Ergenler İçin Duygudurum Bozuklukları Ebeveyn Formu (EDBÖ-

Quando não existe resposta ao tratamento com o CC de forma isolada, algumas alternativas têm sido propostas para tentar a indução da ovulação. Pode-se tentar associação medicamentosa ou substituição por

gonadotrofinas. Essas últimas apresentam eficácia superior, mas, devido ao seu mais alto custo e necessidade de monitorização mais freqüente e mais cuidadosa pelo risco de gemelaridade e síndrome de hiperestímulo ovariano, tendem a ser usadas como alternativa mais tardia.

A associação do CC com dexametasona foi proposta por Lobo et al., em 1982, demonstrando elevação nas taxas de ovulação e gravidez de 90 e 53%, respectivamente. Altos níveis de testosterona têm sido associados a prolongamento da fase folicular e diminuição da fase lútea.

Após o uso de glicorticóides, foi constatada a queda dos níveis de testosterona livre na fase folicular precoce, levando à adequada maturação e aumento da fase lútea (BARDIN; HEMBREE; LIPSETT, 1968; HORTON; NEISLER, 1968; KIM; ROSENFELD; DUPON, 1976; RODRIGUES-RIGOU et al., 1979). A efetividade dos glicocorticóides, porém, pode ser devida à sua habilidade para suprimir andrógenos de origem adrenal ou ovariana (KIRSCHNER; ZUCKER; JESPERSEN, 1976; MAROULIS, 1981; RITTMASTER; LORIAUX; CUTLER JR, 1985).

Parsanezhad et al. (2002) acompanharam 230 mulheres inférteis que apresentavam ovários policísticos e DHEAS normal e que falharam no protocolo de indução com CC. Associando CC em esquema de cinco dias com 2 mg de dexametasona entre os dias cinco e 14 do ciclo menstrual, obtiveram como resultado 88% de ovulação contra 20% do grupo-controle e 40% de gestações contra 4% do grupo-controle. O mecanismo de ação dos glicocorticóides permanece incerto, mas parece envolver mais que uma simples supressão de andrógenos, incluindo possibilidades de efeito direto no desenvolvimento dos oócitos e efeitos indiretos nos fatores de crescimento intrafoliculares e citocinas, que podem agir sinergicamente com o FSH (KEAY; JENKINS, 2003).

Pacientes clomifeno-resistentes com hirsutismo ou com altas concentracões de DHEAS podem se beneficiar desse esquema de tratamento (HOFFMAN; LOBO, 1985). Pode ser utilizada a prednisolona na dose de 5 mg/dia ou dexametasona com 0,5 a 2,0 mg/dia, à noite ao deitar, com início no terceiro dia do ciclo até o 14° dia, associadas ao CC pel o período máximo de três a seis ciclos (PARSANEZHAD et al., 2002).

A associação de bromoergocriptina nos casos em que houver níveis normais de prolactina é bastante discutida. Recente trabalho de Parsanezhad et al., publicado em 2002, em que foram tratadas pacientes clomifeno- resistentes com 150 mg/dia de CC do quinto ao nono dia do ciclo, associados a 7,5 mg de bromoergocriptina diariamente, não demonstrou melhora nas taxas de ovulação em relação ao clomifeno isolado.

Por outro lado, pacientes hiperprolactinêmicas anovulatórias tratadas unicamente com bromoergocriptina têm 80% de resultados ovulatórios e gestacionais. Quando não se consegue ovulação com este tratamento, pode-se acrescentar o CC aos esquemas usuais (SPEROFF; FRITZ, 2005).

A metformina é uma biguanida empregada pela primeira vez no tratamento da SOP por Velasquez et al., em 1994, com o intuito de melhorar a resistência insulínica.

A união entre os distúrbios da ação da insulina e a SOP foi inicialmente destacada em 1980 (BURGHEN; GIVENS; KITABCHI, 1980). Subseqüentemente, outros estudos têm mostrado que a resistência à insulina é um aspecto importante na síndrome, principalmente em mulheres obesas (CHANG et al., 1983; NESTLER; JAKUBOWICZ, 1997).

A metformina exerce efeito terapêutico sem aumentar as taxas de insulina que pode estar associada à redução das concentrações de insulina periférica em pacientes hiperinsulinêmicos (BAILEY, 1992) e causa elevação dos receptores carreadores de insulina devido principalmente ao aumento do número de sites de carreadores de baixa afinidade (BAILEY, 1992; 1993). Além disso, possui ação em nível pós-receptor, elevando a concentração dos transportadores de glicose tipo 4 (GLUT 4) na membrana das células responsivas à insulina, aumentando o transporte de glicose que ocorre por difusão facilitada graças a esses transportadores (GALUSKA et al., 1994).

Outro importante efeito relacionado ao uso da metformina é a melhora do perfil lipídico das pacientes diabéticas, pois ocorre diminuição dos níveis de triglicérides, colesterol total, LDL colesterol, VLDL colesterol. Alguns autores sugerem que ocorre elevação dos níveis de HDL colesterol (BAILEY; NATTRAS, 1988) e também a redução da oxidação dos ácidos graxos, sem necessariamente alterar as concentrações plasmáticas de ácidos graxos não- esterificados (RICCIO et al., 1991). Além disso, essa droga está relacionada

com o aumento de fibrinólise e a diminuição da concentração da enzima inibidora do ativador de plaminogênio (PAI 1), contribuindo para a diminuição da ocorrência de eventos trombóticos e, logo, de episódios de infarto (NAGI; YUDKIN, 1993).

Em 1999, tutorial publicado por Gandar, Spizzo e Collin demonstrou que a utilização de metformina leva à redução da hiperinsulinemia e dos níveis de androgênios circulantes, criando condições favoráveis para a ação do citrato de clomifeno e levando a altas percentagens de ovulações e gestações.

Com este raciocínio, a indução da ovulação ou a associação para os casos de resistência ao CC com a metformina começou a ser mais bem avaliada e vem sendo utilizada para reduzir a insulina de mulheres com SOP que são insulino-resistentes e hiperinsulinêmicas em função da falha dos receptores de insulina e são freqüentemente virilizadas (KAHN et al., 1976). Conseqüentemente, pode interferir no metabolismo dos andrógenos ovarianos (BARBIERI; RYAN, 1983; BURGHEN; GIVENS; KITABCHI, 1980; CHANG et al., 1983; DUNAIF et al., 1988; FLIER et al., 1985; STUART et al., 1987; TAYLOR et al., 1982). Com a redução dos níveis de insulina, alguns fatores de mau prognóstico em longo prazo podem ser evitados, como as dislipidemias e a obesidade, muito freqüentes nesses casos (DAVINSON, 1998). Diversos estudos avaliaram o uso da metformina associada à SOP para o tratamento da anovulação.

Velásquez et al. (1994) investigaram 26 pacientes, obesas ou não, todas com ciclos irregulares e que fizeram uso de metformina 500 mg três vezes ao dia, por oito semanas. Ao final desse período, constatou-se diminuição significativa dos níveis de insulina, androgênios e LH. Nesse estudo ocorreram três gestações espontâneas e algumas pacientes (n=7), que continuaram a fazer uso desta medicação, mesmo após o término do trabalho, restabeleceram a ciclicidade menstrual.

Há que se mencionar que as alterações documentadas após o uso da metformina foram mais pronunciadas nas pacientes obesas do que nas magras. Crave et al. (1995), em um estudo duplo-cego randomizado, avaliaram se a metformina acrescentaria algum benefício a pacientes obesas, hirsutas e hiperandrogênicas que faziam dieta com baixas calorias e gorduras (1.500 calorias/dia com 30% de gordura). Por quatro meses 24 pacientes fizeram dieta

e usaram metformina 850 mg duas vezes ao dia ou placebo. Esse estudo apurou que uma dieta pobre em calorias e gorduras é efetiva em diminuir o hiperandrogenismo e a hiperinsulinemia nessas pacientes e que a metformina não acrescentou benefício algum. Os autores também atribuem este achado a um possível mecanismo diferente de hiperinsulinemia nessas pacientes.

Açbay e Guindogdu (1996) acompanharam 16 mulheres insulino- resistentes com SOP que fizeram uso de metformina ou placebo, sendo cada grupo composto de oito pacientes. Todas elas eram obesas e tinham hiperinsulinismo, hiperandrogenismo e dislipidemias. A dose de metformina administrada foi de 850 mg, duas vezes ao dia, pelo período de 10 semanas. O placebo foi utilizado da mesma forma, porém, durante oito semanas. O resultado final foi comparado com o de um grupo-controle composto de 20 mulheres saudáveis e com as mesmas características físicas, contudo, não- portadoras de SOP, sendo também observadas suas alterações bioquímicas e metabólicas. Constatou-se que, após esse período de medicação, 95,7% das pacientes restabeleceram ciclicidade menstrual normal (27 a 35 dias de intervalo entre as menstruações). Quatro engravidaram e 13 obtiveram níveis de progesterona considerados por esses autores como ovulatórios (3,1 a 28 ng/mL). Verificaram-se significativas alterações nas concentrações séricas de testosterona livre, LH e insulina.

Nestler e Jakubowicz (1996) analisaram 24 mulheres obesas, não- diabéticas e portadoras de síndrome dos ovários policísticos, durante quatro a oito semanas. Elas fizeram uso da metformina na dose de 500 mg três vezes ao dia. Encontrou-se redução significativa das concentrações séricas de insulina e testosterona.

Esses mesmos pesquisadores, no ano seguinte, acompanharam um grupo de 19 mulheres magras, não-diabéticas, por quatro a seis semanas, que fizeram uso de metformina na mesma dosagem. Verificaram também que, mesmo nessas pacientes, a metformina é capaz de combater o hiperandrogenismo por reduzir a resistência insulínica periférica (NESTLER; JAKUBOWICZ, 1997).

Entretanto, Ehrman et al. (1997), estudando os efeitos da metformina na resistência insulínica e na esteroidogênese ovariana em mulheres obesas portadoras de SOP, não obtiveram os mesmos resultados animadores. Após

12 semanas de uso dessa biguanida na dosagem de 850 mg três vezes ao dia, não foi detectada qualquer melhora, tanto nos níveis de androgênios séricos quanto de insulina.

Em um outro trabalho, também de 1997, Velásquez, Acosta e Mendoza investigaram 16 pacientes obesas, após o uso da metformina 500 mg, três vezes ao dia, por oito semanas. Descreveram alterações significativas nas concentrações de testosterona livre e de insulina. Não houve alterações significativas no índice de massa corporal. Sinais clínicos da SOP, como hirsutismo e irregularidade menstrual, não foram avaliados.

Jakubowicz et al. (1998) realizaram estudo prospectivo randomizado durante 35 dias em 61 pacientes obesas portadoras de SOP; 35 usaram metformina 500 mg três vezes ao dia e 26 usaram placebo. Foi constatada ovulação em 34% do grupo que usou metformina e em 4% do grupo que usou placebo. Acrescentou-se citrato de clomifeno na dosagem de 50 mg/dia por cinco dias e no final de 53 dias 90% das pacientes ovularam.

Em 1998, Koinuven et al. publicaram os resultados de seu estudo com 12 pacientes obesas com SOP que fizeram uso da metformina na dosagem de 500 mg três vezes ao dia durante quatro a seis meses. Registraram melhora na ciclicidade menstrual, apesar de não terem sido encontradas alterações nos níveis de insulina e do IMC.

Considerando os efeitos metabólicos e endócrinos da metformina, Morin-Papunem et al. (1998a; 1998b) avaliaram efeitos metabólicos e endócrinos da metformina administrada a 20 mulheres obesas portadoras de SOP, na dosagem de 500 mg três vezes ao dia por quatro a seis meses. Verificaram a regularização do ciclo em 68,8% destas e redução significativa dos níveis de testosterona. Não houve alterações no hirsutismo e IMC.

Diamanti-Kandaris et al. (1998) estudaram 60 pacientes obesas portadoras de SOP que fizeram uso de metformina 850 mg duas vezes ao dia por seis meses. Informaram aumento das concentrações de SHBG, com redução dos androgênios séricos. Durante o tratamento, duas pacientes engravidaram espontaneamente e sete apresentaram regularização dos ciclos menstruais.

O uso de metformina foi pesquisado por De Leo et al. (1999) em 20 pacientes previamente resistentes ao citrato de clomifeno e que iriam se

submeter à indução da ovulação com FSH. Esses autores relataram redução dos níveis de insulina acompanhada de redução dos níveis de testosterona, o que levou ao crescimento folicular ordenado melhor nas pacientes que utilizaram metformina e FSH em relação àquelas que fizeram uso apenas do FSH.

Foram seguidas 14 pacientes com SOP que fizeram uso de metformina por 30 a 32 dias (LA MARCA et al., 1999). A ovulação foi documentada em duas mulheres e os níveis de testosterona livre foram reduzidos enquanto os níveis de SHBG se elevaram. As atividades das enzimas 17 α-hidroxilase e 17,20 liase foram comprovadamente diminuídas pelos cálculos das razões entre a 17 α-hidroxiprogesterona com progesterona e entre a androstenediona e a 17 α- hidroxiprogesterona, respectivamente. A esteroidogênese dessas pacientes foi avaliada após estímulo de ACTH com e sem o uso de metformina. Nas pacientes que fizeram uso de metformina manifestou-se redução da esteroidogênese da glândula supra-renal, sugerindo a ação da insulina nesse nível.

Pirwany et al. (1999) avaliaram 20 pacientes obesas, oligomenorréicas, hiperinsulinêmicas e hiperandrogênicas antes e após o uso de metformina pelo período de oito semanas e informaram que a freqüência das ovulações aumentou em relação ao observado anteriormente. Houve, também, redução dos níveis de LH e testosterona.

Três casos de SOP com infertilidade foram mencionados por Seale, Robinson e Neal (2000): o primeiro com hiperandrogenismo, resistência à insulina e acanthosis nigricans, com vários tratamentos anteriores com citrato de clomifeno; o segundo com hipertensão, hiperlipidemia, intolerância à glicose e anovulação; o terceiro com diabetes tipo 2 sem controle glicêmico. Após serem medicadas com metformina, restabeleceram ciclos menstruais e conceberam.

O mais longo estudo sobre a utilização da metformina na SOP é atribuído a Moguetti et al. (2000), com 23 pacientes que fizeram uso desta droga ou de placebo pelo período de seis meses. Posteriormente, 18 destas se juntaram a outras 14 novas pacientes para continuarem a utilização de metformina, dessa vez num estudo aberto, por 11 meses. Observou-se a

regularização do fluxo menstrual em 50% das pacientes. Os níveis de insulina sofreram significativa redução, bem como os níveis de testosterona livre. Não se constataram mudanças no grupo com placebo. Esses achados também foram encontrados no grupo que continuou o uso de metformina por maior período.

De Leo et al. (2000) administraram metformina por 30 a 32 dias a pacientes com SOP. Encontraram, após esse período, redução nos níveis séricos de insulina e testosterona livre, bem como aumento da SHBG. Observou-se elevação não-significativa dos níveis de IGF-I e da IGFBP-I, contudo, a relação entre IGF-I/IGFBP-I diminuiu significativamente.

Hormônio gonadotrofina coriônico (hCG) foi usado em 11 pacientes com SOP antes e após a utilização de metformina por 30 a 32 dias, por La Marca et al. (2000). Os níveis de insulina e testosterona livre diminuíram enquanto o de SHBG elevou-se. As dosagens séricas de 17- hidroxiprogesterona, em resposta ao estímulo de hCG, foram bem menores após a utilização da metformina, demonstrando que esta droga reduz a estimulação da atividade da enzima citocromo P450 17 α característica da SOP.

Ao avaliar 39 pacientes com SOP, hiperinsulinêmicas que fizeram uso de metformina por 12 semanas, Kolodziejczyk et al. (2000) depararam com diminuição nos níveis de insulina e testosterona livre, aumento da SHBG, diminuição do IMC e da relação cintura/quadril. Houve regulação do ciclo menstrual, diminuição da acne e do hirsutismo. A resposta foi melhor em pacientes que apresentavam níveis prévios mais elevados de testosterona. Não houve alteração nas dosagens de LH e FSH. As pacientes com níveis séricos elevados de DHEAS tiveram resultados piores em relação ao retorno da ciclicidade menstrual, mudança no hirsutismo e aumento da IGF-I após o final do tratamento.

Em nosso meio, Sabino (2000) apresentou estudo clínico duplo-cego randomizado no qual 22 pacientes portadoras de SOP fizeram uso de metformina, 850 mg de 12/12 horas, ou placebo, pelo período de três meses. O autor observou retorno dos ciclos menstruais em 90% das pacientes que utilizaram metformina.

Pacientes portadoras de SOP foram seguidas durante seis meses por Maciel (2000), que as dividiu em quatro grupos de obesas e magras que usaram placebo ou metformina. O autor concluiu que os níveis de testosterona e androstenediona foram reduzidos significativamente nas pacientes magras que fizeram uso de metformina. Esses resultados não foram obtidos nas pacientes obesas. Os níveis de insulina também foram reduzidos tanto em pacientes obesas quanto em magras, além disso, houve melhora na ciclicidade menstrual, porém sem significância estatística.

Após tratamento com metformina em 43 pacientes portadoras de SOP com ciclos amenorréicos, Gluek et al. (2001) ressaltaram redução dos níveis de insulina e testosterona e que 91% delas voltaram a menstruar.

O estudo duplo-cego de El-Biely e Habba (2001) dividiu em dois grupos 90 mulheres portadoras de SOP e com idade média de 26 anos e IMC médio de 29 kg/m². O primeiro grupo fez uso de citrato de clomifeno associado à metformina 500 mg três vezes ao dia e o segundo utilizou placebo também associado ao citrato de clomifeno por seis meses. A taxa de gravidez aumentou no grupo que utilizou a metformina associada ao citrato de clomifeno.

Em 2001, Indu et al., em estudo prospectivo randomizado com 100 pacientes portadoras de SOP não-obesas (IMC < 25 kg/m²) e com idade entre 18 e 35 anos, avaliaram-nas por quatro meses utilizando, no primeiro grupo: 50 mg de citrato de clomifeno por cinco dias e 1.000 mg de metformina/dia por todo o mês (53 pacientes); no segundo grupo 50 mg de citrato de clomifeno isolado por cinco dias (47 pacientes). O resultado mostrou 58,4% de gravidezes no grupo 1 e 8% de gravidezes no grupo 2. Na avaliação final, foram obtidas altas taxas de gestações em pacientes não-obesas anovulatòrias portadoras de SOP com o uso de metformina associada ao citrato de clomifeno, sendo esta a recomendação dos autores como opção de tratamento de primeira linha para esse tipo de pacientes.

Os mesmos autores, em 2002, dividiram 102 mulheres portadoras de SOP, não-obesas (IMC<25 kg/m²) em dois grupos de 51 participantes cada, para um período de estudo de seis meses. O primeiro grupo recebeu 50 mg de citrato de clomifeno por cinco dias, associado a 1.000 mg de metformina por dia. O segundo grupo recebeu 50 mg de citrato de clomifeno por cinco dias e placebo todos os dias. Foram observadas taxas de gestação de 47% no grupo

1 e 25,5% no grupo 2, concluindo-se que a co-administração de metformina e citrato de clomifeno resulta em taxas de gestação mais altas que o uso do citrato isolado.

O estudo duplo-cego placebo controlado de Fleming et al. (2002) com 92 mulheres portadoras de oligomenorréia e ovários policísticos classificou-as em dois grupos: o grupo 1, com 47 mulheres, recebeu placebo; e o grupo 2, com 45 pacientes, utilizou 850 mg/dia de metformina durante 14 semanas. Verificou-se, no final do tratamento, incidência de ovulação de 23% no grupo 2 e de 13% no grupo 1. O tempo inicial da primeira ovulação foi de 23,6 dias no grupo 2 enquanto no grupo 1 o tempo foi de 41,8 dias, concluindo- se que a metformina melhora a freqüência ovulatória em mulheres com ovários policísticos.

Heard et al. (2002), em um estudo de uma série de casos com o objetivo de analisar os resultados gestacionais em 48 pacientes inférteis com anovulação, portadoras de SOP que foram tratadas com metformina isolada ou associada a citrato de clomifeno, relataram que 19/48 pacientes ovularam com uso de metformina isolada e 10/15 ovularam com a associação de metformina/citrato de clomifeno. Um total de 20/48 concebeu em tempo médio de três meses. Observaram os autores que a metformina sozinha em pacientes com SOP resulta em substancial número de gestações e que em período menor que seis meses 69% das que ovularam engravidaram.

Avaliaram-se 21 mulheres inférteis portadoras de SOP, com estudo randomizado no qual o primeiro grupo (11 mulheres) recebeu 1.700 mg/dia de metformina por três meses e o segundo grupo não recebeu metformina (SAHIN et al., 2004). Após três meses foi acrescentado citrato de clomifeno por até seis ciclos, tendo como resultados 74,4% de ovulação no grupo 1 e 61,8% no grupo 2 e taxas de gravidez de 45,5% no grupo 1 e 30% no grupo 2. A conclusão foi que a metformina reduz os níveis de androgênios e diminui a resistência à insulina sem, contudo, aumentar significativamente as taxas de ovulação e gravidez.

Em um grupo de 92 mulheres não-obesas portadoras de SOP com infertilidade primária, Palomba et al. (2005) administraram a um grupo A (45 mulheres) 1.700 mg/dia de metformina mais placebo e a um grupo B (47 mulheres) placebo mais CC. Após seis meses de estudo, não foram registradas

diferenças nas taxas de ovulação, mas as taxas de gestação foram mais altas no grupo A que no grupo B (15,1% x 7,2%). Verificou-se que seis meses de uso de metformina são significativamente mais efetivos que seis ciclos de tratamento com citrato de clomifeno na melhora da infertilidade das mulheres anovulatórias não-obesas com SOP.

Um total de 100 pacientes portadoras de SOP foi dividido em dois grupos de estudo por Raja et al. (2005). Foi dado a um grupo citrato de clomifeno mais metformina e ao outro grupo citrato de clomifeno isolado, pelo período de seis ciclos, com o objetivo de avaliar taxas de ovulação e gestação. O primeiro grupo exibiu 68% de ovulação e 52,9% de gestação, enquanto no segundo grupo os resultados foram 36% de ovulação e 44% de gestação, o que permitiu a conclusão de que a associação de metformina e citrato de clomifeno aumenta significativamente as taxas de ovulação e gravidez nas pacientes portadoras de SOP.

O estudo randomizado placebo controlado de Tang et al. (2006) em obesas (IMC > 30) portadoras de SOP submeteu 69 mulheres à metformina isolada e 74 a placebo por seis meses, mantendo os dois grupos a mesma dieta. No final da pesquisa, perceberam que a metformina não melhora a perda de peso ou a freqüência menstrual em mulheres obesas com SOP.

Divididas em dois grupos, 228 mulheres com SOP foram observadas por Moll et al. (2006) em estudo multicentrico randomizado: o primeiro grupo, com 111 mulheres, recebeu citrato de clomifeno mais metformina e no outro grupo, com 114 participantes, foi usado citrato de clomifeno mais placebo. As taxas de ovulação no grupo da metformina foram de 64%, comparadas a 72%