu bloke eden ilaç, enzim veya antikorlar lökosit infitrasyonunu ve lökosit endotel etkileşimini azalttığı için İRH’nı azaltmaktadır. Ancak kompleman sisteminin inhibisyonu ile çalışmalar daha çok hayvan deneyi düzeyindedir. İnsanlarda yapılmış yeterli çalışma yoktur.
2.7.5 Antitrombotik ve Fibrinolitik Tedavi
Heparin antitrombotik etkinliğnin yanısıra P ve E selektin blokajı yapmakta ve bu etkisiyle lökosit endotel etkileşimini engelleyerek anti inflamatuar etki göstermektedir. Aynı zamanda venöz kılcallarda lökosit endotel ve trombosit etkileşimini bloke etmekte ve mikrotrombüs oluşumunu engellemektedir.
Fibrinolitik bir ajan olan doku plazminojen aktivatörü de lökositlerin adezyonunu ve interstisyel alana geçisini bloke ederek doku inflamasyonunda ve ödeminde azalma sağlamaktadır [90].