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O termo ―micromerítica‖ foi introduzido por Dallavalle e refere-se à ciência das partículas pequenas (escala micrométrica). Investigações micromeríticas envolvem o estudo de propriedades como forma das partículas, diâmetro, distribuição de tamanho, densidade, área superficial, carga superficial, entre outras (Brittain, 1995; Sinko, 2006).

A Comissão de Excipientes da Farmacopeia Americana (United States Pharmacopeia – USP) propôs, em 2007, a introdução de um capítulo geral no referido compêndio, destinado a conter informações sobre o desempenho dos excipientes de uso farmacêutico - General Information Chapter Excipient Performance <1059>. A intenção da Farmacopeia foi destacar a importância da avaliação das propriedades físicas dos excipientes, uma vez que estas influenciam diretamente na preparação,

estabilidade, qualidade e desempenho in vivo das formas farmacêuticas. Para atender a tais requisitos, faz-se necessária a avaliação, dentre outras, das propriedades micromeríticas dos sólidos particulados de uso farmacêutico (Amidon et al., 2007).

A partir das análises micromeríticas, parâmetros como o Índice de Carr e Fator de Hausner podem ser calculados e o comportamento do excipiente, frente às condições de manufatura, podem ser previstos. Através da interpretação de parâmetros físicos, informações sobre uma das principais características dos sólidos particulados podem ser depreendidas, nomeadamente, do comportamento dos mesmos frente ao escoamento. Um bom fluxo dos insumos farmacêuticos e do granel influencia, de modo positivo, no processo produtivo, evitando a segregação de misturas e facilitando o enchimento das matrizes na compressora. Em decorrência, exerce influência no peso médio dos comprimidos, na uniformidade de conteúdo, na dureza e nos resultados dos ensaios de dissolução (Allen et al., 2005; Emeje et al., 2006; Aulton, 2007; Bhimte & Tayade, 2007; Swarbrick, 2007; Battacharyya et al., 2010).

4.3.3.1. Avaliação da morfologia por MEV

As fotomicrografias obtidas por MEV apresentaram detalhes da morfologia dos beads (Figuras 4.7 e 4.8). Pela análise das imagens pode-se observar que foi possível obter beads esféricos, não porosos, com superfícies lisas e regulares. Tal evidência é de grande importância para o setor farmacêutico, uma vez que partículas esféricas apresentam melhor propriedade de fluxo, uma vez que o atrito inter particular e entre as partículas e o equipamento será minimizado. Ainda, partículas esféricas possuem comportamento superior do ponto de vista da compressão (Brittain, 1995; Allen et al., 2004; Gennaro, 2004; Sinko, 2006; Swarbrick, 2007; Aulton, 2007).

(a) (b)

Figura 4.7. MEV dos BPs (a) e dos BNWCs (b), com aumento de 35 vezes.

(a) (b)

Figura 4.8. MEV dos BPs (a) e dos BNWCs (b), com aumento de 150 vezes.

A formação de aglomerados pode ser notada nos BPs, além de grande variação no tamanho das esferas (Figuras 4.7 a e 4.8 a). A adição de nanofibras de celulose originou esferas de menor tamanho, com menor dispersão granulométrica e evitou a formação de aglomerados no sistema (Figura 4.7 b e 4.8 b).

4.3.3.2. Determinação do diâmetro e da distribuição do tamanho

Sabe-se que pós e/ou grânulos de uso farmacêutico que apresentam grande proporção de pós finos (< 100 m), bem como partículas que se apresentam irregulares, tendem a apresentar fluxo reduzido nos equipamentos de mistura e compressão, além de gerar muito pó livre durante a compressão. Por outro lado,

partículas muito grosseiras causam segregação e preenchimento heterogêneo das matrizes (Allen et al., 2005; Aulton, 2007; Sinko, 2006; Swarbrick, 2007). Para pesquisar a distribuição do tamanho dos beads foi empregada a técnica de granulometria a laser em aparelho CILAS, modelo 1064. O histograma obtido pode ser visto na Figura 4.9.

Para os BNWCs, 10% das partículas apresentaram diâmetro menor que 58 m e 50%, tamanho menor que 145 m. O diâmetro médio encontrado foi de 200 m. O índice de polidispersão calculado foi de 2,54. Chen e Davis (2002) prepararam microesferas do copolímero poli(hidroxibutirato – hidroxivalerato) (PHBHV) contendo diazepam e consideraram índices de polidispersão próximos a 2 como sendo satisfatórios. Os BPs não foram submetidos aos ensaios de granulometria, uma vez que apresentaram proporção elevada de partículas com tamanho superior a 500 m, inviabilizando a análise por CILAS.

Figura 4.9.Distribuição granulométrica para a amostra BNWC.

A classificação dos sólidos particulados de uso farmacêutico, quanto à granulometria, encontra-se descrita nas Farmacopeias. Os sólidos podem ser

qualificados de grossos a muito finos, com relação ao diâmetro do tamis no qual ficam retidos, em ensaios de peneiramento. Pós de interesse farmacêutico devem apresentar, preferencialmente, granulometria inferior a 250 m (Allen et al., 2005; Sinko, 2006; Aulton, 2007; Swarbrick, 2007). Alguns autores consideram que as partículas devem ser inferior a 200 m (Shekunov et al., 2007). Apesar da avaliação da distribuição granulométrica diferir do método preconizado pelas Farmacopeias, a análise dos resultados evidenciou que 42% dos BNWCs ficaram retidos em tamis 180

m, indicando que o material classifica-se como moderadamente fino.

Uma provável explicação para a redução do tamanho dos beads pode ser atribuída à presença das nanofibras celulose, capazes de propiciarem estabilização por um fenômeno similar ao que ocorre em emulsões denominadas Pickering. Pickering foi o primeiro a relatar a estabilização de uma mistura de água e parafina pelo uso de íons cobre e sulfato que precipitaram in situ, formando uma camada de partículas posicionadas na interface óleo/água, levando à formação de uma barreira mecânica (Pickering, 1907). O efeito Pickering é caracterizado por sólidos, com tamanho micro ou nanométrico, que possuem molhabilidade intermediária entre as fases. As partículas submicrométricas sofrem adsorção nas gotas da fase dispersa, formando uma barreira capaz de promover estabilização estérea no sistema e/ou reduzindo a tensão superficial, por redução no ângulo de contato. Dessa forma, evitam a coalescência (Wolters et al., 2001; Aveyard et al., 2003; Sacanna et al., 2004; Tarimala et al., 2004; He et al., 2007; Kim et al., 2008). São estabilizantes efetivos em processos de polimerização incluindo os processos de miniemulsão, emulsão, suspensão e emulsão interfacial iniciada por transferência de radical atômico (ATR) (Gao et al., 2009; Gao et al., 2010).

Inúmeras partículas com tamanho submicrométrico vêm sendo utilizadas como estabilizantes por Pickering (Wolters et al., 2001). Tal aplicação pode ser atribuída às

NWCs, capazes de atuarem como estabilizantes estéreos, restringindo a coalescência e reduzindo o tamanho das partículas. Ao evitar a coalescência, maior o número de gotículas formadas na fase dispersa, com redução no tamanho das mesmas e aumento da área superficial. Além de atuar na redução do tamanho das partículas, a barreira mecânica promovida pelas NWCs pode aumentar a estabilidade térmica dos beads, como mencionado anteriormente.