4. MONTAJ VE DEMONTAJ DĠZAYNI
5.3. Boothroyd – Dewhurst Dfa Metodu
5.3.2. Elkitabı kullanımı
Tanto o colecalciferol (vitamina D3) quanto o ergocalciferol (vitamina D2) podem ser empregados no tratamento da hipovitaminose D. Contudo, ainda existem controvérsias a respeito da similaridade dessas duas formas. Estudos sugerem que tanto o colecalciferol quanto o ergocalciferol são eficientes em elevar os níveis de 25(OH)D. No entanto, o colecalciferol parece ser mais eficiente na manutenção da concentração sérica de 25(OH)D quando comparado ao ergocalciferol.77, 78 Um estudo realizado por Holick e colaboradores demonstrou que o colecalciferol e o ergocalciferol são equivalentes em
25
manter os níveis de 25(OH)D, porém, nesse estudo, a dose de tratamento utilizada foi menor que a utilizada nos demais estudos.79 Recentemente, Heaney e colaboradores demonstraram que o colecalciferol é 87% mais potente que o ergocalciferol em aumentar e manter os níveis de 25(OH)D.80 Apesar das controvérsias, os pesquisadores da área sugerem o uso de colecalciferol como suplemento para o tratamento da hipovitaminose D.
A Tabela 5 mostra as estratégias propostas de suplementação com colecalciferol ou ergocalciferol utilizadas para a prevenção e para o tratamento da hipovitaminose em adultos saudáveis.8
26 Tabela 5. Estratégias de suplementação para a prevenção e o tratamento da
hipovitaminose D em indivíduos saudáveis.
Causas de hipovitaminose D Prevenção Tratamento
Adultos
Exposição insuficiente à luz solar ou redução do 7-DHC na pele devido ao envelhecimento (acima de 50 anos de idade). 800 - 1000 UI de colecalciferol/dia; 50.000 UI de ergocalciferol a cada 2 semanas ou a cada mês;
Exposição à luz solar;
50.000 UI de ergocalciferol semanalmente durante 8 semanas, se a concentração de 25(OH)D se mantiver < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose segura: até 10.000 UI de colecalciferol /dia por
5 meses;
Dose de manutenção: 50.000 UI a cada 2 semanas ou a cada mês.
Gestação e lactação
(utilização fetal, inadequada exposição à luz solar)
1000 - 2000 UI de colecalciferol/dia; 50.000 UI de ergocalciferol a cada 2 semanas; 50.000 UI de ergocalciferol semanalmente durante 8 semanas, se a concentração de 25(OH)D se manter < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose segura: Até 4.000 UI de colecalciferol/dia por 5
meses;
Dose de manutenção: 50.000 UI de ergocalciferol a
cada 2 ou 4 meses. Obesidade 1000 - 2000 UI de colecalciferol /dia; 50.000 UI de ergocalciferol a cada 2 semanas; 50.000 UI de ergocalciferol semanalmente durante 8 a 12 semanas, se a concentração de 25(OH)D se manter < 30 ng/mL, repetir a mesma dose.
Dose de manutenção: 50.000 UI de ergocalciferol a
cada 1,2 ou 4 semanas.
27 10. Hipovitaminose D na Doença Renal Crônica
A doença renal crônica (DRC) é uma síndrome clínica decorrente da perda lenta, progressiva e irreversível das funções renais. São classificados como portadores de DRC indivíduos com dano renal ou taxa de filtração glomerular inferior a 60 ml/min/1,73m2 por um período maior ou igual a 3 meses.81
Alterações no metabolismo mineral são frequentes no curso da DRC com o surgimento do hiperparatireoidismo secundário já nas fases iniciais da doença. Apesar de vários fatores contribuírem para esse distúrbio, a redução do cálcio sérico, o aumento do fósforo sérico e a redução da síntese de 1,25(OH)2D são os principais fatores que contribuem para o desenvolvimento e manutenção do hiperparatireoidismo secundário nessa população.4 Com a progressão da DRC, a redução da síntese de 1,25(OH)2D ocorre como consequência da diminuição da atividade da enzima 1-α hidroxilase renal, devido à redução da massa renal funcionante ou em consequência do aumento dos níveis de FGF- 23.44 É importante ressaltar que a redução dos níveis de 25(OH)D também pode contribuir para a diminuição da síntese de 1,25(OH)2D devido à falta de substrato.
Sempre se considerou que a avaliação e o acompanhamento da concentração sérica de 25(OH)D em pacientes com DRC não teria importância clínica, já que nessa doença a hidroxilação renal da 25(OH)D estaria prejudicada. No entanto, como já mencionado, a 1,25(OH)2D pode ser produzida em vários outros tecidos e células do organismo, como no colón, na próstata, na pele, nos macrófagos ativados, nas células pulmonares e, inclusive, nas paratireóides. Além disso, alguns estudos in vitro com células da paratireóide demonstraram uma possível ação direta da 25(OH)D na supressão da síntese e secreção do PTH.5, 6 Portanto, sugere-se que a manutenção das concentrações
28
adequadas de 25(OH)D na DRC pode prevenir e contribuir para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário, principalmente nos estágios iniciais da doença.
Conforme descrito na Tabela 6, o guia de práticas clínicas para prevenção e tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral ósseo Kidney Disease Outcomes Quality
Initiative (K-DOQI)10, publicado em 2003, apresenta a classificação do estado nutricional de vitamina D na DRC.
Tabela 6. Classificação do estado nutricional de vitamina D em pacientes com DRC.10
Concentrações séricas de 25(OH)D (ng/mL)
Classificação do
estado nutricional de vitamina D
<5 Deficiência grave
5-15 Deficiência leve
16-30 Insuficiência
>30 Suficiência
Utilizando a concentração sérica de 25(OH)D inferior a 30 ng/mL, os estudos apontam que a hipovitaminose D é uma situação frequente em pacientes com DRC.
A Tabela 7 mostra os principais estudos realizados em diversos países que avaliaram os níveis de 25(OH)D na fase não dialítica na DRC. Como pode ser observado, em média, o nível de 25(OH)D foi inferior a 30 ng/mL na maioria dos estudos, independente do estágio da doença, variando de 40 a 88%. Mesmo no Brasil, considerado um país com abundante radiação solar, estudos realizados na cidade de São Paulo (região subtropical) demonstram uma elevada prevalência de hipovitaminose D.17, 18 Apesar de
29
algumas diferenças entre os estudos relacionadas aos fatores associados com os níveis circulantes de 25(OH)D, é importante ressaltar que na maioria deles foi observada uma associação direta entre os níveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D.11-13, 16, 17 Este resultado demonstra a importância da manutenção de níveis adequados 25(OH)D nos pacientes com DRC, visto que a atividade da enzima 1-α hidroxilase renal é substrato dependente e, dessa forma, quanto maior a concentração do precursor 25(OH)D, maior será a síntese de 1,25(OH)2D. Ademais, em quatro dos estudos descritos na Tabela 7 os níveis de PTH foram inversamente e independentemente associados com os níveis de 25(OH)D, sugerindo um efeito direto ou indireto da 25(OH)D na redução da síntese de PTH.12, 13, 16, 18 Já em pacientes na fase dialítica, a prevalência de hipovitaminose D é mais elevada, chegando a atingir 92% dos pacientes em hemodiálise82, 83 e 100% dos pacientes em diálise peritoneal20 (Tabela 8). Além disso, pode-se observar que nos pacientes em diálise peritoneal os níveis de 25(OH)D são mais reduzidos quando comparado àqueles em hemodiálise. Os fatores associados com os níveis circulantes de 25(OH)D na fase dialítica são semelhantes aos encontrados na fase não dialítica da DRC.
Nos pacientes portadores de DRC, além dos fatores de risco tradicionais para a hipovitaminose D, como a menor exposição ao sol, obesidade, uso de medicamentos e elevada proporção de pacientes idosos e diabéticos, outros fatores relacionados à doença, como alterações na pigmentação da pele19 e perda protéica na urina ou possivelmente no fluído de diálise 14, 16-18, 20 podem contribuir ainda mais para a elevada prevalência de hipovitaminose D observada nesta população.
30 Tabela 7. Prevalência de hipovitaminose D na fase não dialítica da doença renal crônica.
Estudos Amostra Localização Concentração sérica de
25(OH)D *
(ng/mL)
Prevalência de hipovitaminose D
[25(OH)D < 30 ng/mL]
Fatores associados com a concentração sérica de 25(OH)D Ishimura E et al, 1999 11 76 pacientes (37 DM/ 39 não DM) Japão 16,9 ± 9,4 (Grupo total) 22,3 ± 9,4 (não DM) 11,4 ± 5,6 (DM) Não disponível (+) 1,25(OH)2D, (+) Albumina, (-) DM e (-) fósforo sérico. Gonzalez EA et al, 2004 12 43 pacientes
Estados Unidos 18,5 ± 11,2 86% (+) 1,25(OH)2D e (-) PTH.
Laclair RE et al,
2005 13
201 pacientes
(DRC estágio 3 e 4) Estados Unidos
19,4 ± 13,6 (Grupo total) 23,3 ± 14,5 (DRC estágio 3) 18,6 ± 13,3 (DRC estágio 4) 71% DRC estágio 3 84% DRC estágio 4 (+) 1,25(OH)2D, (+) Cálcio sérico, (-) PTH e gênero. Stavroulopoulos A et al, 2008 14 89 pacientes (DRC estágio 3 e 4; 34% DM) Reino Unido 21,5 ± 12,8 78% (-) IMC, (+) Albumina, (-) proteinuria e (+) eTFG. Cuppari, L et al, 2008 84 144 pacientes (não DM) Brasil (São Paulo) 34,3 ± 18,3 40% (+) 1,25(OH)2D, (+) Cálcio sérico e (-) proteinúria. Mehrotra R et al, 2009 15 3011 pacientes
(DRC estágios 1 a 4) Estados Unidos 27,5 ± 0,5 64% Associação não avaliada.
Ravani P et al, 2009 16 168 pacientes (DRC estágios 2 a 5; 26%DM) Itália 18,1 (13 - 26)** 62% estágio 2 79% estágio 3 85% estágio 4 88% estágio 5 (+) 1,25(OH)2D, (-) Idade, (+) sexo masculino, (-) DM, (-) DCV, (+) albumina, (-) PCR, (+) eTFG, (-) proteinuria, (+) cálcio sérico e (-) PTH. Figuiredo-Dias et al, 2011 18 120 pacientes (DRC estágios 2 a 5) Brasil (São Paulo) 23,8 ± 9,5 75% (-) proteinuria, (-) gordura corporal subcutânea, (-) PTH, (-) índice HOMA e (-) leptina. * média ± desvio-padrão; ** mediana e interquartis; (+) associação direta; (-) associação inversa.
Abreviações: 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-diidroxivitamina D; DM, diabetes mellitus; DRC, doença renal crônica; IMC, índice de massa corporal; eTFG, taxa
31 Tabela 8. Prevalência de hipovitaminose D na fase dialítica da doença renal crônica.
* média ± desvio-padrão; ** mediana e interquartis; *** extremos; (+) associação direta; (-) associação inversa.
Abreviações: 25(OH)D, 25-hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D, 1,25-diidroxivitamina D; DM, diabetes mellitus; HD, hemodiálise; DP, diálise peritoneal; IMC, índice de massa
corporal; eTFG, taxa de filtração glomerular estimada.
Estudos Amostra Tratamento Localização Concentração sérica
de 25(OH)D*
(ng/mL)
Prevalência
25(OH)D < 30 ng/m]
Fatores associados com a concentração sérica de
25(OH)D
Wolf M et al, 2007 85 825 pacientes
incidentes HD Estados Unidos 21,0 ± 13,0 78% (-) PTH, (+) albumina, (+) cálcio sérico e (+) 1,25(OH)2D.
Saab G et al, 2007 82 131 pacientes (início do
estudo)
HD Estados
Unidos
16,7 ± 8,3 92% Nenhuma associação foi
encontrada. Del Valle E et al,
2007 86
84 pacientes HD Argentina 24,4 (<5 – 79)*** 76% (-) IMC, (+) Albumina,
(-) proteinuria e (+) eTFG.
Blair D et al, 2008 83 344 pacientes (início do
estudo)
HD Estados
Unidos
28,6 ± 15,0 (homens) 18,9 ± 10,1 (homens)
92% (+) Grau de exposição solar, (+)
creatinina, (+) Albumina e (-) IMC. Matias P J et al,
2010 87
158 pacientes HD Portugal 22,3 ± 12,0 80% Associação não avaliada.
Shah N et al, 2005 88 23 pacientes DP Estados
Unidos
< 7,0 (6,9 – 8)*** 100% Associação não avaliada.
Taskapan H, et al, 2006 89 273 pacientes DP Grécia/ Turquia 7,3 ± 8,4 (grupo total) 8,1 ± 9,2 (não DM) 4,8 ± 4,1 (DM) 96% (-) Idade, (+) DM, (+)cálcio sérico e (+) 1,25(OH)2D. Wang AYM, et al 2008 90
230 pacientes DP Hong Kong 18,3 (14,3 – 24,3)** 87% (-) DM, (-) sexo feminino e
(-) perda da função renal residual. Gracia-Iguacel et al, 2010 91 115 pacientes: HD= 94 (81%) DP= 21 (19%) HD DP Espanha 11 (6 - 16)*** (HD)
9 (6 – 12) *** (DP) 93% Associação não avaliada separadamente de acordo com o tipo de terapia.
32 11. Tratamento da hipovitaminose D na Doença Renal Crônica
Nos pacientes com DRC e hipovitaminose D, a suplementação com vitamina D visa fornecer substrato [25(OH)D] suficiente para a síntese renal, particularmente naqueles pacientes que ainda têm função renal residual. Além disso, níveis adequados de 25(OH)D são necessários para que ocorra a síntese extra-renal de 1,25(OH)2D em diversos tecidos que expressam a enzima 1-α hidroxilase, incluindo as células da paratireóide. Dessa forma, o tratamento, entre outros benefícios, pode prevenir ou minimizar o desenvolvimento do hiperparatireoidismo nos estágios iniciais da DRC ou atenuar o aumento do PTH nas fases mais avançadas da doença.
Considerando a elevada prevalência de hipovitaminose D na DRC e os efeitos benéficos da restauração do estado nutricional de vitamina D nessa população, os guias de práticas clínicas para prevenção e tratamento dos distúrbios do metabolismo mineral ósseo,
Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K-DOQI)10 e Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)22, sugerem a suplementação com vitamina D(ergocalciferol ou colecalciferol) para pacientes com DRC na fase não dialítica.
A dose recomendada para a suplementação, segundo o K-DOQI, varia de acordo com o grau de deficiência ou insuficiência de vitamina D (Tabela 9). No entanto, essas recomendações não são baseadas em evidências, já que não existem estudos prospectivos, randomizados e controlados que avaliem o impacto da suplementação com vitamina D (ergocalciferol ou colecalciferol)na normalização da concentração sérica dessa vitamina, bem como seus efeitos sobre o metabolismo mineral nessa população.
33 Tabela 9. Recomendações para o uso de vitamina D2 no tratamento de deficiência ou insuficiência de vitamina D em pacientes com DRC (estágio 3 e 4) segundo o K-DOQI.10
Concentração sérica de 25(OH)D
ng/mL (nmol/L)
Definição Dose de Ergocalciferol Oral (Vitamina D2) Duração (meses) Comentários <5 (12) Deficiência grave de vitamina D 50.000 UI por semana durante 12 semanas; após esse período essa dose uma vez por mês.
6 Medida das concentrações de 25(OH)D depois de 6 meses 5-15 (12-37) Deficiência leve de vitamina D 50.000 UI por semana durante 4 semanas; após esse período essa dose uma vez por mês.
6 Medida das concentrações de 25(OH)D depois de 6 meses 16-30 (40-75) Insuficiência de vitamina D
50.000 IU uma vez por mês
6 meses
Mais recentemente, o guia de práticas clínicas KDIGO sugere a suplementação com ergocalciferol ou colecalciferol em situações de hipovitaminose D com a mesma dose recomendada para a população geral.22
A Tabela 10 mostra os principais estudos de suplementação com vitamina D (ergocalciferol/colecalciferol) em pacientes na fase não dialítica na DRC. Como pode ser observado, há uma grande variabilidade na metodologia utilizada entre os estudos, principalmente com relação ao tipo de suplemento (ergocalciferol ou colecalciferol), dose, duração do tratamento e tamanho da amostra. Apesar dos diferentes protocolos de suplementação, é possível observar que em todos os estudos houve um aumento significativo na concentração de 25(OH)D após o tratamento. Porém, somente em dois estudos23, 25 o nível médio atingido foi superior a 30 ng/mL, considerado adequado segundo o K-DOQI.10 É importante ressaltar que nenhum dos estudos avaliou os fatores associados com a resposta à suplementação. Dois estudos retrospectivos testaram a proposta de suplementação sugerida
34
pelo K-DOQI.24, 27 Apesar de em ambos ter ocorrido um aumento significativo nos níveis de 25(OH)D, somente 54%24 e 25%27 dos pacientes atingiram níveis acima de 30 ng/mL. Com relação aos efeitos da suplementação na diminuição do PTH, somente no estudo onde aproximadamente metade dos pacientes restaurou os níveis de 25(OH)D foi observado esse efeito.24 Dessa forma, parece que níveis mais elevados de 25(OH)D são necessários para que se tenha um impacto benéfico nos níveis de PTH. No entanto, não é possível concluir de forma definitiva sobre os efeitos da suplementação na redução do PTH, uma vez que a maioria dos estudos são retrospectivos e não controlados. Um estudo duplo-cego, randomizado e controlado realizado por Chandra et al demonstrou que a restauração dos níveis de 25(OH)D em 20 pacientes com DRC estágios 3 e 4 foi associada com uma diminuição de 31% nos níveis de PTH no grupo tratado (n= 10) em comparação com 7% no grupo placebo (n= 10). No entanto, esta redução não alcançou significância estatística provavelmente devido à variabilidade e ao tamanho amostral.25 Nenhum efeito adverso, como hiperfosfatemia, hipercalcemia ou intoxicação por vitamina D foi observado nesses estudos.
A suplementação com ergocalciferol ou colecalciferol também tem sido empregada em pacientes na fase dialítica da DRC (Tabela 11). Apesar da variabilidade na metodologia entre os estudos, principalmente com relação à estratégia de tratamento utilizada, em todos os eles o nível médio de 25(OH)D foi superior a 30 ng/mL após a suplementação, sendo que em três desses82, 87, 92 o número de pacientes que atingiram tal nível foi maior que 86%. Adicionalmente, é importante ressaltar que mesmo em pacientes em hemodiálise, a suplementação com colecalciferol resultou num aumento da concentração sérica de 1,25(OH)2D.87, 92
35
Dessa forma, estudos de intervenção, bem desenhados e com um número maior de pacientes são necessários não somente para determinar o tipo, a dose e a duração da suplementação com vitamina D, mas também para estabelecer a concentração sérica ideal de 25(OH)D para obter os efeitos benéficos da suplementação em pacientes com DRC. Considerando que nos pacientes na fase não dialítica da DRC a gravidade dos distúrbios do metabolismo mineral é menor, a manutenção da concentração sérica de 25(OH)D nessa população pode contribuir para a prevenção desses distúrbios durante a progressão da DRC.
36 Tabela 10. Suplementação com vitamina D em pacientes na fase não dialítica da DRC.
Estudos Desenho do estudo e amostra Suplementação com vitamina D Principais resultados
Zisman A et al, 2007 23
Observacional
(n= 52; DRC estágios 3 e 4)
Ergocalciferol – dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D:
Estágio 3 da DRC: 20,3 1,3 para 31,6 2,2 ng/mL; Estágio 4 da DRC: 18,8 1,3 to 35,4 1,9 ng/mL 25(OH)D > 30 ng/mL 60% dos pacientes
PTH somente nos pacientes no estágio 3 da DRC 1,25 (OH)2D
Al-Aly et al, 2007 24
Retrospectivo
(n= 66; DRC estágios 3 e 4)
Ergocalciferol - dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D (16,6 0,7 para 27,2 31,8 ng/mL) 25(OH)D < 30 ng/mL 50% dos pacientes PTH somente nos pacientes no estágio 3 da DRC Chandra P et
al, 2008 25
Estudo piloto, duplo cego, randomizado e controlado (n=20; DRC estágios 3 e 4) Colecalciferol 50.000 UI/semana durante 12 semanas Grupo tratado: 25(OH)D ( 17,3 para 49,4 ng/mL)*
25(OH)D > 30 ng/mL 94% dos pacientes
Não houve mudança nos níveis de PTH (P=0,07) e 1,25 (OH)2D
Rucker D, 200926
Prospectivo, controlado (n=128; DRC estágios 3 a 5)
Colecalciferol
Grupo tratado: 1.000 UI/dia durante 3 meses
Grupo tratado:
25(OH)D (16,0 5,6 para 26,8 10,4 ng/mL) 25(OH)D < 30 ng/mL 63% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH Qunibi W.Y.
et al, 2010 27
Retrospectivo
(n=88; DRC; estágios 3 a 5)
Ergocalciferol – dose de acordo com a recomendação do K-DOQI
25(OH)D (15,1 5,8 para 23,3 11,8 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 25% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH
* média geométrica
37 Tabela 11. Suplementação com vitamina D em pacientes na fase dialítica da DRC.
Estudos Desenho do estudo e amostra
Dose e tipo de vitamina D empregada Principais resultados
Shah N et al, 2005 88
Prospectivo
(n=29; pacientes em DP)
Ergocalciferol
50.000 IU/semana durante 4 semanas
25(OH)D (7 to 30 ng/mL)*
25(OH)D > 30 ng/mL 38% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH e 1,25(OH)2D Blair D et al, 2008 83 Retrospectivo (n= 171 com seguimento; pacientes em HD) Ergocalciferol
50.000 IU/semana durante 24 semanas
25(OH)D (18,4 9,0 to 42,0 24,7 ng/mL) cálcio sérico
Não houve mudança nos níveis de PTH Saab G et al,
2008 82
Retrospectivo
(n= 118; pacientes em HD)
Ergocalciferol
50.000 UI/semana durante 6 meses
25(OH)D (16,9 8,5 to 53,6 16,3 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 95% dos pacientes Não houve mudança nos níveis de PTH Jean G. et al,
2009 92
Prospectivo
(n=107; pacientes em HD)
Colecalciferol
100.000 UI/mês durante 15 meses
25(OH)D (12,8 5,2 para 42,3 10,8 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 91% dos pacientes 1,25 (OH)2D
PTH e fosfatase alcalina óssea Matias P J,
2010 87
Prospectivo
(n=158; pacientes em HD)
Colecalciferol (durante 1 ano)
25(OH)D<15 ng/mL 50.000 UI/semana
25(OH)D entre 16 e 30 ng/mL 10.000 UI/semana 25(OH)D>30 ng/mL 2.700 UI 3 x/semana
25(OH)D (22,3 12,0 para 42,0 12,1 ng/mL) 25(OH)D > 30 ng/mL 86% dos pacientes PTH, cálcio e fósforo séricos e albumina sérica 1,25 (OH)2D
* mediana
38 4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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