Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının tanısında ekartasyon önemlidir. Hastalığın tutulum yerine göre ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar Tablo 5’te özetlenmiştir (52).
Tanı koyarken tekrarlayan inflamasyon atakları ile karakterize nadir görülen genetik hastalıklar grubu olan ‘’Periyodik Ateş Sendromları’’ dışlanarak tanı koyulmalıdır. Bu sendromlar: Hiper IgD Sendromu (HIDS), TNF-Reseptörü ile Asosiye Periyodik Sendrom (TRAPS), Muckle-Wells Sendromu (MWS), Ailesel Soğuk Otoinflamatuar Sendrom (Familial Cold Autoinflammatory Syndrom: FCAS), Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz Artropati Sendromu (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Arthropaty: CINCA), Piyojenik Ateş-Piyojenik Steril Artrit- Piyoderma Gangrenozum-Akne Sendromu (PAPA), Periyodik Ateş-Aftöz Stomatit- Farenjit-Adenopati (Periodic Fever, Aphtous Stomatitis, Pharyngitis, Adenopathy: PFAPA) olarak sayılabilir (2,96,97).
Tablo 5: Ailevi Akdeniz ateşi ataklarında ayırıcı tanı (52)
Febril ataklar Göğüs ağrısı atakları Skrotal atak Monoartrit PFAPA HIDS Crohn hastalığı Alerjik reaksiyon Siklik nötropeni Hodgkin lenfoma Nonhodgkin Lnf. Malarya Relapsing fever İnfeksiyoz plevroperikardit Otoimmün plöroperikardit Rekürren benign perikardit Plevropnomoni Rekürren pulmoner emboli Testis torsiyonu Epididimit Orşit Behçet hastalığı Gut / psödogut Palendromik romatizma Behcet Hastalığı Rekürren aftoz stomatit Rekürren artropati Spondiloartropati Juvenil kronik artrit İntermitant hidroartroz Münchausen’ sendromu
PFAPA: Periyodik Ateş, Aftöz Stomatit ve Adenopati, HIDS: Hiperimmünoglobulin D Sendromu
PFAPA (Periyodik Ateş, Aftöz Stomatit, Farenjit ve Adenopati Sendromu): Sıklıkla AAA’nın ateş ataklarından ayırt edilemez. Doğru tanı için
MEFV gen mutasyon analizi gerekebilir. Tedavide steroid etkilidir (97,98).
HIDS (Hiperimmünoglobulin D ve Periyodik Ateş Sendromu): Ateş
Ateş ve karın ağrısı atakları AAA’da olanlardan ayırt edilemez. Doğru tanı kolşisin etkinliği ve moleküler gen analiz testleri ile konur (97,98).
TRAPS (Tümör Nekroz Faktör (TNF) Reseptörü İlişkili Periyodik Sendrom): TNFR SF1A genindeki mutasyon sebebiyle oluşan otozomal dominant
kalıtımlı bir hastalıktır. Diğer adı Ailesel Hibernian ateşidir. Kliniğinde ateş, steril peritonit, eklem ağrısı, kas ağrısı, deri döküntüleri ve konjonktivit atakları vardır. Bazen amiloidozda gelişmektedir. Rekombinant TNF- reseptör analogları tedavide kullanılır. Ailevi Akdeniz ateşi’ne benzer klinik tablolar olabilmektedir. Ayırımda kalıtım şekli ve moleküler testler yardımcıdır (99).
ELA2 bağlı nötropeni: Konjenital ve tekrarlayan (döngüsel) nötropeniyi
içeren otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Tekrarlayan ateş, deri ve orofarengeal inflamasyon, servikal lenfadenopati ile karakterizedir.
Konjenital nötropenili hastalarda ilk bir yaştan itibaren ishal, pnömoni, karaciğer, akciğer ve cilt altı dokularda derin apse gelişimi yaygındır. Bu hastalarda miyelodisplastik sendrom (MDS) ve akut miyeloid lösemi (AML) gelişme riski vardır (99).
Döngüsel nötropenide ise sellülit, özellikle perianal bölgede sellülit, nötropenik dönemde sık görülür. Nötropenik peryotlar arasında genellikle sorun yoktur ve belirtiler yetişkin dönemde artış gösterir. Lökosit elastazı kodlayan ELA2 geninin moleküler genetik testi klinik tanıda kullanılır (99).
Muckle-Wells Sendromu ve Ailevi Soğuk Ürtiker: Otozomal dominant
geçişli, CIAS1 genindeki mutasyon sonucu oluşan allelik bozukluklardır. Ürtiker, sağırlık ve renal amiloidoz ile karakterizedirler (99).
Tablo 6: Kalıtsal Otoinflamatuar Hastalıklar (99)
AAA HİDS TRAPS PAPA ASİS MWS CİNCA
Etnik Köken Türkler, Yahudile r Ermenile r Araplar Hollanda, Diğer Batı Avrupa İrlanda, İskoçya Kökenli Yok Kuzey Avrupa Kuzey Avrupa Yok Katılım Şekli OR OR OD OD OD OD OD Gen MEFV MVK TNFRSF1 A PSTPIP1 CIAS1/ NALP3 CIAS1/ NALP3 CIAS1/ NALP3 Etkin protein Pirin Mevalonat Kinaz TNF Reseptör
PSTPIP1 Kryopirin Kryopirin Kryopirin
Klinik Bulgu Yineleyen Ateş ve Poliserözi t atakları Yineleyen Ateş, Karın Ağrısı, Servikal LAP Yineleyen Ateş, Miyaliji, Döküntü, Karın Ağrısı Yineleyen Pyojenik Artrit ve Pyoderma Gangrenozu m Akne Soğuk İlişkili Ürtiker Atakları Ürtiker Atakları, Sensorinöra l İşitme Kaybı Kronik Menenjit , Artropati , Döküntü, Zeka Geriliği Atak 1-3 gün 3-7 gün >7 Gün Değişken < 24 Saat 1-2 gün Ataklarla Birlikte
idoz bilir nadir bilir Tedavi Kolşisin Statinler, Steroidler, TNF antagonist ler Nadiren Steroidler, TNF antagonist leri Steroidler TNF ve IL-1 antagonist leri Soğukta n Korunm a ve IL- 1 antagon istler Steroidler, TNF antagonist leri Steroidle rTNF antagonis tler
AAA: Ailevi Akdeniz ateşi, HİDS: Hiperimmünglobülin D sendromu, TRAPS: Tümör nekrozis faktör reseptörü ilişkili periyodik sendrom, PAPA: Piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum, akne ilişkili sendrom, ASİS: Ailesel soğuk ilişkili sendrom, MWS: Muckle-Wells sendromu, CİNCA: Kronik infantil nörolojik kutanöz artropati, OD: Otozomal dominant, OR: Otozomal resesif. TNF: Tümör nekrozis faktör, LAP: lenfadenopati
2.9 Amiloidoz
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının en önemli ve en korkulan komplikasyonu olan amiloidoz, ilk defa 1955 yılında amiloid nefropatisi modeli ile asemptomatik, proteinürik, nefrotik, azotemik, üremik evreler olmak üzere beş evre halinde rapor edilmiştir (100).
Amiloidoz, belli organlarda amiloid fibrillerinin ekstrasellüler olarak depolanması ile karakterize bir hastalıktır. Tüberkülozdan sonra en çok AAA hastalığında görülür (101). Amiloidozun birçok tipi olmasına rağmen en çok AL ve AA tipi amiloidoz görülür. Etiyolojisi multifaktöriyel olup primer (AL) ve sekonder (AA) (reaktif) tipleri tanımlanmıştır (102). Ailevi Akdeniz ateşi’nde sekonder (AA) tip amiloid birikimi sık görülür. AA proteini, karaciğerde sentezlenen yüksek dansiteli bir lipoproteinin bileşiğidir. Bir akut faz reaktanı olan serum amiloid A öncül proteininin parçalanması sonucu oluşur. Özellikle IL-1 ile ilişkili olan serum amiloid A, amiloid fibrillerin C-Terminal kısmına polimerizasyonu sonucu AA proteine dönüşür (103).
En fazla böbreklerde progresif olarak depolanan amiloidin en sık oluşturduğu klinik tablo nefrotik sendromdur. Son dönem böbrek yetersizliğine kadar
ilerleyebilen progresif nefropati ile karakterizedir. Hastalar genellikle normal tansiyona sahiptir ve hematüri gözlenmez (102). Hastaların mutlaka düzenli aralıklarla idrar tetkiki yaptırması gerekmektedir. Çünkü AAA’da amiloidoz gelişiminin erken dönemlerinde idrarda proteinüri görülmektedir. Ailevi Akdeniz ateşi olan hastalarda, hematürik bir idrar olmaksızın, sürekli proteinürinin varlığı amiloidozu düşündürmelidir. Ailevi Akdeniz ateşi olan 35 çocuk hastanın değerlendirildiği bir çalışmada proteinürinin, yaygın sistemik amiloidoz varlığının tek belirtisi olduğu ve proteinüri sonrası 5 yıllık sağ kalım oranının %20 olduğu bildirilmiştir (104).
Amiloidoz birikimi böbreklerin dışında gastrointestinal sistemde (malabsorpsiyon, diyare), karaciğerde (karaciğer enzim yüksekliği, hepatomegali, portal hipertansiyon), dalakta (splenomegali), kalpte (restriktif kardiomyopati, EKG bulguları, konjestif kalp yetmezliği, aritmi), tiroidte (hipotiroidi), sürrenal bezlerde (adrenal yetmezlik) ve testislerde fibriler proteinlerin depolanması gözlenebilir (100).
Amiloidoz, AAA’nın kliniğinde iki farklı şekilde ortaya çıkar:
Fenotip I. Klasik ataklarla seyreden klinik tablo ile birlikte amiloidoz vardır.
Fenotip II. Ailevi Akdeniz ateşi klinik bulguları olmadan ve amiloidozu açıklayacak
bir tablo olmadan hastada doğrudan amiloidoz vardır.
Hiçbir atak görülmeden, AAA kliniği oluşmadan renal komplikasyonların ortaya çıktığı Fenotip II olarak adlandırılan ve serozit nöbetlerinin eşlik etmediği bu tablonun AAA hastaları içinde insidansı %7 ile %25 arasında olduğu bildirilmiştir. Bazı verilerde ise hiç fenotip II hastasına rastlanmamıştır (105).
Amiloidoz oluşumunda her ne kadar inflamatuar cevap sorumlu olarak gösterilse de son yıllarda yapılan araştırmalar, AAA kliniği olmaksızın saptanan amiloidoz olguları(Fenotip 2), amiloidoz gelişiminin etiyopatogenezinde başka nedenlerin olduğunu düşündürmüştür. Bunlar arasında etnik köken, spesifik MEFV gen mutasyonu (özellikle M694V), ailede amiloidoz öyküsü, hastalığın şiddeti ve erkek cinsiyetin önemli rol oynadığı gösterilmiştir (105,106).
Uluslararası AAA Birliği, V726A gen mutasyonunun olduğu AAA hastalarında klinik şiddetin daha düşük olduğu ve amiloidozun daha az geliştiğini ve bu mutasyonun sıklıkla bulunduğu Ashkenazi Yahudileri, Dürziler ve Ermeniler’de amiloidoz gelişiminin az olmasından sorumlu olduğu öne sürülmüştür (107,108). Ancak V726A gen mutasyonunu homozigot veya birleşik heterozigot olarak taşıyan hastalarda da amiloidoz geliştiği bildirilmiştir (108). Amiloidozu olan Ashkenazi dışı Yahudi AAA hastalarında ise en yüksek MEFV gen mutasyon sıklığını Livneh ve ark. yaptıkları çalışmada 30 AAA’lı ve amiloidozlu hastanın değerlendirilmesiyle bunlardan 29 hastanın M694V homozigot mutasyon taşıdığını göstermiştir (108,109). Shohat ve ark. (110) Kuzey Afrika Yahudileri, Türkler ve Ermenilerden oluşan hasta grubunda M694V gen mutasyonunu homozigot olarak taşıyan 87 hastadan 18’inde (%21) amiloidoz olduğunu bildirmiştir.
Ailevi Akdeniz ateşinde kolşisin tedavisi kullanılmadan önce hastalarda amiloidoz gelişme ihtimali %60 iken, kolşisin tedavisi sonrası, düzenli tedavi alanlarda amiloidoz gelişme riski %5’ten az olarak bildirilmiştir. Buda kolşisinin amiloidoz gelişimini açık bir şekilde engellediğini göstermiştir (87,100).
Amiloidozda tanı doku biyopsisiyle konur. En fazla biyopsi yapılan yer böbreklerdir. Alternatif olarak rektal biyopsi ile de %70-80 oranında tanı konur. Ayrıca kemik iliği, subkutan yağ dokusu biyopsi alınabilecek diğer yerler arasındadır (85).
2.10 Şiddet skorlaması
Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının şiddetinin değerlendirilmesinde günümüzde en fazla kullanılan skorlama sistemi Pras ve arkadaşlarının yaptığı skorlama sistemidir. Bu skorlama sisteminde hastalığın başlangıç yaşı, aylık atak sayısı, artritin akut ya da uzamış olma durumu, erizipel benzeri eritemin olup olmadığı, amiloidoz gelişip gelişmediği ve kullandığı kolşisin dozuna göre hastalar puanlandırılmakta ve bu puanlamaya göre hastalık şiddeti hafif, orta ve ağır şiddet olarak sınıflandırılmaktadır. Puanlamanın sayısal karşılığı ise 3-5 puan: hafif, 6-8 puan: orta, 9 ve üzeri puan: ağır olarak değerlendirilmektedir (26,111,112).
2.11 Tedavi
Kolşisin, Colchicum autumnale (acı çiğdem) ve Gloriosa superba (glory lily) İsimli bitkilerinden elde edilen nötral, lipofilik bir alkaloiddir. Akut gut artritinde uzun süredir kullanılmaktadır. Bunun dışında primer biliyer siroz, psöriazis, palmoplantar püstülozis ve birçok hastalığın tedavisinde de kullanılmaktadır (13,15,113).
İlk kez 1972’de Goldfinger tarafından AAA tedavisinde kolşisin kullanılmaya başlanmıştır (13). Ailevi Akdeniz ateşi hastalığında hem atakların sıklığını ve şiddetini azaltması, hem de hastalığın en önemli komplikasyonu olan amiloidoz gelişimini engellemesi açısından kolşisin, AAA tedavisinin temel taşı olmuştur (48,114).
Kolşisinin etki mekanizması intrasellüler mikrotübülleri etkileyerek lökosit adhezyon ve kemotaksisini bozar (115). Kolşisin 3 proteinle etkileşime girer;
Tubulin (α ve β-tubulin), hücrelerde bol miktarda bulunan ve birleşerek
mikrotübülleri oluşturan bir proteindir. Kolşisin, tubulin moleküllerine bağlanır ve mikrotübüllerin uzamasını engeller. Bu şekilde hücre iskeletinin yapısını bozar ve antimitotik etki ile birlikte sinyal iletim yollarını etkileyerek antiinflamatuar etki gösterir (115,116).
Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4), kolşisin ve başka birçok ilacın
metabolizmasından sorumludur. CYP3A4 substratı veya inhibitörü olan diğer ilaçlarla birlikte kolşisin kullanılırsa, bu ilaçlar kolşisinin vücuttan atılımını azaltarak kolşisin toksisitesine sebep olabilir (117).
P-gp proteini, ATP bağımlı bir fosfoglikoproteindir. Hücre zarında bulunur.
Kolşisinde dahil birçok ilacın hücre dışına atılmasını sağlar. İlaç direncinden sorumludur (115,116,117).
Kolşisinin antiinflamatuar, antiamiloid, antimitotik, apoptotik etkilerinin yanı sıra, antifibrotik etkinliği de vardır. Kollajen sentezini inhibe edip kollajenaz
nefropatisinde en önemli prognostik faktör olan interstisyel fibrozisi de engellemektedir (48).
Kolşisinin, çocuk ve erişkin AAA hastalarında amiloidoz gelişiminin engellenmesi ve amiloidoza bağlı proteinüri gelişen hastalarda proteinürinin düzelmesinde etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır (114,115). Fakat amiloidoza bağlı son dönem böbrek yetmezliği gelişmiş vakalarda etkili olmadığı belirtilmektedir (118).
Erişkinlerde, kolşisin başlangıç dozu 1 mg/gündür. Böbrek veya karaciğer enzimleri normal olan hastalarda maksimum dozu 2-2,5mg/gündür (37). Çocuklarda ise doz vücut ağırlığına veya yüzey alanına göre hesaplanabilir. En düşük doz 1-2 yaşındaki çocuklarda günlük 0,25 mg/gündür (116). 5 yaşından küçüklerde ilaç dozu 0,07 mg/kg/gün veya 1,9 mg/m²/gündür. Kolşisin dozunun 5 yaş altı çocuklarda 0,5 mg/gün, 5-10 yaş arasında 1 mg/gün ve 10 yaş ve üzeri 1,5 mg/gün şeklinde verilmesi ile tedavide yüksek oranda başarı sağlanılabilir. Kolşisinin 2 mg/gün olarak verilmesine rağmen ataklar kontrol altına alınamıyorsa ek doz arttırmanın faydası yoktur. Bu durum kolşisin cevapsızlığı olarak adlandırılır (95). Kolşisin düzenli olarak her gün ve devamlı alınmalıdır. Alınmasına ara verildiğinde ortalama 24 saat için ataklar tekrarlayabilir (37,116).
Amiloidoz gelişmiş olan hastalarda, kolşisin düşük dozlarda kullanılmaya devam edilirse böbrek fonksiyonlarındaki bozulmada artış gözlenebilir. Bu nedenle, amiloidoz gelişmiş hastalarda atak sıklığı ve hastalığın şiddetine bakılmaksızın kolşisin dozu 1,5-2 mg/gün olarak ayarlanmalıdır. Amiloidoza bağlı böbrek nakli yapılan ve kolşisini ≤ 1 mg/gün dozunda kullanmaya devam eden hastalarda amiloidozun tekrar gelişme riskinin yüksek olduğu ve kolşisinin 1,5 mg/gün ve üzerinde kullanılmasının ise amiloidoz gelişimini engellediği tespit edilmiştir (116).
Ailevi Akdeniz ateşi hastalarında kolşisin tedavisine yanıta bakıldığında hastaların %65’i kolşisin tedavisine tam yanıt verdiği, %20-30’unun semptomlarında anlamlı düzelme sağlandığı ifade edilmiştir. %5-10 arası ise cevapsız vakalar mevcuttur (37,115). Lidar ve ark. (119) yaptıkları bir çalışmada kolşisin tedavisine yanıtsızlığın nedeninin, genetik bir defekte bağlı hücrelerde kolşisin
konsantrasyonunun yeterli düzeye ulaşamaması olabileceğini bildirilmiştir. Kolşisini oral kullanan ve tedaviye yanıt alınamayan olgularla yapılan bir çalışmada, oral kolşisin tedavisine ek olarak haftalık intravenöz kolşisin uygulanmasının eklem bulguları haricindeki diğer bulgulardan atak sıklığını ve ağırlığını azalttığı tespit edilmiştir(120).
Kolşisine yanıtsız vakalarda İnterferon (IFN), Talidomid ve anti-TNF ilaçlar kullanılabilmektedir. Tedaviye yanıtsız 224 olgu ile Tunca ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, AAA atağı esnasında IFN-α uygulamasının atakları kontrol altına almada etkili olduğu gösterilmiştir (121). Benzer bir çalışmada Çalgüneri ve arkadaşları, kolşisin tedavisine ek olarak devamlı IFN-α tedavisinin kolşisin dirençli AAA ataklarının kontrol altına alınmasında etkili olabileceği gösterilmiştir (122).
Kortikosteroidler akut atakların tedavisinde ve proflaksisinde etkisi tartışmalıdır. 40 mg metilprednizolonun akut atak tedavisinde etkili olduğuna dair çalışmalar olsa bile bunun daha büyük çalışmalarla desteklenmesi gereklidir (123).
Dirençli vakalarda yeni bir yaklaşım olarak Talidomid denenmiştir. Talidomid kemotaksisi önler, lökosit fagositozunu ve selektif olarak TNF-α üretimini inhibe ederek atakları kontrol altına alır (124). Kolşisine yanıtsız beş olguda Talidomid ve Etanercept ile tedavi verilmesi sonrası karın ağrısı ataklarında azalma tespit edilmiştir (125). Tedaviye dirençli vakalarda biyolojik ajanlarla TNF-α’nın inhibisyonunun (Etanercept ve İnfliksimab) etkili olduğu bildirilmektedir (126). Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının patogenezinde IL-1β’nın rolünün ortaya konulmasıyla, IL-1β antagonistleriyle de tedaviler denenmiştir. IL-1β antagonisti olan Anakinra ile tedavi olumlu sonuçlar vermiştir (127).
Ailevi Akdeniz ateşi ile birlikte vasküliti olan hastalarda kolşisinden başka tedavilerde uygulanır. Uzamış febril myalji ve HSP olan vakalarda kortikosteroid tedavisi, PAN olan vakalarda steroid ve immunsupresif ilaç tedavisi (Siklofosfamid) gereklidir (128-131). Uzamış artriti olanlar vakalarda antiromatizmal ilaçlar, eklem içi steroid tedavisi veya sinoviyektomi denenebilir (132). Uzamış artrit eklem
olan AAA hastalarında anti TNF-α tedavisinin kullanılabilineceğine, AAA ataklarını azalttığına ve amiloidoz gelişimini engellediğine dair yayınlar mevcuttur (115).
Yapılan bir çalışmada Selektif Serotonin reuptake İnhibitor (SSRI) ilaçların kullanıldığı bir AAA olgusunda hiç atak görülmediği belirtilmiştir (133). Kolşisine yanıtsız 11 AAA olgusunu kapsayan SSRI tedavisinin denendiği başka bir çalışmada ise SSRI tedavisi ile hastaların ataklarında belirgin azalma olduğu tespit edilmiştir (134).
Her ne kadar AAA tedavisinde kolşisin dışında ek ajanlarla ilgili yayınlar yapılmış olsada, Ailevi Akdeniz ateşi hastalığının etkin tedavisinde halen kolşisin önemini korumaktadır (122,123).
2.11.1 Yan Etkiler
Kolşisinin en fazla görülen yan etkileri bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısıdır. Yan etkiler kolşisinin dozuyla ilişkilidir. Tedaviye düşük doz ile başlanır, yavaş yavaş arttırılır toplam günlük etkin doz bulunur ve dozun bölünmesi ile gastrointestinal sistem yan etkileri azaltılır. Hastaların çoğu 1,8 mg/gün’e kadar olan dozları kolayca tolere edebilirken, 2 mg/gün üzerindeki dozların tolerasyonu biraz zordur (135,136).
Ayrıca kolşisin laktoz intoleransına da sebep olur. Kemik iliğinin baskılanması ve nöromiyopati gelişmeside az görülen yan etkileridir. Bu yan etkiler daha çok yaşlı ve böbrek yetmezliği olan hastalarda görülür. Miyopati gelişenlerde proksimal kas güçsüzlüğü, kreatinin kinaz (CK) yüksekliği ve elektromiyografide (EMG) miyopatik değişiklikler tespit edilir ve bu bazen polimiyozit ile karışabilir (135,136).
Kolşisinin erkek infertilitesine olumlu ve olumsuz etkileri de vardır. Nadiren oligospermi, azospermi ve sperm penetrasyon bozukluğu yaparak erkek infertilitesine yol açabilir. Tersi bir durum olarak testislerde amiloid birikimi sonucu azospermi gelişebilir. Bu durum kolşisin tedavisiyle engellenebilir (72).
2.12 Depresyon
Depresyon çocuklarda hüzün, ümitsizlik, karamsarlık, keyifsizlik ve kendini değersiz bulma hisleri ile çocuğun yaşantısında olumsuz etkiler bırakan ruh halinin patolojik adı olarak tanımlanabilir (137). Depresyonlu çocukların aile, okul ve arkadaş ilişkilerinde olumsuz etkilenmeler gözlenir (138). Bu çocukların kendilerine ve sosyal çevrelerine karşı güven duygularını kaybettikleri, başarısızlıklardan derinden etkilendikleri ifade edilmektedir (137). Günümüzde depresyon, fiziksel olarak yetersizliğe sebebiyet veren önemli sağlık problemleri içinde 4. sırada yer almaktadır (139). Tedavi edilmeyen depresyon kronik hale gelir, tekrar eder ve ilerleyen yıllarda fiziksel yetersizliği giderek artırır (140).
Depresyon önemli bir dünya sağlık problemidir. Görülme sıklığı %2-15 oranında değişmektedir (141). ABD’de yapılan çalışmalarda depresyon sıklığı okul öncesi dönemde %0,9 iken okul çağındaki çocuklarda %1,9 ve adölesanlarda %4,7 olarak bildirilmiştir (142). Depresif belirtileri inceleyen başka bir çalışmada ise depresif belirtilerin çocuklarda %10-13, ergenlerde %21-56 arasında değişen oranlarda görüldüğü bildirilmiştir (143). Türkiye’de yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar ortaya çıkmıştır. İlköğretim öğrencileriyle yapılan çalışmalarda %30 oranında orta, %6 oranında ağır depresif belirtiler (144), lise öğrencilerinde ise %27 oranında depresif belirtiler saptanmıştır. Ergenlerde depresif belirtilerin çocuklara göre daha yüksek olduğu yapılan çalışmalarda görülmüştür (145).
Çocukluk çağı depresyonu ile ilgili araştırmalara bakıldığında, çocuklarda da depresyon olabileceğine dair çalışmalar 1970 yılından sonra yapılmaya başladığı görülmektedir (143,146,147). Çocukluk çağı depresyonu ile ilgili araştırmalardaki bu gecikmenin esas sebebi, çocuklarda henüz gelişimini tamamlamamış olan süper egonun depesyon gelişimine izin vermeyeceğinin düşünülüyor olmasıydı (148). Bu düşünce, 1970 yılında Avrupa Psikiyatri Birliği’nin çalışmasıyla çocukluk çağı depresyonunun, çocuk ve ergen ruhsal bozukluklarının önemli bir bölümünü oluşturduğu kabul edilmesiyle değişmiştir (149).
mutsuz hissetmesi, yaşamaktan zevk almama hali, çevresine karşı genel ilgisizlik ve isteksizlik içinde olma, enerjisizlik, cansızlık hali içinde olması, durgunluk, konuşma ve hareketlerinin yavaşlaması yada tersine yerinde duramama, huzursuzluk, iştahsızlık ve kilo değişiklikleri, dikkatini toplama güçsüzlüğü, kararsızlık, dalgınlık, kendine saygı ve özgüvenin azalması, yetersizlik, çaresizlik, güçsüzlük hissi, genel olarak yaşama ve geleceğe yönelik karamsarlık, ümitsizlik, intihar eğilimleri görülebilir. Baş ağrısı ve sindirim sistemi yakınmaları başta olmak üzere bedensel yakınma ve belirtiler de gözlenmektedir (144,148) (Tablo 7).
Tablo 7:Çocuklar ve ergenlerde depresif durum belirti ve semptomları (148) Düşünce bozuklukları Duygusal sorunlar Davranışsal sorunlar Fizyolojik sorunlar 1.Keyfi çıkarsama 2.Seçilmiş özetleme 3.Aşırı genelleme 4.Kişiselleştirme 5.Aşırı büyütme 6.Aşırı küçültme 7.Ya hep ya hiç tarzı düşünme 1.Moral bozukluğu 2.Mutsuzluk 3.Yersiz ağlama krizleri 1.Pasif davranışlar 2.Mutizim 3.Somatik yakınmalar 1.Uykusuzluk 2.Kilo değişiklikleri (kiloda artma yada azalma)
3.Aşırı yorgunluk ve bitkinlik
4.Aşırı ağrı ve sızı 5.Motivasyon kaybı
Çocuklarda depresyon nedenleri araştırıldığında kronik bir hastalığın varlığı önemli nedenler arasında sayılabilir. Aynı zamanda, major depresif hastalığı olanlarda kronik hastalık gelişme riskinin arttığı görülmüştür. Bu şekilde depresyon kronik hastalıkların gelişmesini kolaylaştırmakta, kronik hastalıklar da depresif semptomların artmasına neden olarak bir kısır döngü meydana getirmektedir (150).
Diabetes mellitus (151), koroner arter hastalıkları (152,153) ve son dönem böbrek yetmezliği (154) gibi kronik hastalıklar ile depresyon arasındaki ilişkisinin araştırıldığı birçok çalışma da rapor edilmiştir.
Kronik hastalıklarda oluşan depresif semptomların hastalığa mı bağlı yoksa depresif duygu durumuna mı bağlı olduğunu ayırt etmek gerekir. Bu durumun değerlendirmesiyle ilgili net bir görüş birliği olmasada, kronik hastalıklarda depresyon ve anksiyetenin değerlendirilmesi ile çeşitli değerlendirme skalaları oluşturulmuştur (144) (Tablo 8)
Tablo 8: Depresyon değerlendirme ölçütleri(144) Beck Depresyon Envanteri-2 (BDE-II)
Hastane Anksiyete Depresyon Envanteri Kognitif Depresyon İndeksi (CDI)
Hamilton Depresyon Envanteri (HAM-D) KF-36 Sağlık Taraması (KF-36)
Hasta sağlık soruları-9 (PHQ-9) Zung Skalası
Vücutta Süreğen devam eden bir inflamasyon veya enfeksiyöz bir hastalık varlığında, çocuklarda kognitif ve duygusal semptomlar, konfüzyon, yorgunluk,