Dioksin bileşiklerinin sağlık etkileri

Bugüne kadar hayvanlar üzerinde yapılan in vivo, in vitro, epidemiyolojik çalışmalar ve akut insan maruziyetlerinin sonuçlarının değerlendirilmesi gibi birçok çalışma dioksin ve benzeri bileşiklerin insan sağlığı üzerindeki bazı olumsuz etkilerini net bir şekilde ortaya koymuştur. WHO-IPCS (1998) tarafından bu olumsuz etkiler; dermal toksisite (klorakne gibi), bağışıklık toksisitesi, üreme ve gelişme üzerine olumsuz etkiler, teratojenik etki, endokrin yıkımı ve kanserojen etki olarak verilmiştir. Tüm bu olumsuz etkilerin PCDD/F bileşenleri ile gerçek ilişkisinin ortaya koyulması adına birçok çalışma yapılmış ve pek çok bulgu elde edilmiştir. Elde edilen bu bulguların ortaya koyulması ve tartışılması çok kapsamlı bir konu olduğundan, çalışmanın bu bölümünde sadece bazı genel bilgiler sunulacaktır. PCDD/F bileşenlerinin olumsuz etkilerine geçmeden önce bu bileşiklerin toksikokinetikleri hakkında kısa bir bilgi vermek faydalı olacaktır.

Dioksin ve benzeri bileşiklerin toksikokinetik belirteçlerinin bağlı olduğu en önemli 3 özellik; lipofilik karakter, metabolizma ve akciğerlerdeki CYP1A2 sitokromuna bağlanmadır. Lipofillik; artan klor sayısıyla yükselir, absorbsiyon ve doku bölümlenmesini kontrol eder. Metabolizma; yok etmede hız sınırlayıcı etmen olarak öne çıkar. Kalıcı organik kirleticiler yavaş bir şekilde metabolize ve elimine olurlar, bu yüzden bioakümülasyona uğrarlar. Kısmen Arilhidrokarbon Reseptörü (AhR) tarafından kontrol edilen CYP1A2 oluşumu, en toksik dioksin bileşeni olan TCDD’nin karaciğer birikimine yol açar. Oluşuma dair yapı-aktivite ilişkisi, CYP1A2’ye bağlanmaya göre farklılıklar gösterir. Söz konusu bu karaciğer proteinine bağlanma olayı, doku dağılımında doğrusal olmayan bir doz ilişkisini ortaya çıkarır ki burada doz artarken akciğer dokularındaki konsantrasyon artışına rağmen karaciğer dokularındaki konsantrasyonda azalmaya neden olur. Bu protein indüksiyonu hem hayvan hem de insanlarda meydana gelir ve bu oluşum organik kirleticilerin akciğerlerdeki yağ miktarlarına oranını arttırır (WHO-IPCS, 1998).

Dioksin bileşenlerinin temel toksikokinetik davranışları hayvanlar ve insanlar için benzer yapıdadır. Bu anlamda yapılmış pek çok çalışmada hayvanlar için geliştirilen genel toksikolojik modeller insanlara uyarlanmış ve sonuçların aynı olacağı kabulünden yola çıkarak dioksin bileşenlerinin insan sağlığı üzerindeki olumsuz etkilerinin açıklanmasına çalışılmıştır. Bu tip çalışmalarda yapılan bazı kabuller, toksikolojik verilerin gerçeği yansıtmadığı yönündeki tartışmalara yol açsa bile eldeki mevcut veriler dünyaca tanınan pek çok kuruluş tarafından kabul görmüştür ve bu verilerden yola çıkarak yeni bulgulara ulaşma çalışmaları büyük bir hızla devam etmektedir. Aşağıda; dioksin bileşenlerinin laboratuar hayvanları ve insanlar üzerindeki olumsuz etkilerine dair şimdiye kadar elde edilmiş ve büyük oranda kabul görmüş küçük bir özet bilgi sunulmuştur.

2.5.2.1. Laboratuar hayvanları üzerindeki etkiler

Toksikolik Etkiler: PCDD/F bileşiklerinin toksik ve biyokimyasal etkilerinin hemen hepsi büyük oranda Ah reseptörü ile ilişkilendirilir. Tüm poliklorlu aromatik hidrokarbonların bir prototipi olarak 2,3,7,8-TCDD bileşenin Ah reseptörü mekanizmasının incelendiği bir çalışmanın özetinde WHO (2000), bu bileşiğin

hayvanlar üzerinde gösterdikleri toksikolojik etkileri; ölüm, kilo kaybı, bağışıklık zayıflaması, ödemler, dermal (özellikle klorakne) - gelişim – üreme - nöro davranışsal – akciğer - endokrin toksisiteleri, yağ metabolizması ve hormon seviyelerinde değişimler, hormonlara ve büyüme faktörlerine tepki modülasyonu, tümör artışı ve arilhidrokarbon hidroksilaz (AHH) ve EROD gibi enzimlerin aktivitelerinin oluşumu şeklinde sıralamıştır.

Balıklar, kuşlar ve memelilerde, TCDD ve benzeri türlere maruz kalmayı takiben oluşan ve gelişmeyi etkileyen toksisite, muhtemelen insanlarda da aynı seviyede oluşacaktır. İnsanların üreme ve gelişme fonksiyonlarındaki ters etkilere nasıl ve hangi seviyede tepki vereceğini kesin olarak ifade etmek mümkün değildir. Geleneksel toksisite çalışmaları insanlar için hiçbir kötü etkinin gözlenmediği düzeyin (NOAEL) 1 ng. kg-1 vücut ağırlığı.gün-1 civarında olduğunu göstermektedir (Karademir, 2002).

Karsinojenik Etkiler: Dünya Sağlık Örgütü’nün değişik fare türleri üzerinde yaptığı çalışmalarda dioksin bileşenlerinin kanserojen etkisi saptanmış ve rapor edilmiştir. Söz konusu kemirgenlerin pek çok organında kanser oluşumu gözlemlenmekle birlikte baskın olarak bu oluşum akciğerler üzerinde yoğunlaşmıştır. Çalışmalar sonucunda hiçbir etkinin görülmediği doz olarak NOAEL değeri 1 ng/kg.vücut ağırlığı.gün olarak verilmiş olup, bu dozda farelerin akciğerindeki TCDD miktarı 540 ng/kg yaş ağırlık olarak saptanmıştır. Sonuç olarak WHO-IARC (1997) tarafından dioksin bileşenlerinin, kemirgenlerin değişik organlarında kanserojen etki yaptığı açıklanmıştır.

Mutajenik Etkiler: 90’lı yıllarda Uluslar Arası Kanser Araştırma Ajansı (IARC) tarafından TCDD bileşenleri üzerinde yapılan çalışmalar bu bileşenlerin DNA üzerine direkt olarak kovalent bağ oluşumunun olmadığını belirtmiş ve bu bileşeni non-mutajenik olarak değerlendirmiştir. Ancak ilerleyen yıllarda yapılan bazı çalışmalar bu bileşenin eş kromatid değişimi ve insan limfosit kültürleri üzerinde mikro çekirdek oluşumu gibi birçok farklı etkilerinin olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu bakımdan; son yıllarda dioksin bileşenlerinin DNA üzerinde kalıcı etkilerinin varlığı

ciddi bir araştırma konusu haline gelmiştir ve bu etkiyi doğrulayan pek çok kanıt mevcuttur.

2.5.2.2. İnsanlar üzerindeki etkileri

Toksikolik Etkiler: Dioksin bileşiklerinin insanlar üzerindeki olumsuz etkilerine dair eldeki mevcut bilgilerin çoğu endüstriyel bölgelerdeki çok yüksek maruziyetler ya da kazalar ve yüksek dozda zehirlenme olaylarından elde edilen veriler olarak ön plana çıkar. Elde edilen veriler genel olarak hayvan deneylerinden elde edilen bulgular ile benzerlik göstermekle birlikte yüksek dozda PCDD/F maruziyetini sonucunda oluşan en önemli zehirlenme belirtisi; dermatolojik bir tepki olan kloraknedir. Klorakne; yüksek dozda dioksin bileşenlerine maruz kalma sonucunda ortaya çıkan, acı verici akne benzeri dermatolojik bir rahatsızlıktır. WHO-IARC (1997)’ ye göre yüksek dozda dioksin maruziyetine neden olan kazalar ve zehirlenme vakaları sonucunda insanlar üzerinde oluşan klorakne haricindeki toksik etkiler; çocuk ve yetişkinlerin akciğer enzim seviyelerindeki değişimler, yetişkinlerin bağışıklık sistemi ve glukoz metabolizmalarındaki değişimler, anne sütü aracılığı ile dioksin maruziyetine uğrayan bebeklerin tiroid hormonu seviyelerinde sapmalar ve nörodavranışsal tahribatlar olarak gösterilebilir.

Karsinojenik Etkiler: Endüstriyel alanlarda yapılan çok sayıda yüksek dozda maruziyet ve kaza çalışmalarından elde edilen veriler dioksin bileşiklerinin insanlar üzerindeki potansiyel kanserojen etkisinin varlığına işaret etmektedir. Ayrıca yapılan pek çok epidemiyolojik çalışma da, yüksek dozda dioksin maruziyeti ile kanser riski arasındaki ilişkiyi net bir şekilde ortaya koymaktadır. Uluslar Arası Kanser Araştırma Ajansı’nın 1997 yılında yaptığı çalışmalar sonucunda 2,3,7,8-TCDD konjenerini 1. sınıf kanserojen madde olarak ilan etmesinin yanında diğer dioksin konjenerleri için böyle bir sınıflama yoktur.

EPA’nın 1988’deki TCDD ve benzeri bileşiklerin kanserojenliğine bağlı insan veri tabanını incelemesinden buyana birçok yeni ölüm oranı çalışmaları tamamlanmıştır. Bunlardan en önemlileri Fingerhut tarafından 5172 işçi ile 1991 yılında yapılan çalışma, Monz tarafından 1583 işçi ile 1991 yılında yapılan çalışma, Zober

tarafından 247 işçi ile 1990 yılında yapılan ufak çalışma ve 18 000’den daha fazla işçi ile Saracci tarafından 1991 yılında yapılan çalışmalardır. Bu çalışmaları yorumlamada bir belirsizlik olduğu halde (çünkü bütün potansiyel yıpratıcı etkiler ortadan kaldırılamamakta ve diğer kanserojenlerle tesadüfen maruz kalma mümkün olmaktadır), bütün çalışmalar dioksin ve benzeri bileşiklere maruz kalma ile kanser ölümlerindeki artış arasında bir bağ olduğunu göstermektedir. Saracci’nin çalışması dışındaki diğer çalışmalar, etki dozunu belirlemeye olanak veren bazı maruz kalma bilgilerine sahiptir. Buna ek olarak, Bartazzi (1993)’te Seveso’daki klorofenoksi herbisitleri, klorofenoller ve dioksinlere maruz kalan kadınlar hakkında daha sınırlı sonuçlar mevcuttur.

Özetle, dioksin ve benzeri bileşiklere maruz kalmış insan toplulukları üzerinde yapılan çalışmalarda oluşan veriler, hayvanlarda yapılan ve epidemiolojik çalışmalarla birlikte, bu bileşiklerin insan üzerinde kanserojen etkilerinin olduğu yönündeki kanıyı güçlendirmektedir (Karademir, 2002).