Beslenmede Rol Alan Nöropeptitler

3.4.1.4.1. Serotonin

Serotonin (5-hidroksitraptamin: 5-HT), santral sinir sisteminde yaygın olarak sentezlenen ve ayrıca gastrointestinal mukoza hücrelerinde ve kan plateletlerinde bulunan bir nörotransmitterdir (92). SSS’de serotonin nöron gövdesinde sentezlenir, triptofan aminoasidi, 5-HT prekürsör–hidroksitriptofana ve daha sonra da serotonine

30

(5-HT) hidroksile olur (93). Triptofandan 5-HT sentezi, triptofan hidroksilaz enzimine (TPH) bağlıdır ve 5-HT düzeyi, serotonin biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan TPH ile düzenlenmektedir (94). TPH; iki izoformda bulunur: TPH 1 ve TPH 2 (95). TPH 1 çoğunlukla epifiz bezi, dalak, timüs ve intestinal enterokromofin hücrelerinde bulunur. TPH 2 ise beyinsapında rafe nükleus gibi tamamen nöronal hücrelerde eksprese edilmektedir (95). TPH 1 nakavt farelerdeki periferik 5-HT, merkezi sinir sisteminde TPH 2 tarafından sentezlenen 5-HT ile değiştirilememektedir. Ayrıca periferde bulunan 5-HT, kan beyin bariyerini geçememektedir. Böylece 5-HT için biri SSS’de, diğeri periferal sistemde olmak üzere 2 tane birbirinden bağımsız sistem mevcuttur. 5-HT santral sinir sisteminde beslenme davranışı ve obeziteyi etkiler ve vücuttaki yaklaşık % 2 oranındaki serotonin burada depolanır. Diğer taraftan % 98 oranında 5-HT ise periferdedir (95).

Serotonin, rafe nükleusta üretilerek beyinde birçok bölgeye dağılır. 5-HT1B, 5-HT2C ve 5-HT6 reseptörlerinin serotoninin tokluk sağlayıcı etkisine aracılık ettiği tanımlanmıştır (96). Serotonin 5-HT1B yoluyla AgRP/NPY üretimi ve salıverilmesini baskılarken, hipotalamusta CART/POMC nöronlarında yerleşik bulunan 5HT2C reseptörlerinin uyarılması α-melanosit uyarıcı hormon salınımını artırarak besin alımını azaltır (97). Beyin sapındaki serotonerjik rafe nükleustan ayrıca VTA’ya güçlü bağlantılar olduğu gösterilmiştir (90). Depresyon gibi nörolojik ve psikolojik bozukluklarda ise 5-HT1A, 5-HT1B ve 5-HT2 reseptörlerin fonksiyonlarında bozukluk tespit edilmiştir (98).

3.4.1.4.2. Histamin

Histamin üreten nöronlar posterior hipotalamusta tuberomamillar nükleusta yerleşmiştir. Bu nöronlar; homeostaz, motor davranış ve kognitif fonksiyonlarla

31

ilişkili birçok beyin bölgesine projeksiyon gösterirler (99). Histamin içeren nöronların hücre gövdeleri beyinde VMN, talamus ve serebral kortekste bulunmaktadır. 4 tip histamin reseptörü tanımlanmıştır: H1, H2, H3 ve H4. Bunlardan H1 ve H3 reseptörler beslenmenin düzenlenmesinde önemlidir. VMN ve PVN’deki H1 reseptörler özellikle iştahın nöronal düzenlenmesinde önemli rol oynar (100). H1 reseptör agonistinin farelerde santral olarak uygulanması besin alımını azaltır ve PVN’de c-fos benzeri imnünoreaktiviteyi artırır. Buna zıt olarak H1 reseptör bozukluğu olan farelerde günlük besin alımının arttığı gözlenmiştir (101).

3.4.1.4.3. Dopamin

Dopaminin beslenme üzerindeki etkileri, eksprese edildikleri beyin bölgesine göre değişmektedir. Mezolimbik dopamin yolakları lezzetli gıdaları tüketmenin "ödüllendirici" yönüne katkıda bulunurken aksine, hipotalamusta DMN ve ARC’de bulunan nöronlar yoluyla dopamin sinyalleri, besin alımını baskılamaktadır (50). Dopamin saliverilmesi besinlerin tüketiminden sonra tokluk hissi oluşturur ve bu durum dopamin kimyasal olarak bloklandığında iştahın artışıyla da desteklenmiştir (102).

3.4.1.4.4. Nesfatin-1

Nesfatin-1; NEFA/nükleobindin 2 (NUCB2)’den derive bir aminoterminal fragmenttir (65). Oh I ve arkadaşları ratlarda yaptıkları çalışmada, beyinde ARC, PVN, LHA gibi beslenmenin santral olarak düzenlendiği bölgelerde NUCB2 mRNA protein ekspresyonu tespit etmişlerdir (103). α-MSH’ın santral enjeksiyonu PVN’de NUCB2 gen ekspresyonunu artırır ve Nesfatin-1 ile sağlanan tokluk MC3/4R antagonistleriyle ortadan kalkmaktadır (104). Bu nedenle nesfatin-1’in hipotalamusta

32

melanokortin sinyalleriyle ilişkili tokluk molekülü olduğu düşünülmektedir. NUCB2/Nesfatin-1, oreksijenik peptit olan NPY ile direk etkileşim gösterir. In vitro ARC’ye nesfatin-1 uygulanmasının NPY pozitif nöronları hiperpolarize ettiği ve in vivo olarak da NPY ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir ve bu etkilerin nesfatinin anoreksijenik etkisine katkıda bulunduğu düşünülmektedir (105).

3.4.1.4.5. Beyin Derive Nörotrofik Faktör (BDNF)

Beyin derive nörotrofik faktör, BDNF, nörotrofin ailesine ait bir peptittir. Nörotrofinler genel olarak periferal sinir sisteminde nöronal hayatta kalma ve gelişimi sağlarlar. BDNF; hipokampal, striatal ve septal nöronlarda hayatta kalmayı sağlayarak öğrenmeyi artırmakta ve kognitif gerilemeyi önlemektedir (106). Nöronal hayatta kalma, sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza gibi iyi bilinen rollerinin yanısıra BDNF ayrıca enerji alımı ve metabolizmada önemli düzenleyici etkiler göstermektedir (107). BDNF, hipotalamik PVN ve VMN’de sentezlenerek iştahı baskılar, MC4R’de de melanokortinlerin anoreksijenik etkisine aracılık etmektedir (108).

3.4.1.4.6. Nosiseptin/Orfanin FQ ((N/OFQ)

Nosiseptin/Orfanin FQ (N/OFQ), 17 aminoasitten oluşan aynı zamanda NOP, OP4 veya LC132 olarak da bilinen G protein bağlı Opioid Reseptör Benzeri-1’in (ORL-1) doğal ligandı olarak keşfedilmiş bir peptittir (109). N/OFQ ve NOP, beyinde iştah ve metabolizmanın düzenlenmesiyle ilişkili hipotalamustaki önemli bölgelerde lokalize olmuşlardır. Kemirgenlerde hipotalamusta VMN’de yaygın olarak bulunurken, ARC ve PVN’deki ekspresyonları daha azdır. Birçok çalışmada NOP reseptör aktivasyonunun kemirgenlerde çok güçlü oreksijenik cevaplar ürettiği

33

gösterilmiştir (110). N/OFQ’nun icv verilmesi ile akut hiperfaji görülmüştür (109). N/OFQ’nun oreksijenik etkisinin oreksijenik yolakların aktivasyonundan ziyade anoreksijenik sinyallerin inhibisyonuyla gerçekleştiği düşünülmektedir. N/OFQ, yemeğin sonlandırılmasıyla ilişkili olarak ARC’de POMC nöronlarında c-fos ekspresyonunu inhibe etmektedir (111).

3.4.1.4.7. Noradrenalin

Noradrenalin; beyinsapında dorsal vagal kompleks ve lokus seruleusta sentezlenmektedir. Bu alanlar hem kaudalde spinal korda ve hem de rostralde hipotalamus, talamus ve kortekse uzanır. PVN’ye uzanan bu nöronlardan bazılarında noradrenalin NPY ile birlikte lokalize olur (50). NPY’ye benzer şekilde noradrenalinin PVN’ye enjeksiyonu besin alımını güçlü bir şekilde uyarır ve tekrarlı uygulandığında kilo alımını önemli derecede artırır. PVN’de noradrenalin artışının ob/ob farelerde gözlenmesi leptinin bu beyin bölgesindeki sinir terminallerinde noradrenalin salıverilmesini inhibe ettiğini göstermektedir ve bu olası durum in vitro rat hipotalamus çalışmalarında da gösterilmiştir. PVN ve diğer hipotalamik bölgelerde artan noradrenalin sinyalleşmesi, leptin bozukluğuna bağlı hiperfajiye katkıda bulunabilir ve bu hipotez noradrenalinin SSS’de enerji homeostazisinin kontrolünde anabolik efektör bir nörotransmitter olduğunu göstermektedir (50).