Ege Üniversitesi Çocuk Genetik Hastalıkları ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı arşiv kayıtları taranarak tüm TS tanılı olguların arşiv dosyaları incelendi. Aralık 2018 Mayıs 2020 tarihleri arasında, 0-18 yaş aralığında olan TS tanılı 54 olgunun dosya bilgileri olgu rapor formlarına kaydedildi. Olgulardan bir tanesi 45,X(2)/46,XX(48) karyotip sonucu ile izlemde iken, bu süreçte Noonan Sendromu tanısı alarak çalışma dışı bırakıldı. Mikroarray çalışması için 53 olguya ulaşılması hedeflendi.
Olguların hasta arşiv dosyalarından edinilen yaş, başvuru tarihi, doğum kiloları, karakteristik yüz bulguları, baş boyun deformiteleri, göğüs deformitesi, iskelet anomalileri, kemik eklem bulguları, kardiyovasküler sistem, renal-üriner sistem bulguları, cilt bulguları gibi major bulgular hasta vizitlerinde yapılan muayneler ile korele edilerek olgu rapor formlarına kaydedildi. Olguların ilk başvurudaki ve son muayenedeki boyları kaydedildi. Kemik yaşı 16’ya ulaşan olguların final boyları kaydedildi. Daha önce çalışılmış olan karyotip sonuçları ile olgular; Monozomi X (45,X) ve diğer karyotipik yapıyı taşıyanlar olarak ikiye ayrıldı. 45,X0 karyotipini taşıyan olguların oluşturduğu grubun yanında, en fazla olgu sayısına sahip diğer karyotipler olan; 45,X/46,XX ve 45,X/46,Xi(Xq) karyotip grupları da oluşturuldu. Bu karyotip grupları ile olguların klinik farklılıkları arasında ilişki olup olmadığı incelendi.
Olguların laboratuar sonuçlarından; tiroid fonksiyon değerleri, tiroid otoantikor düzeyleri, FSH, LH, Estradiol, IGF-1 değerleri, açlık glukozu ve glukoz tolerans testleri, 25- OH vitamin D değeri, çölyak hastalığı açısından bakılmış olan Anti-Gliadin antikor düzeyleri, lipid profili sonuçları olgu rapor formuna kaydedildi. Laboratuar değerleri hastanemize ilk başvuru zamanında alınan ya da bu tarihe en yakın değerler olarak kaydedildi. Tiroid fonksiyon testleri, IGF-1 düzeyleri, kan lipid düzeyleri ve FSH değerlerinin alt ve üst sınırları yaşa göre, ESOTERİX Endocrinology Expected Values and S.I. Unit Conversion Tables kaynak alınarak düşük, normal veya yüksek olarak sınıflandırıldı.
GH tedavisi alan olguların başvuru boyları, tedavi başındaki boy değerleri, büyüme hormonu tedavi dozları, tedavi süreleri ve son boyları kaydedildi. Olguların başvuru boyu ve son boy SDS değerleri Olcay Neyzi Türk Çocukları büyüme eğrilerine göre hesaplandı. Spontan menarş olan olgular, spontan puberte grubu olarak sınıflandırılmış, östrojen ve progesteron tedavisi alan olgular indüklenmiş puberte olguları grubuna alınmıştır. Görüntüleme
sonuçlarından; pelvik ve renal ultrasonografi sonuçları, kemik dansitometri ölçümleri, kardiyak tarama açısından yapılan ekokardiyografi sonuçları, toraks MR sonuçları da olgu rapor formlarına kaydedildi.
Olguların takipli olduğu diğer bölümler olan Göz ve Kulak, Burun, Boğaz Anabilim Dalları’nda yapılmış olan muayeneleri, işitme ve görme ile ilgili raporları, varsa Çocuk Psikiyatrisi takip ve öneri notları da olgu rapor formlarına not edildi. Psikiyatri takibi olan olguların bu bölüm tarafından önerilen ilaçları da kaydedildi.
Muayeneleri yapılan olgulardan EDTA’lı tüpe 2 ml kan alınarak mikroarray çalışması için -20 ℃’de saklandı. Mikroarray kitlerinin, Bilimsel Araştırma Projeleri desteği ile alımı yapıldıktan sonra Ege Üniversitesi Tıbbi Genetik Laboratuvarları kullanılarak çalışmalar gerçekleştirildi.
DNA izolasyonu; EDTA’lı tüpe alınan 2 ml kandan Qiagen, Qiacube purifikasyon kitleri kutlanılarak gerçekleştirildi. DNA izolasyonu sonrası Affymetrix Cytoscan 315 K microarray yöntemi ile olguların kanları çalışıldı. Cyto-scan optima array çalışma protokolü 9 aşama ile gerçekleştirildi.
İlk gün restriksiyon enzim kesimi, ligasyon ve PCR çalışması,
İkinci gün PCR pürifikasyonu, PCR ürünlerinin ölçümü, fragmentasyon, işaretleme ve hibridizasyon,
Üçüncü gün yıkama, boyama ve tarama yapılarak çalışma sonlandırıldı.
Bunu takip eden süreçte verilerin yorumlanmasına geçildi. Mikroarray sonuçlarının yorumlanmasında ChAS (Chromosome Analysis Suite, 4.1) yazılımı kullanıldı. Firmanın önerdiği kalite standartları ölçüsünde en az 50 prob ve 500 kb üzerinde olan CNV anlamlı olarak kabul edildi, kayıplar için 1 MB üzerindeki, kazançlar için 2 MB üzerindeki CNV dikkate alındı.
Olgu rapor formuna kaydedilen bilgiler SPSS (Statistical Package for the social sciences, Chicago U.S.A, Windows 25.0) veri sistemine aktarılarak analiz edildi. Veriler düzenlenirken tamamlayıcı istatistiksel metodlar (sayı, yüzde, ortalama, standart sapma) kullanıldı. Niceliksel veriler arasındaki ilişki korelasyon analizi ile analiz edildi. İki grup arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığını anlamak için bağımsız örneklem t testi, ikiden fazla
grup ortalamasını karşılaştırmak için ANOVA testi kullanıldı. ‘p’ değerinin 0.05’in altında olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Olgular periyodik poliklinik takiplerinde görülerek, ailelere ve olguların kendisine çalışmamız ile ilgili detaylı olarak yazılı ve sözlü bilgi verildi. Çalışmaya katılmayı kabul eden olgular gönüllü onam formunu imzalayarak hasta grubuna dahil oldu. Çalışmaya başlamadan önce Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Araştırmalar Etik Kurulu’ndan 19-5T/51 karar numarası ile onay alındı.
Resim 5: Fragmentasyon sonrası %4’lük agaroz jelde 25-125 bp arası görüntü
C) BULGULAR
Çalışmamızda Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Genetik Hastalıkları ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalları’nda Turner Sendromu tanısı ile takip edilen 54 olgunun genotipik ve fenotipik yapıları incelenmiştir. Olguların hastanemize başvuru tarihleri ve çalışmamızın başlangıç tarihi olan Aralık 2018’deki desimal yaşları kaydedilerek çalışmaya başlanmıştır. Aralık 2018 ile Mayıs 2020 tarihleri arasında periyodik poliklinik takiplerinde görülen olguların fizik muayene, laboratuvar ve görüntüleme bulguları olgu rapor formlarına kaydedilmiştir. Bir olgu bu süre içerisinde Noonan Sendromu tanısı alması nedeni ile çalışma dışı bırakılmıştır. Mikroarray çalışması için 53 olguya ulaşılması hedeflenmiştir. Çalışmamızın kriterlerine uyan ve çalışmaya katılmayı kabul eden 36 olgudan mikroarray çalışması için kan alınmıştır.
İncelenen 53 TS olgusunun ortalama yaşı 13,49’dur. Olgulardan 33’ünün (%62.3) karyotip sonucu 45,X, 9’unun (%17) izokromozom X, 2’sinin (%3.8) ring kromozom X saptanmış ve 7’sinin (%13.2) 45,X/46,XX mozaik genetik yapıya sahip olduğu, 1 olgunun (%1.9) 45,X/46,XY mozaik genetik yapıya, 1 olgunun (%1.9) 45,X/46,XX mozaik yapı ile birlikte marker kromozoma sahip olduğu görülmüştür. İzokromozom X olgularından (n=9), 6 olgunun mozaik yapı ile birlikte izokromozom Xq taşıdığı, 1 olgunun da mozaik yapı ile birlikte izokromozom Xp taşıdığı belirlenmiştir, 2 olgunun da 46,Xi(Xq) karyotipine sahip olduğu görülmüştür.
En sık görülen bulgu, olguların 48’inde (%90) görülen boy kısalığıdır. Olguların ortalama doğum ağırlığı 2713.9 gr saptanmıştır. Olguların 16’sı (%29.6) atipik yüz (badem şeklinde gözler, basık burun kökü, dar alın, kısa filtrum, mikrognati gibi) görünümüne sahipti; 32’sinde (%59.3) kubbe damak, 5’inde (%9.4) olguda öne dönük kulak kepçeleri, bir olguda (%1.9) olguda alopesi, 6 (%11.3) olguda pitozis, 5 (%9.4) olguda şaşılık, 3 (%5.7) olguda anormal diş yapısı (yaygın çürükler, şekil bozukluğu veya maloklüzyon gibi) saptandı. 31 (%58.5) olguda yele boyun bulgusu, 28 (%52.8) olguda düşük ense saç çizgisi, 38 (%71.1) olguda ayrık meme başı, 17 (%32.1) olguda kalkan göğüs deformitesi görüldü. 6 (%11.3) olgunun neonatal dönemde el ve ayakta ödem öyküsü vardı. Boy kısalığından sonra %71.1 ile en sık görülen bulgu olan ayrık yerleşimli meme başı bulgusu, 45,X karyotipine sahip olguların 25’inde (%75.8), 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olguların 4’ünde (%57.1), mozaik izokromozom
meme başı bulgusunun sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0.559). Genel fenotipik bulguların tümü karyotip sonuçlarına göre değerlendirildi, iki bağımsız değişken arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05).
Olguların başvuru boy SDS ortalaması -2.90 SDS saptandı (n=53). Başvuru SDS değeri 45,X karyotipine sahip olgularda -2.87∓1.16, 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olgularda - 2.9∓0.9, mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olgularda -2.92∓0.88 saptandı. Karyotip grupları ile başvuru boy SDS değerleri arasında anlamlı istatistiksel bir ilişki gözlenmedi (p=0.995). GH tedavisi alan olguların (n=49) ortalama GH dozları 0.041 mg/kg/gün, GH kullanım süreleri ortlama 5.09 yıl saptandı. Tüm olguların son boy SDS ortalaması -2.16 SDS saptandı (n=53). Olguların son boy, ilk boy farkı (Delta SDS) ortalama 0.75 SDS saptandı. Kemik yaşı 16’nın üzerinde olan final boyuna ulaşmış olguların son boy SDS değeri ortalama -2.18 SDS (n=27), hedef boy SDS ortalamaları -0.68 SDS saptandı. Olguların hedef boydan sapması ortalama 1.5 SDS saptandı. Karyotip sonuçlarına göre olguların ortalama delta SDS değerleri; 45,X karyotipine sahip olgularda 0.68∓0.58, 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olgularda 1.24∓0.61, mozaik izokromozom Xq olgularında 0.77∓0.87 saptanmıştır (p=0.108). Olguların karyotip sonuçları ile boy uzamaları arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı.
Tablo 8: Olguların başvuru yaşlarına göre, delta SDS değerleri
Yaş n Ortalama Delta SDS %95 Güven Aralığı
Alt Sınır Üst Sınır 0-10 yaş 15 0.79 0.44 1.14
10- 15 yaş 15 0.74 0.35 1.13
15 + yaş 23 0.73 0.46 1.00
Olguların tanı yaşları ile, delta SDS arasında ilişki olup olmadığı Kruskal Wallis H testi ile incelenmiştir. Sonuçta yaşa göre delta SDS’nin değişmediği tespit edilmiştir (p>0.05).
Resim 7: Olguların SDS değişimi ve GH tedavi süreleri arasındaki ilişki
Olguların SDS değişimi ve GH tedavi süreleri arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile test edilmiştir. Olguların tedavi süreleri ile delta SDS değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edilmemiştir (p>0.05).
Resim 8: Olguların SDS değişimi ve GH tedavi dozları arasındaki ilişki
Olguların SDS değişimi ve GH tedavi dozları arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi ile test edilmiştir. Olguların delta SDS değerleri ile GH arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edilmemiştir (p>0.05).
Olguların 22’sinde (%41.5) kardiyak anomali saptandı. En sık görülen kardiyak anomali 6 olgu (%11.3) ile biküspit aortik kapak anomalisi oldu. Bunu takiben 4 (%7.5) olguda aort koarktasyonu ve biküspit aortik kapak anomalisi birlikte görüldü. 3 (%5.7) olguda yalnızca aort koarktasyonu saptandı. 3 (%5.7) olguda atrial veya ventriküler septal defektler, 2 (%3.8) olguda dilate kardiyomiyopati (DKMP), 2 (%3.8) olguda aberan sağ subklavyen arter anomalisi, 2 (%3.8) olguda ise diğer kapak hastalıkları (mitral yetmezlik, triküspit yetmezlik gibi) saptandı. Karyotip sonuçlarına göre değerlendirildiğinde kardiyak anomali; 45,X karyotipine sahip olguların 13’ünde (%39.4), 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olguların 3’ünde (%42.9), mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olguların 2’sinde (%33.3) saptandı. Karyotip sonuçları ile kardiyak anomali sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0.687).
Olguların 14’ünde (%26.4) renal anomali saptandı. En sık görülen renal anomali 8 olgu (%15.1) ile at nalı böbrek anomalisi oldu, 2 (%3.8) olguda pelvikalisyel genişleme, 2 (%3.8) olguda hidronefroz, 1 olguda (%1.9) olguda ektopik yerleşimli böbrek ve çift toplayıcı sistem anomalisi, 1 (%1.9) olguda renal rotasyon anomalisi saptandı. 45,X karyotip sonucuna sahip olguların 10’unda (%30.3), 45,X/46,XX mozaik karyotip yapısına sahip olguların 1’inde (%14.3), mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olguların 2’sinde (%33.3) renal anomali saptandı. Karyotip sonuçları ile renal anomali sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0.889). Olguların pelvik ultrasonografi sonuçları incelendiğinde 37 olgunun (%69.8) hipoplazik uterus ve streak gonadlara sahip olduğu, 15 (%28.3) olgunun normal uterus ve gonadlara sahip olduğu görüldü. 1 olgunun bikornuat uterus anomalisi olduğu saptandı.
Olguların metabolik bulguları değerlendirildiğinde 3’ünün (%5.7) obezitesi mevcuttu; 12 olgunun (%22.2) trigliserid değerleri 95 persentil üzerindeydi ve 5 olgunun (%9.4) hipertansiyonu mevcuttu. Olguların 17’sinin (%32) bozulmuş açlık glukozu, 13’ünün (%24.5) bozulmuş glukoz toleransı, 3 olgunun da (%5.7) tip 2 diyabet tanısı mevcuttu. Metabolik bulgular arasında en sık görülen hiperlipidemi; 45,X karyotipine sahip olguların 9’unda (%27.3), 45,X/46,XX mozaik karyotip yapısına sahip olguların 1’inde (%14.3) görüldü. Mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olgularda hiperlipidemi gözlenmedi. Karyotip sonuçları ile hiperlipidemi sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0.294).
İsekelet bulgusu olarak 15 (%28.3) olguda kısa metakarpal ya da metatarsal kemik, 5 (%9.4) olguda klinodaktili, 5 (%9.4) olguda tırnak displazisi vardı. 25 (%47.2) olguda kubitus valgus, 2 (%3.8) olguda madelung deformitesi, 6 (%11.3) olguda kifo-skolyoz saptandı. Metakarpal kemik kısalığı 45,X karyotipine sahip olguların 9’unda (%27.3), 45,X/46,XX mozaik karyotipine sahip olguların 2’sinde (%28.6), mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olguların 2’sinde (%33.3) saptanmıştır. Karyotip sonuçları ile, metakarpal kemik kısalığı sıklığı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p=1.000).
Olguların 36’sının (%67.9) kemik yaşı takvim yaşına göre geriydi. 16 olgunun (%30.2) kemik yaşı takvim yaşı ile uyumlu, bir olgunun kemik yaşı takvim yaşından ileri bulundu. Kemik mineral dansitometri (BMD) sonucuna ulaşılan olguların BMD ortalama SDS değeri - 1.4 SDS olarak saptandı (n=18). 25-OH vitamin D sonucu incelenen olguların ortalama değerleri 23.05 ng/ml idi (n=33). 3 (%5.7) olgunun kırık öyküsü mevcuttu ve iki olgunun radius alt uç kırığı nedeni ile tedavi aldığı belirlendi. Karyotip sonuçları ile, olguların BMD, 25-OH vitamin D sonuçları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmadı (p>0.05).
Olguların FSH sonuçları incelendiğinde 42 (%79.2) olguda yüksek FSH değerleri ile hipergonadotropik hipogonadizm tablosu olduğu görüldü. 7 (%13.2) olgunun spontan puberteye girdiği ve düzenli menstruel siklusu olduğu, 26 (%49.1) olgunun pubertal basamakları estrojen ve progesteron replasmanları ile indüklendiği, 20 (%37.7) olgunun prepubertal olarak izlendiği saptandı. 45,X karyotipine sahip olguların 27’sinin (%81.8), 45,X/46,XX mozaik karyotip yapısına sahip olguların 3’ünün (%42.9), mozaik izokromozom Xq karyotip yapısına sahip olguların 6’sı (%100) hipergonadotropik hipogonadizm tablosundaydı. Karyotip grupları ile hipergonadotropik hipogonadizm sıklığı arasındaki ilişki anlamlı bulunmuştur (p=0.034).
Olguların cilt bulguları değerlendirildiğinde 2 (%3.8) olguda vitiligo, 2 (%3.8) olguda hemanjiom, 9 (%17) olguda yaygın pigmenter nevüs, 6’sında (%11.3) atopik dermatit, 5 (%9.4) olguda psöriazis saptandı. Karyotip sonuçları ile olguların cilt bulguları arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki saptanmadı (p>0.05).
Otoimmünite bulguları açısından değerlendirilen olguların 16’sında (%29.6) tiroid otoantikorları pozitif, 7’sinde (%13.2) çölyak hastalığı saptandı. 45,X karyotipine sahip olguların 12’sinde (%36.4), 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olguların 1’inde (%14.3), mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olguların 2’sinde (%33.3) tiroid otoantikorları pozitif saptandı. Karyotip sonuçları ile tiroid otoimmünitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0.543). 45,X karyotipine sahip olguların 3’ünde (%9.1), 45,X/46,XX mozaik karyotipine sahip olguların 1’inde (%14.3), mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olguların 2’sinde (%33.3) çölyak otoantikorları pozitif saptandı. Karyotip sonuçları ile çölyak sıklığı arasında istatistiksel anlamlı bir ilişki bulunmadı (p=0.322).
Olgulardan 9’unun (%17) sensörinoral veya iletim tipi işitme kaybı, 9’unun (%17) görme anormalliği ( şaşılık, myopi, hipermetropi, görme kaybı gibi) mevcuttu. 45,X karyotipine sahip olguların 4’ünde (%12.1), 45,X/46,XX mozaik karyotipe sahip olguların 3’ünde (%42.9) sensörinoral işitme kaybı saptandı, mozaik izokromozom Xq karyotipine sahip olgularda işitme kaybı olmadığı görüldü. Karyotip sonuçları ile işitme kaybı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (p=0.075). Olguların 16’sında (%30.2) adenoid hipertrofi, 16’sında (%30.2) tekrarlayan otit, 7’sinde (%13.2) alerjik rino-konjonktivit görüldü.
Karyotip sonucu 45,X olan olgular ile diğer karyotipe sahip olgular klinik bulguları, laboratuvar sonuçları ve diğer sistemik hastalık bulguları ile karşılaştırıldı.
Tablo 9: Karyotip sonucuna göre, yüz ve baş ile ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Spesifik Yüz bulguları 10 30.3 5 25
Kubbe damak 18 54.5 13 65
Pitozis 3 9.1 3 15
Şaşılık 3 9.1 2 10
Antevert Kulaklar 2 6.1 3 15
Tekrarlayan Otit 9 27.3 7 35
Anormal Diş Yapısı 2 6.1 1 5
Tablo 10: Karyotip sonucuna göre, boyun ve göğüs duvarı ile ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Yele Boyun 20 60 11 55
Düşük Ense Saç Çizgisi 19 57.6 9 45
Ayrık Meme Başı 25 75.7 13 65
Kalkan Göğüs 12 36.4 5 25
Tablo 11: Karyotip sonucuna göre cilt tırnak ve saçla ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n % Tırnak displazisi 4 12.1 1 5 El Ayakta Ödem 5 15.2 6 66.7 Alopesi 1 3 0 0.0 Vitiligo 0 0.0 2 10 Hemanjiom 2 6.1 0 0.0 Pigmenter Nevüs 5 15.2 4 20 Psöriazis 3 9.1 2 10
Tablo 12: Karyotip sonucuna göre, iskelet sistemi ile ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Kısa metakarpal kemik 9 27.3 6 30
Klinodaktili 3 9.1 2 10
Madelung Deformitesi 2 6.1 0 0.0
Kubitus Valgus 17 51.5 8 40
Tablo 13: Karyotip sonucuna göre, kalple ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Kardiyak Anomali Varlığı 12 39.4 9 45
Biküspit Aort Kapak 2 6.1 4 20
Aort Koarktasyonu 3 9.1 0 0.0
Aort Koarktasyonu ve Biküspit Aortik Kapak
1 3 3 15
Septal Defektler 2 6.1 1 5
DKMP 1 3 1 5
Aberan Sağ Subklavyen Arter 2 6.1 0 0.0
Diğer Kapak Hastalıkları 2 6.1 0 0.0
Tablo 14: Karyotip sonucuna göre, renal-üriner sistem ilgili karakteristik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Renal Anomali Varlığı 10 30.3 4 20
At Nalı Böbrek 6 18.2 2 10
Pelvikalikste Genişleme 1 3 1 5
Hidronefroz 2 6.1 0 0.0
Ektopik Böbrek ve Toplayıcı Sistem Anomalisi
1 3 0 0.0
Rotasyon Anomalisi 0 0.0 1 5
Tablo 15: Karyotip sonucuna göre, alerjik-immünolojik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Allerjik Rino-konjonktivit 7 21.2 0 0.0
Atopik Dermatit 5 15.2 1 5
Hashimato Tiroidit 12 36.4 4 20
Tablo 16: Karyotip sonucuna göre, metabolik bulgular ve görülme sıklıkları
Bulgu Monozomi X Diğer
n % n %
Hipertansiyon 2 6.1 3 15
Hiperlipidemi 9 27.3 3 15
Obezite 2 6.1 1 5
Bozulmuş Açlık Glukozu 12 36.4 4 21
Bozulmuş Glukoz Toleransı 9 27.3 4 20
Diyabet 1 3 2 10
Tablo 17: Karyotip sonucu 45,X olan olgular ile, 45,X/46,XX mozaik yapıyı taşıyan olgular ve izokromozom Xq olguları, majör klinik bulguların sıklığı açısından karşılaştırılması
Olgu 45,X (n=33) 45,X/46,XX (n=7) Mozaik izokromozom Xq (n=6) n % n % n % Kardiyak anomali 13 39.4 3 42.9 2 33.3 Renal anomali 10 30.3 1 14.3 2 33.3 Diyabet 1 3 0 0.0 2 33.3 Obezite 2 6.1 0 0.0 1 16.7 Hiperlipidemi 9 27.2 1 14.3 0 00.0 Hipertansiyon 2 6.1 1 14.3 2 33.3 İşitme kaybı 4 12.1 3 42.9 0 00.0 Görme Kaybı 6 18.1 3 42.9 0 0.00 Tiroid otoantikor 12 36.4 1 14.3 2 33.3 Çölyak Hastalığı 3 9.1 1 14.3 2 33.3
Olgu sayılarına göre belirlenen bu 3 ana karyotip grubunda klinik bulguların sıklığı, Fisher Exact ki Kare testi ile değerlendirilmiş olup, iki bağımsız değişken arasında anlamlı istatistiksel ilişki saptanmamıştır (p>0.05).
Resim 9: Olguların karyotip sonucuna göre FSH değerleri gösterilmiştir. İki değişken arasında istatistiksel anlamlı ilişki saptanmıştır (p=0.034).
70,3 4,5 56,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Monozomi X Mozaik45X/46XX Mozaik IZO Xq
Tablo 18: Olguların mikroarray sonuçları Olgu Kayıt
No
CNV* Mikroarray Nomenklatürü Kromozomal Bant Boyut (kbp) İçerdiği Genler 1 T11 Kazanç arr[GRCh38] Yp11.1(3164006_5935722)x1 p11.2 2.772 TGIF2LY (400025), PCDH11Y (400022) Kazanç arr[GRCh38] Xp11.1q28(58500731_156004066)x3 p11.1-q28 95.503 ARHGEF9 (300429), AMER1 (300647), ASB12 (300891), ZC4H2(300897), ZC3H12B (300889), LAS1L (300964) Kayıp arr[GRCh38] Xp22.33p11.23(251880_49239600)x1 p22.33-p11.23 3.270 PLCXD1 (300974), GTPBP6 (300124), PPP2R3B (300339), SHOX (312865), SHOX (400020), CRLF2 (300357) 2 T13 Kazanç arr[GRCh38] 3q11.1q11.2(93800621_94114731)x4 3q11.1- 3q11.2 314 PROS1(176880), ARL13B(608922), DHFR2 (616588) 3 T14 Kayıp arr[GRCh38] Xq28(153464618_156004066)x1 Xq28 2.539 HAUS7 (300540), BGN (301870), ATP2B3 (300014), FAM58A (300708), DUSP9 (300134), PNCK (300680), SLC6A... 4 T20 Kayıp arr[GRCh38] 16p12.2(21609305_21728953)x1 16p12.2 120 METTL9 (609388), IGSF6 (606222), OTOA (607038) 5 T27 Kayıp arr[GRCh38] Xp22.33p11.1(251880_58477511)x1 Xp22.33- Xp11.1 58.2 PLCXD1 (300974), GTPBP6 (300124), PPP2R3B (300339), SHOX (312865), SHOX (400020), CRLF2 (300357), CR... Kazanç arr[GRCh38] Yp11.2(5056936_5935722)x1 p11.2 879 TGIF2LY (400025), PCDH11Y (400022) 6 T29 Kayıp arr[GRCh38] Xp22.33p11.22(251880_50598598)x1 Xp22.33- Xp11.22 50.34 PLCXD1 (300974), GTPBP6 (300124), PPP2R3B (300339), SHOX (312865), SHOX (400020), CRLF2 (300357), CR... 7 T32 Kayıp arr[GRCh38] Xp22.33q28(251880_156004066)x1 Xp22.33-Xq28 155.7 PLCXD1 (300974), GTPBP6 (300124), PPP2R3B (300339), SHOX (312865), SHOX (400020), CRLF2 (300357), CR... Kazanç arr[GRCh38] 11q25(134480214_135068576)x3 11q25 588 - 8 T34 Kazanç arr[GRCh38] Xp11.22q28(52077473_156004066)x3 Xp11.22-Xq28 103.92 XAGE2 (300416), XAGE1B (300742),XAGE1B(300743), XAGE1E(300289), XAGE1E (300744),XAGE1E(300745),... Kazanç arr[GRCh38] Yp11.2(5056936_5935722)x1 p11.2 879 PCDH11Y (400022)
Kayıp arr[GRCh38] Xp22.33p11.22(251880_52035435)x1 Xp22.33- Xp11.22 51.78 PLCXD1 (300974), GTPBP6 (300124), PPP2R3B (300339), SHOX (312865), SHOX (400020), CRLF2 (300357), CR... 9 T26 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1.2 - - - 10 T16 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1.7 - - - 11 T8 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1.2 - - - 12 T1 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 13 T2 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 14 T4 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 15 T5 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 16 T6 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 17 T7 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 18 T9 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 19 T10 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 20 T12 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 21 T15 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 22 T17 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 23 T18 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 24 T19 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 25 T21 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 26 T22 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 27 T23 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 28 T24 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 29 T25 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 30 T28 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 31 T30 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 32 T31 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 33 T33 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 34 T35 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 35 T36 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1 - - - 36 T3 - arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x2 - - -
Genom düzeneği referans hg38 alınarak hazırlanmıştır.
Mikroarray sonuçlarının yorumlanmasında ChAS (Chromosome Analysis Suite, 4.1 ) yazılımı kullanılmıştır.
CNV* Kopya Sayısı Değişikliği
Mikroarray çalışması yapılan olguların (n=36), ortalama desimal yaşı 11.6 saptandı. Karyotip sonuçları incelendiğinde, 22 olgu (%61.1) monozomi X, 8 olgu (%22.2) izokromozom X, 5 olgu (%13.9) 45,X/46,XX mozaik yapıda, 1 olgu (%2.8) mozaik yapı ile birlikte ring X kromozom yapısında saptandı. İzokromozom X olgularının 6’sı mozaik izokromozom Xq, 1 olgu mozaik izokromozom Xp, 1 olgu ise 46,Xi(Xq) karyotipindeydi. Olguların ortalama doğum kilosu 2762 gr saptandı.
Olgulardan 19’unda (%52.8) kubbe damak, 4 olguda (%11.1) pitozis, 4 olguda (%11.1) şaşılık, 5 olguda (%13.9) antevert yerleşimli kulaklar, 22 olguda (%61.1) yele boyun, 16 olguda (%44.4) düşük ense saç çizgisi, 8 olguda (%22.2) kalkan göğüs deformitesi, 28 olguda (%77.8) ayrık yerleşimli meme uçları, 5 olguda (%13.9) el ayakta ödem saptandı.
Olguların başvuru boy SDS’leri ortalama -2.88 SDS saptandı.
Olguların 15’inde (%41.7) kardiyak anomali saptanmıştır. 4 olguda (%11.1) biküspit aortik kapak anomalisi, 2 olguda (%5.6) aort koarktasyonu, 2 olguda da (%5.6) aort koarktasyonu ve biküspit aortik kapak anomalisi birlikte saptanmıştır. 3 olguda (%8.3) atrial ve ventriküler septal defektler, 2 olguda (%5.6) DKMP, 1 olguda (%2.8) aberran sağ subklavyen arter anomalisi, 1 olguda (%2.8) diğer kapak hastalıkları saptanmıştır.
Olguların 9’unda (%25) renal anomali saptanmıştır. 5 olguda (%13.9) at nalı böbrek anomalisi, 2 olguda (%5.6) pelvikalikste genişleme bulguları, 1 olguda (%2.8) hidronefroz, 1 olguda (%2.8) ektopik böbrek ve toplayıcı sistem anomalisi saptanmıştır.
Olguların cilt bulguları incelendiğinde 6 olguda (%16.7) yaygın pigmenter nevüs, 3 olguda (%8.3) psöriazis, 1 olguda (%2.8) hemanjiom, 1 olguda (%2.8) vitilogo saptanmıştır. 10 olguda (%27.8) adenoid hipertrofi, 8 olguda (%22.2) tekrarlayan otit, 5 olguda (%13.9) alerjik rinokonjonktivit bulguları saptanmıştır.
Olgular otoimmünite açısından değerlendirildiğinde, 10 olguda (%27.8) tiroid otoantikorları pozitif, 4 olguda (%11.1) çölyak antikorları pozitif saptanmıştır.
Metabolik açıdan değerlendirildiğinde olguların 9’unda (%25) kan lipid düzeylerinin 95 persentil üzerinde olduğu, 3’ünde (%8.3) hipertansif kan basıncı değerlerinin olduğu, 4’ünde (%5.6) diyabet tanısı olduğu, 1’inde (%2.8) obezite olduğu gözlenmiştir.
Olguların iskelet bulguları değerlendirildiğinde 9’unda (%25) 4. metakarpal kemiklerde kısalık, 3’ünde (%8.3) klinodaktili, 2’sinde (%5.6) madelung deformitesi, 6’sında (%16.7) kifoskolyoz, 19’unda (%52.8) kubitus valgus olduğu görülmüştür.
Olguların 29’unun (%80.6), FSH değeri yaşa ve puberteye göre normal aralığın üzerinde yani hipergonadotropik hipogonadizm ile uyumlu saptandı. Olguların 5’i (%13.9) spontan puberte basamaklarını tamamladı, 14’ünün (%38.9) pubertal basamakları hormon replasmanı ile indüklendi, 17 olgu (%47.2) prepubertal olarak izlendi. 5 olguda (%13.9) işitme kaybı, 6 olguda (%16.7) görme kaybı saptandı.
Resim 11: Olgu T11 mikroarray görüntüsü, Xq’ da kazanç, Y kromozomunda kazanç
Resim 13: Olgu T16 mikroarray görüntüsü, arr[GRCh38](1-22)x2,(X)x1.7, %70 mozaik TS
Tablo 19: Mikroarray çalışması yapılan olguların CNV sayısı, önemli klinik bulgular ve karyotip sonuçları OLGU Kayıt No CNV Karyotip İlk Boy Son
Boy Yüz¹ Ödem²
Göğüs D.³ Kemik -eklem D.³ Cilt Bulgusu⁴ Renal Anomali Kardiyak
Anomali DM⁵ HT⁶ HL⁷ Obezite O.İ.⁸
İşitme Kaybı Görme Kaybı 1 T11 3* 45,X -2.6 -2.0 - + - + - - - + - - - + 2 T13 1* 45,X/46,XX -2.1 -1.2 + + - + + - + - - + - - + - 3 T14 1* 45,X/46,XX -3.5 -1.8 - - + + + - - - - 4 T20 1* 45,X -6.0 -5.0 + + - - - + + - - - + - 5 T27 2* 46,Xi(Xq) -3.4 -3.6 + + - + - - + - - - - + - - 6 T29 1* 45,X -1.6 -0.6 + + + + - + - - - + - - - - 7 T32 2* 45,X/46,Xi(Xq) -2.6 -1.6 + - + + - - + - - - - 8 T34 3* 45,X/46,Xi(Xq) -1.9 -1.9 + + - - - + + - + - - - - - 9 T26 - 45,X/46,XX -4.0 -3.0 + - - - + - 10 T16 - 45,X/46,XX -3.0 -0.6 + - - + - - + - - - + 11 T8 - 45,X -5.9 -4.5 - + - + + - + - - + - + - - 12 T1 - 45,X/46,Xi(Xq) -4.0 -3.4 + - + - + - - - + - - 13 T2 - 45,X -2.2 -1.6 - + + + - - - + - - 14 T4 - 45,X -2.3 -2.0 + + + + - + - - - + - + - + 15 T5 - 45,X -1.9 -1.4 + - - + + - - - - 16 T6 - 45,X -3.5 -2.2 + + - - + - - - - + - + - - 17 T7 - 45,X/46,Xi(Xq) -2.4 -2.8 + + - + - + - + + - - + - - 18 T9 - 45,X -3.4 -1.9 + - - - + + - - - - 19 T10 - 45,X -3.8 -3.4 - - - + - - + - - - - + - - 20 T12 - 45,X -3.2 -3.0 + - - + - + - - - + - 21 T15 - 45,X -2.3 -1.3 - - - + - - - + 22 T17 - 45,X -0.8 -1.0 + + - + - + - - - + 23 T18 - 45,X -2.9 -2.9 + + - + - - + - - - -
25 T21 - 45,X/46,Xi(Xp) -2.5 -1.3 - - - + - + - - 26 T22 - 45,X -2.3 -2.3 + - + + + - + - - - - + + + 27 T23 - 45,X -0.7 -0.4 + + + + - + + - - - - 28 T24 - 45,X -3.1 -2.3 + + - + + - + - - - - + - - 29 T25 - 45,X -3.4 -1.8 + + - + + - + - - - - + - - 30 T28 - 45,X -3.3 -2.8 + + - + + - - - + - - - 31 T30 - 45,X/46,Xi(Xq) -4.0 -2.3 + - - - + - - + + - - 32 T31 - 45,X/46,Xi(Xq) -2.6 -0.9 + - - + - - - + - - 33 T33 - 45,X -2.9 -2.2 - + - + - - + - + - - - - - 34 T35 - 45,X/46,XX,R(X) -3.2 -2.1 + + - - - - 35 T36 - 45,X -3.0 -3.2 + + - + - - - - 36 T3 - 45,X/46,XX -1.9 -.0.9 - + - - + - - - -
Tabloda olguların kopya sayısı değişiklikleri not edilmiştir:
T11, 3* Xp11.1-q28 bölgesinde kazanç, Y11.2 bölgesinde kazanç, Xp22.33-11.23 bölgesinde kayıp T13, 1* 3q11.1-q11.2 bölgesinde kazanç
T14, 1* Xq28 bölgesinde kayıp T20, 1* 16p12.2 bölgesinde kayıp
T27, 2* Xp22.33-p11.1 bölgesinde kayıp, Yp11.2 bölgesinde kazanç T29, 1* Xp22.33-p11.22 bölgesinde kayıp
T32, 2* Xp22.33-Xq28 bölgesinde kayıp, 11q25 bölgesinde kazanç
T34, 3* Xp11.22-Xq28 bölgesinde kazanç, Xp22.33-p11.22 bölgesinde kayıp, Yp11.2 bölgesinde kazanç
1 Yüz bulguları; şaşılık, pitozis, kubbe damak, dönük kulak kepçeleri, badem şeklinde göz bulguları olan olgular için pozitif kabul edilmiştir. 2 Ödem; Yele boyun ve neonatal dönemde el ayak ödemi öyküsü olan olgular için pozitif kabul edilmiştir. 3 Göğüs deformitesi; pektus ekskavatum, pektus karinatum, kalkan göğüs bulguları olan olgular için pozitif olarak kabul edilmiştir. Kemik-eklem deformitesi; 4.Metakarp ya da metatars kısalığı olan, kubitus valgus, madelung deformitesi, kifo-skolyoz bulguları olan olgular için pozitif kabul edilmiştir. 4 Cilt Bulguları Vitiligo, psöriazis, atopik dermatit, hemanjiom, yaygın pigmenter nevüsü olan olgular için pozitif kabul edilmiştir. 5 Diyabetes Mellitus. 6 Hipertansiyon. 7 Hiperlipidemi. 8 Otoimmünite; Çölyak otoantikorları ve/ve ya tiroid otoantikorları pozitif saptanan olgular ve Takayasu Vasküliti saptanan olgu için pozitif kabul edilmiştir.
Tablo 20: CNV saptanan ve saptanmayan, 45,X TS olguları ve klinik özellikleri (Bu tabloda belirtilen kısaltmalar, Tablo 19’un altında açıklanmıştır.) Kayıt No CNV İlk Boy Son Boy Yüz¹ Ödem² Göğüs D.³ Kemik- eklem D.³ Cilt Bulgusu⁴ Renal Anomali Kardiyak Anomali
DM⁵ HT⁶ HL⁷ Obezite O.İ.⁸ İşitme Kaybı Görme Kaybı T11 3* -2.6 -2.0 - + - + - - - + - - - + T20 1* -6.0 -5.0 + + - - - + + - - - + - T29 1* -1.6 -0.6 + + + + - + - - - + - - - - T8 - -5.9 -4.5 - + - + + - + - - + - + - - T2 - -2.2 -1.6 - + + + - - - + - - T4 - -2.3 -2.0 + + + + - + - - - + - + - + T5 - -1.9 -1.4 + - - + + - - - - T6 - -3.5 -2.2 + + - - + - - - - + - + - - T9 - -3.4 -1.9 + - - - + + - - - - T10 - -3.8 -3.4 - - - + - - + - - - - + - - T12 - -3.2 -3.0 + - - + - + - - - + - T15 - -2.3 -1.3 - - - + - - - + T17 - -0.8 -1.0 + + - + - + - - - + T18 - -2.9 -2.9 + + - + - - + - - - - T19 - -1.4 -1.2 + + - + - - + - - - - T22 - -2.3 -2.3 + - + + + - + - - - - + + + T23 - -0.7 -0.4 + + + + - + + - - - - T24 - -3.1 -2.3 + + - + + - + - - - - + - - T25 - -3.4 -1.8 + + - + + - + - - - - + - - T28 - -3.3 -2.8 + + - + + - - - + - - - T33 - -2.9 -2.2 - + - + - - + - + - - - - -
Tablo 21: CNV saptanan ve saptanmayan, 45,X/46,XX mozaik TS olguları ve klinik özellikleri (Bu tabloda belirtilen kısaltmalar, Tablo 19’un altında açıklanmıştır.)