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As simulações matemáticas desenvolvidas e aplicadas nos estudos de farmacocinética e farmacodinâmica são fundamentais nos dias atuais para o desenvolvimento de novas drogas e novas formulações, pois conseguem descrever com alta exatidão muitos dos processos in vivo. O modelo matemático ideal empregado para as simulações deve ser de fácil uso, permitir que o usuário faça modificações de acordo com suas necessidades, gerar um

grande número de dados com rapidez, e apresentar os resultados de maneira simples e concisa (Russek-Cohen et al., 2005).

Estão descritos na literatura vários modelos de simulações matemáticas aplicadas aos estudos de bioequivalência. Estas simulações, em geral, são realizadas por meio de programas estatísticos específicos capazes de determinar as concentrações plasmáticas e avaliar os resultados. Os principais programas estatísticos utilizados são Excel, SAS, WinNonlin, MULTI, MULTI (RUNGE), MULTI2(BAYES), MULTI-FORTE, FORTRAN (Bourne, 1986; Abdallah & Ludden, 1995; Gaudreault et al., 1998; Dhariwal & Jackson, 2003; Russek-Cohen et al., 2005).

Um modelo de simulação clássico descrito em estudos de bioequivalência é aquele que possibilitou a utilização do parâmetro área sob a curva truncada (ASC truncada) para fármacos de elevada meia-vida de eliminação. Atualmente a determinação deste parâmetro já é permitida pelos órgãos reguladores (ANVISA, FDA). A determinação da ASC truncada prevê a determinação da área sob a curva do tempo zero ao tempo de 72 horas, tempo este estimado através de simulações no qual foi observado que o IC 90% de ASC truncada (ou ASC0-72h) é estatisticamente equivalente a ASC0-t>72h para

curvas de decaimento plasmático geradas com tempos de coleta superiores a 72 horas. Segundo Gaudreault e colaboradores (1998), uma vez que a absorção é completada, a formulação não exercerá, e nem sofrerá, efeito sobre a concentração plasmática do fármaco no organismo, mesmo que ele esteja presente na circulação sistêmica por vários dias ou meses. Além disso, tendo em vista o tempo de trânsito gastrintestinal, é pouco provável que a absorção prolongue-se por 48 a 72 horas para formas farmacêuticas de liberação convencional oral. Portanto, não há adição de nenhuma informação significativamente importante sobre a absorção 72 horas após a administração em estudos de bioequivalência.

Um modelo de simulação largamente descrito na literatura é o modelo de amostragem limitada (Mahmood et al., 1997; Jackson, 2001; Suarez-Kurtz

estabelecimento de uma correlação entre uma ou mais concentrações plasmáticas observadas e um dos parâmetros farmacocinéticos envolvidos na

avaliação da bioequivalência (Cmax ou ASC0-t). O estabelecimento da

correlação permite prever o parâmetro farmacocinético de escolha a partir de uma a três concentrações determinadas. A desvantagem deste tipo de simulação é a necessidade de pelo menos um estudo com número razoável de coletas de amostras para posteriormente avaliar os resultados e estabelecer a correlação. Qualquer erro na coleta das amostras na parte inicial do estudo levará a determinações de concentrações plasmáticas equivocadas o que irá comprometer o desempenho do modelo de amostragem limitada (Mahmood et

al., 1997). Assim, como o modelo de efeito misto não linear desenvolvido por

Panhard e Mentré (2005), o modelo de amostragem limitada é bastante útil em estudos clínicos nos quais a mesma formulação é avaliada e poucas amostras biológicas estão disponíveis para inferir os parâmetros farmacocinéticos (Jackson, 2001).

Em relação ao cronograma de coletas de amostras biológicas existem estudos matemáticos descritos para determinar o número mínimo de amostras em uma curva de decaimento plasmático que permite a determinação dos parâmetros farmacocinéticos Cmax, tmax e ASC com exatidão (Kong & Gonin,

2000). O aumento de coletas de amostras de sangue aumenta a exatidão na determinação de ASC a partir do método dos trapezóides, mas aumenta proporcionalmente a complexidade na execução da fase clínica do estudo de bioequivalência e o inconveniente ao indivíduo participante do estudo. Entretanto, determinadas diminuições nos intervalos de coletas (aumento do número de amostras colhidas) não representam um ganho real na exatidão da avaliação da curva de decaimento plasmático. Assim, Kong e Gonin (2000) concluem, a partir das simulações apresentadas no trabalho, que o número ideal de tempos de amostragem deve variar de seis a oito.

Donner e colaboradores (2005) avaliaram, através de simulações, o impacto de amostras faltantes nas curvas de decaimento plasmático em estudos de bioequivalência. Para a avaliação, simularam várias curvas de decaimento plasmático e as dividiram em dois grupos. Para o primeiro grupo,

considerado referência, não se excluiu nenhuma concentração plasmática, e, para o segundo grupo, considerado teste, excluíram-se de modo aleatório algumas concentrações plasmáticas. A exclusão de concentrações plasmáticas foi feita em quatro grupos: um grupo de maneira aleatória ao longo de toda a curva de decaimento plasmático, e outros três grupos de maneira aleatória nas porções inicial, média ou final da curva de decaimento plasmático. A conclusão a que os autores chegaram é que o impacto na determinação do intervalo de confiança 90% é maior quando as concentrações plasmáticas faltantes concentram-se na porção final da curva de decaimento plasmático, devido à falta de exatidão na determinação do parâmetro farmacocinético ASC0-t e,

conseqüentemente ASC0-inf, uma vez que a determinação da meia-vida de

eliminação fica prejudicada nesta situação.

Existem diversas descrições na literatura de avaliações da

bioequivalência por meio de simulações. Uma delas apresenta a comparação direta das curvas de decaimento plasmático ao invés dos parâmetros farmacocinéticos (Liao, 2004). Neste trabalho o autor desenvolveu um modelo de função linear capaz de comparar curvas de decaimento plasmático obtidas com diferentes tempos de amostragem. Um modelo de efeito misto não linear é descrito por Panhard e Mentré (2005). Neste trabalho os autores abordam um modelo capaz de simular os resultados de bioequivalência envolvendo populações diferenciadas como crianças, idosos e pacientes nos quais a coleta de amostras biológicas é significativamente menor. Segundo os autores este modelo se aplica principalmente aos estudos clínicos de fase III, em que o número de pacientes, em geral, é grande.

Simulações foram utilizadas também por Abdallah e Ludden (1995) para avaliar o impacto da variabilidade intra-individual da constante de absorção

(Ka) e clearance intrínseco (Clint) sobre o resultado de estudos de

bioequivalência. A partir das simulações, os autores concluíram que, em relação à constante de absorção, quanto maior a variabilidade intra-individual, menor número de estudos apresentaram resultados de IC 90% dentro dos limites preconizados pelas agências reguladoras (80-125%) para o parâmetro farmacocinético Cmax, mas ASC não foi significativamente afetada. Por outro

lado, quando se avaliou a variabilidade intra-individual do Clint observou-se que

ambos os parâmetros farmacocinéticos são influenciados, com maior impacto sobre ASC.

3.5CEFADROXILA

O espectro antimicrobiano da cefadroxila inclui importantes bactérias Gram-positivas e Gram-negativas usualmente associadas a infecções do trato respiratório, sendo, portanto, empregada no tratamento de infecções desta via já que este fármaco é mais efetivo que as penicilinas no tratamento de faringite provocada por streptococos (Barbhaiya, 1996; Mandell & Petri, 2001). Estudos comprovam ainda a eficiência da cefadroxila no tratamento de infecções do trato urinário, na pele e nos tecidos (Tanrisever & Santella, 1986; Otoom et al., 2004).

A dose recomendada deste fármaco, para adultos, é de 1 a 2 gramas ao dia, igualmente divididas a cada 12 horas ou uma vez a cada 24 horas. Para crianças recomenda-se 30 mg/kg ao dia, divididas a cada 12 horas. As doses e a freqüência da administração devem ser modificadas dependendo do grau de insuficiência renal, gravidade da infecção e suscetibilidade do microrganismo causador da infecção (Korolkovas, 1999; Mandell & Petri, 2001).

A cefadroxila é administrada oralmente e é estável em meio ácido, sendo rápida e completamente absorvida no trato gastrintestinal. A presença de alimentos não afeta a extensão da absorção e o pico de concentração plasmática da cefadroxila. Sua absorção é mediada por carreadores e é saturável somente em altas doses (Tanrisever & Santella, 1986; Garrigues et

al., 1991; Barbhaiya, 1996; Drug Information, 2005).

Quando administrada sob formas farmacêuticas sólidas, valores menores de concentração plasmática máxima (Cmax) de cefadroxila e maior

tempo para se atingir esta concentração (tmax), podem ser atribuídos à taxa de

absorção e eliminação deste fármaco são dose-dependente até 30 mg/kg (Garrigues et al., 1991; Barbhaiya, 1996).

Após administração oral de dose única de 500 mg, em adultos sadios com função renal normal, o pico de concentração plasmática de cefadroxila é atingido entre uma e duas horas, com valores médios de aproximadamente 10 a 18 µg/mL. Para dose única de 1000 mg em cápsulas, esses valores situam- se entre 24 e 35 µg/mL (Barbhaiya, 1996; Kano, 2002; Otoom et al., 2004).

A cefadroxila é amplamente distribuída nos tecidos e fluidos biológicos, sendo detectável nos pulmões, fígado, vesícula biliar, ossos, músculos, cápsula sinovial, próstata, e na maioria dos fluidos corporais (Tanrisever & Santella, 1986; Korolkovas, 1999).

A biodisponibilidade deste fármaco, estimada a partir de seus níveis plasmáticos ou da quantidade excretada acumulada na urina após 24 horas, é bastante elevada, com média acima de 90%, em indivíduos com função renal normal (Garcia et al., 1993; El-Gindy et al., 2000; Drug Information, 2005).

A meia-vida de eliminação da cefadroxila é de aproximadamente 2 horas em adultos com função renal normal. 70% a mais de 90% de uma dose única de 500 mg ou 1000 mg são excretadas na urina na forma inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular, no intervalo de 24 horas, principalmente nas primeiras 6 a 9 horas após administração oral. (Welling et al., 1985; Piotrovskij et al., 1995; Barbhaiya, 1996; Korolkovas, 1999; Mandell & Petri, 2001; Drug Information, 2005).