Vücut metabolizmasının ve iç ortamın normal seviyede devamının korunması çok ehemmiyetlidir. Ġç ortamın kimyasal yapısının herhangi bir anormallik olmadan dengede tutulması, büyük ölçüde 2 organ tarafından gerçekleĢtirilir. Bu organlardan birincisi oksijen- karbondioksit dönüĢümünü sağlayan akciğerlerdir. Böbrek ise yabancı sayılabilecek madde ve itrah edilmesi gereken diğer önemli bileĢiklerin miktarını düzenler. Kanın pH’sının ayarlanmasında yine bu iki organ büyük miktarda görev alır. Böbrekler, iç ortamın normal düzeyde ilerlemesini gerçekleĢtirdiği 3 eylem ile sağlar. Bunlar filtrasyon, rezorbsiyon ve sekresyondur.
17 Filtrasyon: Kan plazmasının bir kısmının, içinde eriyik halde bulunan öğeler ile birlikte, süzülme yoluyla itrah edilmesidir. Kandan ayrılan süzüntünün muhteviyatı, proteinler ve proteine bağlı öğeler hariç, kan plazmasının aynısıdır.
Rezorbsiyon: Filtrasyon ile süzme iĢleminden geçen ve kandan uzaklaĢtırılan, ancak homeostasis için elzem olan öğelerin emilerek kana geri katılmasıdır.
Sekresyon: Beden için yararsız ya da zararlı olan kalıntı ve yabancı öğelerin kandan alınıp tübülüs sıvısına aktarılmasıdır [53].
Bunların dıĢında böbreklerin endokrin sistem üzerine etkileri de mevcuttur. Prostoglandin, renin, kalsitriol, eritropoetin gibi hormonların yapım yeri yine böbreklerdir. Ayrıca böbrekler, glukagon, insülin, aldosteron ve parathormon gibi bazı hormonların da yıkıma uğradığı alandır [54].
2.2.3 Sepsis ve Böbrek
Yoğun bakım ünitelerinde yatmakta olan tüm hastların yaklaĢık olarak %15-20’sinde sepsis kaynaklı akut böbrek yetmezliğinde, renal hasarın derecesine göre %20,9 ile %56,8 arasında mortalite mevcuttur. Bu sebeple, sepsis kaynaklı erken dönem böbrek yetmezliğinin önceden tanınması, riskli durumların ve patogenezinin iyi anlamlandırılması önem arz eder. Son yıllarda gerçekleĢtirilen çalıĢmalarla, sepsise bağlı akut böbrek yetmezliğinde patolojik mekanızmanın sepsis iliĢkisiz akut böbrek hasarından farklılıklar gösterdiği ortaya konmuĢtur [55]. Sepsis ile iliĢkili gerçekleĢen erken dönem böbrek yetmezliğinin patofizyolojisi ile alakalı görüĢler, renal vazokonstriksiyon, akut tübüler nekroz ve iskemiden, heterojen vazodilatason, hiperemi ve akut tübüler apoptaza doğru yön değiĢtirmektedir.
18
Resim 2. Renal Histoloji [56]
Özellikle apoptoz renal hasar oluĢumunda gittikçe ön plana çıkmaktadır. Yakın zamanlı yapılmıĢ ve yayınlanmıĢ çalıĢmalarda, sepsis Ģüphsi mevcut olan hastalardan gerçekleĢtirilen renal biyopsiler sonucunda tübüler apoptozun daha çok görülmesine yoğunlaĢılmıĢtır. Apoptozis, iskemi, eksojen toksinler ya da endojen mediyatörler tarafından aktiflenebilir. Yoğun bakım gerektiren hastalarda ve bazı hayvan deneylerinde de sık olarak görülen hipergliseminin de apoptoz oluĢumunda renal tübül hücrelerine zarar vererek sebep olduğu gösterilmiĢtir [57].
Bu yeni bilgiler öncülüğünde sepsis tedavisi için yeni seçenekler ortaya atılmıĢtır. Hiperglisemi tedavisi, antiinflamatuar etkiyle birlikte nefroprotektif rolüyle de birlikte ayrı bir ehemmiyete sahiptir. Toksik mediyatörleri vücut dolaĢımından uzaklaĢtıran hemofiltrasyon metodları öncelikli olarak iĢleme konulmalıdır. Proinflamutar sitokinleri inhibe eden ghrelin ve apoptatik yolak blokajı yapan kaspaz inhibitörleri ile nitrik oksit sentaz inhibitörleri ise henüz deneysel yöntemler olarak mevcudiyetini sürdürmektedir. Mevcut patogeneze yönelik, yeni tedavi metotları ile mortalite ve morbiditede azalma sağlanması amaçlanmaktadır. Yeni bulunan ilaçlar, antibiyotikler ve immunmodülasyona göre verilen tedavi süreçlerine rağmen, septik Ģok, halen %30-90 mortalite oranı ile seyreden, önemli bir sağlık sorunudur [55].
Bu durum septik Ģok ile alakalı olarak yapılan deneysel çalıĢmalarda önemli bir hızla artıĢa neden olurken, mevcut tabloların çok çeĢitli olması, tedavi imkanlarındaki çeĢitlilikler,
19 değiĢik etiyolojik nedenler sonucu istenilen düzeyde baĢarı sağlanamamaktadır [58]. Aynı Ģekilde, klinik deneysel araĢtırmalar ıĢık tutacak olan deneysel hayvan modellerinde ise farklı septis modelleri, değiĢen hayvan türlerinde yapılan uygulamalar gibi nedenlerle sonuçlarda farklılık ve çeliĢkiler mevcuttur. Deneysel sepsis modellerinin yeterliliği de yeri geldiğinde tartıĢılır hale gelmiĢtir. Bu modellerde sıkça kullanılmakta olan fare, rat gibi hayvanların ise insanlara göre, septik Ģok esnasında endotoksikne daha az duyar göstermesi tartıĢmalara sebep olurken, Gram (+) bakterilerle çalıĢmaların az olması gibi bazı faktörler de bu yapıların eleĢtirel hale gelmesini sağlamaktadır [59].
Deneysel hayvan çalıĢmalarındaki yukarıda bahsi geçen bütün olumsuzluklara rağmen, en önemli nokta Ģudur ki, insanlar üzerinde uygulanacak ilaçların klinik çalıĢmalar öncesinde mutlaka ve mutlaka hayvan deneylerinde incelenip değerlendirilmesi gerekliliğidir.
2.3 Karaciğer
2.3.1 Karaciğerin Anatomisi
Karaciğer, en dıĢta bulunan yüzü Capsula fibroza ile çevrelenmiĢ, elastiki yapıda mevcut olan, vücuttaki en büyük metabolizma organıdır. Karaciğerin rengi, canlının türüne, içermiĢ olduğu kan ürünleri miktarına, beslenme ve kronik hastalıkları bağlı olarak değiĢiklik göstermesine rağmen genel olarak doğal hali kırmızıya çalan bir kahverengi Ģeklindedir. Henüz yeni doğan canlılarda ve gebelerde sarıya yakın bir kahverengi olabilirken, kronik hastalık taĢıyan kiĢilerde koyulaĢmıĢ bir kahverengi olabilir. Karaciğer, karın ön üst duvarına yakın kısımda facies diaphragmatica ve arka alt duvarına yakın kısmında ise facies visceralis olmak üzere 2 yüze sahiptir. Ön yüz diyaframın kavisine uygun olacak Ģekilde dıĢ bükey bir halde iken, arka yüz böbrek,özefagus, mide, duodenum, transvers kolon ve fleksura coli ile komĢuluk içerirken iç bükey bir kavise sahiptir. Karaciğer genel olarak 4 lobdan oluĢur. Bunlar, lobus hepatis dexter ve sinister (sağ ve sol lob) ile lobus caudatus ve quadratus (kuyruklu ve dört köĢeli) olarak adlandırılmıĢtır [60].
Safra salgısı, karaciğerin önem arz eden bir fonksiyonu olup, karaciğer içinden ductuli biliferi denilen safra kanallarıyla taĢınmaktadır. Bu kanallar karaciğer içinde birleĢip, karaciğerin dıĢına taĢınır ve ductus hepaticus communisi oluĢtururlar. Ductus hepaticus communisin birleĢmesi sonrasında da ductus cysticus denilen safra kesesi kanalını meydana getirirler. Safra kesesi karaciğerin viseral adı verilen yüzünde, lobus quadratus ve lobus hepatis dexter arasında, fossa vesica fella isimli boĢlukta bulunmaktadır. At, deve ve ratlarda safra kesesi bulunmamaktadır [60].
20
Resim 3. Karaciğer Anatomisi [61]
Karaciğer sahip olduğu büyük damarlarla da önemlidir. Karaciğere giren vena portae ve arteria hepatica, çıkan damar ise vena cava caudalis’tir. Vena portae, bağırsaklardan emilmiĢ besinle yüklü venöz kan ile birlikte, mide, pankreas ve dalaktan gelen venöz kanı karaciğere doğru taĢımaktadır. Karaciğere içinde dallara ayrılan vena portae en son karaciğerin en küçük histolojik yapısı olan lobulusların çevresinde sinusoidlere açılmaktadır. Burada aldığı isim vena interlobularis portalis olmaktadır. Aynı Ģekilde a.hepatica’nın son dalları da sinusoidlere açılır. BirleĢen sinusoidler, lobulusların merkezinde kendisine yer bulan vena centralis’lere açılır. Lobuluslardan ayrılan vena centralis’ler birleĢerek vena interlobularis hepaticusu, bu yapılarda vena hepatica ve sonunda da vena cava caudalis’leri oluĢturmaktadır [60].
21
Resim 4. Karaciğer histolojisi [62]
2.3.2 Karaciğerin Fonksiyonları
Karaciğer, vücut homeostazının devamlılığının sağlanmasında çok önemli bir fonksiyona sahiptir. Fonkiyon olarak metabolik iĢlevlerin düzenlenmesinde merkezdedir. Karaciğerde, sindirim sonucu alınana aminoasit, lipit, karbonhidrat ve vitaminin iĢlenmesi, serum için lazım olaan proteinlerin sentezi, demir düzey ve metabolizmasının düzenlenmesi, safranın yapım ve salınımı, vücutta oluĢan atık ürünlerin ve dıĢardan alınmıĢ ancak zararı olabilecek maddelerin atılımı ya da detoksifiye edilmesi ve safraya verilmesi gibi temel görevleri gerçekleĢtirmektedir [60].
Karaciğer çeĢitli olumsuz etkilere maruz kalabilen bir organdır. Metabolik ve toksik ajanlar, dolaĢım bozuklukları, mikrobiyal etkenler bunların baĢlıcalarıdır. Çok yüksek bir fonksiyon yelpazesine sahip olan bu organ, bu olumsuzluklara rağmen yüksek düzeyde bir yenilenme kabiliyetine sahiptir. Herhangi bir operasyon sonucu yaklaĢık %60’ına kadar alınmıĢ sağlık bir karaciğerde bile karaciğer yetmezliği ya da fonksiyon bozukluğu ancak minimal ya da geçici oranda görülür. 30-45 gün içinde rejenerasyon sonucu yeni doku geliĢimi gözlenir. Safra akıĢının bozulmadığı durumlarda, yoğun nekroz geliĢmiĢ karaciğer
22 dokusuna sahip hastalarda, karaciğer yetmezliğinin akut evre etkilerinin sonuçları atlatılabilirse, sebepler ortadan kalktığında tam bir doku yenilenmesi gerçekleĢebilir [60].
Karaciğer yetmezliği, viral hepatit, sepsis, kronik alkolizm, metabolik ve kalıtsal hastalıklar sonucu geliĢebilir. Ancak karaciğerin sahip olduğu yüksek yenilenme kapasitesi sonucu, karaciğer yetmezliği, hepatositlerin yaygın nekrozu ve fonksiyonların %90 civarında kaybedilmesinden sonra gerçekleĢir [60].
2.3.3 Karaciğer ve Sepsis
Ġnsan vücuduna ait en büyük salgı bezi olan karaciğer, immünolojik ve metabolik homeostazisin sağlanmasındaki en önemli rollerden birine sahiptir. Toksik maddeleri detoksifiye etmek, enerji üretiminde bulunmak, alınan besinlerin dönüĢtürülmesi ve metabolitlerine ayrılmasını sağlamak, hormonal dengeye katkıda bulunmak, pıhtılaĢma ile ilgili faktörleri üretmek gibi bir çok fonksiyona sahiptir. Bu önemli fizyolojik iĢlevleri, sepsisin sağ kalımında karaciğere önemli görevler verir [63]. Sepsis öncesinde hastada kronik bir karaciğer rahatsızlığı bulunması sepsis prognuzunu olumsuz etkiler. Sepsisin fizyopatogenezinde karaciğer önemli, etkin ve bunlarla birlikte kompleks bir rol üstlenir. Sepsis ile ilgili histopatolojik çalıĢmalarda, dokularda oluĢan kolestaz varlığı baĢta olmak üzere, karaciğer dokusunda oluĢan hasar bulguları incelenmiĢtir [64,65].
Sepsis sonucunda karaciğer, patojenler, toksinler, meditaörler ve hipoperfüzyon tarafından hasar görür. Bu hasar sonucu oluĢan karaciğer disfonksiyonunun, sağ kalım üzerine olumsuz etkileri çeĢitli çalıĢmalarda gösterilmiĢtir [64,66].
2.4 Morus Nigra