Çevreye Duyarlı Pazarlama

A toxoplasmose congênita é assintomática ao nascimento em cerca de 80% a 90% dos casos e, quando sintomática, a criança pode apresentar sintomatologia variada manifesta no período neonatal; nos primeiros meses de vida; tardiamente, na infância ou adolescência; ou ainda, pode permanecer assintomática por toda a vida4. As manifestações clínicas mais freqüentes, afetando 14 a 17% das crianças infectadas (1 em 6 crianças), são a retinocoroidite e as lesões intracranianas (calcificações ou dilatação ventricular)51, 113. Cerca de 1-2% dos casos podem apresentar morte perinatal ou infecção disseminada grave51, 56, 113. Apresentar a tríade clássica de Sabin, hidrocefalia, calcificações cerebrais e retinocoroidite, é incomum, ocorrendo em

menos de 10% das crianças infectadas5-7. A hidrocefalia pode ser suspeitada no exame clínico, se a criança apresentar macrocrania, ou diagnosticada nos exames de imagem, ultra-som transfontanelar ou tomografia computadorizada de crânio. Podem ocorrer convulsões, estrabismo, nistagmo, além de manifestações sistêmicas como anemia, hepatoesplenomegalia, icterícia, petéquias devido à trombocitopenia, pneumonite, diarréia e hipotermia4.

As conseqüências da infecção para as crianças com manifestação clínica neonatal são mensuráveis, mas para o restante das crianças infectadas, as estatísticas descritivas dos casos dependem do tempo de seguimento das crianças e do tratamento instituído. Para avaliar o impacto da toxoplasmose congênita em uma população, é necessário longo tempo de acompanhamento dos casos, idealmente durante uma a duas décadas. Estudos com essas características relataram que, quando não tratadas, as crianças apresentaram retinocoroidite em 75% dos casos e lesões neurológicas em 50%4, 6, 7.

Cerca de ⅓ das crianças que apresentam sinais/sintomas ao nascimento, mostram manifestações generalizadas e comuns a outras infecções congênitas. Observam-se com mais freqüência hepatoesplenomegalia, icterícia, baixo peso de nascimento, petéquias, anemia, pneumopatia e prematuridade130. O quadro pode ser muito variado e abranger, além das manifestações viscerais, as neurológicas e oftalmológicas. Mas, na maioria das crianças com manifestações neonatais predomina, em freqüência e gravidade, o comprometimento neurológico e oftalmológico. Entre os motivos que justificam essa maior labilidade do SNC está a imaturidade do feto ao ser acometido, que está associada à idade gestacional da aquisição da infecção. O período durante a gestação de maior risco para a presença de manifestações clínicas na criança é o segundo trimestre de gestação (10-24 semanas), quando as infecções podem ser graves com manifestações como calcificações cerebrais,

retinocoroidite e dilatação ventricular4. Os comprometimentos ocular, auditivo e neurológico serão abordados nas seções seguintes.

A maioria das crianças infectadas nasce sem sintomas, mas, quando submetidas a investigação mais cuidadosa, cerca de 40% delas apresentam alterações oculares (retinocoroidite) e/ou neurológicas (calcificações cranianas, dilatação ventricular ou hiperproteinorraquia)4. As crianças que não apresentam alterações após investigação diagnóstica, exceto a sorologia positiva, são consideradas como tendo infecção subclínica. Essas crianças geralmente são infectadas no final da gestação, passam despercebidas no exame clínico habitual e, se não tratadas, podem desenvolver seqüelas ao longo do crescimento6, 10, 131, 132.

Em relação ao peso de nascimento das crianças com toxoplasmose congênita, a maioria dos autores que acompanha crianças diagnosticadas a partir do pré-natal relata que elas nascem, em geral, a termo e com parâmetros antropométricos adequados para a idade. Para avaliar o peso e a idade gestacional de nascimento de acordo com a idade gestacional de infecção materna, foi realizado um estudo de coorte envolvendo 732 gestantes que soroconverteram na gestação, estratificado em dois grupos - gestantes infectadas antes da 20ª semana e infectadas durante ou após a 20ª semana. Observou-se associação entre toxoplasmose congênita e uma menor duração da gestação, embora nenhum bebê infectado tenha nascido com menos de 34 semanas. Não foi observada associação entre a doença congênita e baixo peso de nascimento e pequeno para a idade gestacional133. Os autores destacam que não foi observada associação entre as variáveis acima e o tempo e tipo de tratamento oferecido na gestação, embora outros estudos sejam necessários para avaliar se o menor tempo de gestação está relacionado a intervenção obstétrica ou à infecção fetal.

O crescimento das crianças com toxoplasmose congênita também é pouco relatado, mas Lappalainen et al.134 avaliaram alguns parâmetros como peso, comprimento e perímetro encefálico em 37 crianças, 4 com toxoplasmose congênita confirmada e 33 consideradas não infectadas, embora, dentre essas, três fossem suspeitas da infecção. Os autores não observaram diferença significativa entre o peso de nascimento, comprimento e perímetro cefálico, escore de Apgar e crescimento ao longo do primeiro ano de vida nos dois grupos, mas a casuística era pequena.

Poucos estudos utilizando a metodologia da triagem neonatal relatam períodos longos de seguimento das crianças infectadas. Neto et al.129, estudando 364.130 crianças submetidas a triagem neonatal e testadas para IgM anti-T. gondii em sangue seco, observaram que 195 crianças (1:1.867 nascidos vivos) foram diagnosticadas com toxoplasmose congênita. Ao final de sete anos (média de 30 meses de seguimento), 138 (70,7%) permaneciam assintomáticos. Dentre os 53 sintomáticos, retinocoroidite foi observada em 60,4% (32/53), calcificações cranianas em 39,6% (21/53) e outros sintomas (esplenomegalia, retardo no DNPM, microcefalia, hidrocefalia, microftalmia) em 13,2% (7/53).

Como as manifestações clínicas são muito variáveis, Hohlfeld et al.46 propuseram uma classificação de gravidade que pudesse auxiliar na comparação dos estudos e estabelecimento de prognóstico. Os autores realizaram, no período de 1982 a 1988, o seguimento de 89 fetos infectados cujas mães foram ou não tratadas durante a gestação, tendo havido interrupção da gestação em 34 casos. As 55 crianças nasceram com idade gestacional média de 39 semanas (DP=2 semanas), pesando entre 2200-4120 g (média=3120g e desvio-padrão=520g), sem que fosse observada restrição do crescimento intrauterino (CIUR) e foram acompanhadas no

período pós-natal. As crianças realizaram fundoscopia (54/55), radiografias de crânio (45/55), ultra-sons transfontanela (39/55), punção lombar (28/55), tomografia computadorizada de crânio (12/55) e eletroencefalografia (8/55). A classificação proposta foi descrita em três formas de apresentação clínica: (1) Forma subclínica – ausência de sinais e sintomas; (2) Forma benigna – sinais isolados e assintomáticos (calcificação intracraniana com exame neurológico normal; retinocoroidite sem perda visual); (3) Forma grave – hidrocefalia, microcefalia, retinocoroidite bilateral com perda visual, exame neurológico anormal. A partir dessa proposta descreveram sua casuística. A infecção foi subclínica em 44 crianças (81%), benigna em 12 e grave em 1 (2%). Após um seguimento de seis meses a quatro anos, a taxa de infecção subclínica foi de 76%.

Os fatores relacionados a variabilidade de sintomas clínicos no neonato e lactente ainda permanecem por serem avaliados. Presumivelmente, refletem uma combinação de fatores, como o genótipo e a resposta imunológica do hospedeiro, a carga tecidual parasitária, o estágio de desenvolvimento da placenta e a composição genética do parasito135, 136. Entre esses fatores, destacam-se as características da cepa de T. gondii envolvida na infecção137 (ver seção 2.1) e a resposta imunológica da criança.

Em relação à resposta imunológica, sabe-se que no início da infecção o parasita ativa células como macrófagos, células natural killer (NK), células dendríticas e neutrófilos, limitando a replicação dos taquizoítos e estimulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias como a interleucina 12 (IL-12), o interferon gama (IFN-γ) e o fator de necrose tumoral alfa (TFN-α). A IL-12 ativa os macrófagos, aumenta a produção de IFN-γ pelas células NK, dirigindo a proliferação dos linfócitos T CD4+ e CD8+, que produzem mais IFN-γ em um perfil Th1 característico. Sabe-se que os linfócitos T CD4+ e CD8+ são os principais envolvidos na

resistência do hospedeiro à infecção pelo T. gondii138, devido a sua habilidade em produzir IFN-γ, reconhecida como a principal mediadora de resistência ao parasita139, tanto na fase aguda como na crônica140. O linfócito T CD8+, ativado pela IL-12 secretada pelo linfócito T CD4+, exerce uma atividade citotóxica contra taquizoítos ou células infectadas com T. gondii141. A produção inicial de IFN-γ e outras citocinas pró-inflamatórias é crucial no desenvolvimento da resposta imune que se desenvolve contra o T. gondii. O IFN-γ aumenta a síntese de IL-12 pelos macrófagos expostos a produtos de taquizoítos, induz a expressão do receptor para IL-12 nas células T e inibe IL-4, uma importante citocina para diferenciação do fenótipo Th em fenótipo Th2142. O parasita, ao mesmo tempo que estimula as citocinas pró- inflamatórias, estimula mecanismos de controle (citocinas anti-inflamatórias) que modulam a resposta imunológica e permitem a sobrevida do hospedeiro. As citocinas anti-inflamatórias (IL-10, IL-4 e TGF-β) e substâncias como o óxido nítrico (ON) limitam a replicação dos taquizoítos e a proliferação dos linfócitos, permitindo a evolução da infecção para a fase crônica. A citocina regulatória IL-10 inibe a ativação de macrófagos, inibe a síntese de IFN-γ pelas células T e NK e previne a diferenciação de clones Th1 através da inibição da síntese de IL-12 por macrófagos. Dados obtidos por Yamamoto et al.143 sugerem que a resistência à toxoplasmose possa estar associada à capacidade de secretar altos níveis de IL-12. A IL-4 potencializa os efeitos de IL-10 e/ou antagoniza a diferenciação das células Th no fenótipo Th1, sugerindo se tratar de uma importante citocina na prevenção de uma exacerbação da resposta Th1 induzida pelo parasito140. Foi relatado, em recém-nascidos infectados, anergia de linfócitos frente a antígenos de T. gondii143, 144, entretanto, estudos recentes têm demonstrado que imunidade celular efetiva está presente nas crianças infectadas congenitamente145, 146.