Yoğun Bakım Hastalarında Beklenebilecek Farmakokinetik Değişiklikler

Yoğun Bakım Hastalarında Beklenebilecek

Farmakokinetik Değişiklikler

Prof. Dr. Ersin Yarış

Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi

Farmakoloji Anabilim Dalı

2. Karadeniz Yoğun Bakım Hemşireliği Kongresi

25-27 Nisan 2018 / KTÜ Osman Turan Kongre Merkezi

FARMAKOKİNETİK ⁽¹⁾

* Farmakolojinin alt dalları...

- Farmakodinami

. İlacın bedene ne yaptığını inceler!

- Farmakokinetik

. Bedenin ilaca ne yaptığını inceler!

* Farmakokinetik, ilacın bedende yaptığı “yolculuğu”

anlatır ve plazma düzeyinin ölçümleri üzerinden nicel (kantitatif) tanımlarını ortaya koyar

* Farmakokinetik çalışmaların çoğu

yoğun bakım üniteleri dışında yapıldığı için sonuçları kritik hastalara yansıtmak

ve tedaviyi optimize etmek kolay değildir . Özellikle doz ayarlaması yapmak

FARMAKOKİNETİK ⁽²⁾

* Farmakokinetik...

- İlaçların, maddelerin bedene verildikten sonra biyolojik sıvılarda

(plazma, idrar, süt, safra, beyin omurilik sıvısı gibi..) oluşturdukları derişim profillerini inceleyerek,

bu profilleri matematiksel denklemlerle tanımlar - Farmakokinetik parametreler...

. Biyoyararlanım (I.V. uygulamada %100) . Hedef plazma konsantrasyonu

. Dağılım hacmi (Sanal dağılım hacmi vs.) . Biyolojik yarı ömür (Yarılanma ömrü; t1/2) . Klerens

FARMAKOKİNETİK ⁽³⁾

* Farmakokinetik Olaylar...

- Bedenin ilaca etkisi

- İlacın bedendeki yazgısı, yolculuğu A Absorpsiyon (Emilim)

D Dağılım (Distribüsyon)

M Metabolizma (Biyotransformasyon) E Ekskresyon (İtrah/Atılma)

EMİLİM ⁽¹⁾

* Emilim (Absorpsiyon)...

- Bir ilacın emilimi, o ilacın uygulandığı yerden dolaşıma geçmesidir

* Emilim hızı (Birim zamanda emilen ilaç miktarı)...

- İlaçla ilgili etmenler

. İlaç molekülünün fizikokimyasal özellikleri . İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün

fiziksel özellikleri

. İlacın derişimi (konsantrasyon)

- Veriliş yeri ile ilgili biyolojik etmenler . Çevredeki kan akımının hızı

EMİLİM ⁽²⁾

# Emilim hızını değiştiren etmenler...

* İlaçla ilgili etmenler

- İlacın farmasötik şeklinin ve çözücüsünün özellikleri - Suda çözünmeyen esterler daha geç emilir

. Depo farmasötik formlar

- Enjeksiyonluk formda yağlı çözücü kullanılmışsa sulu çözücüye kıyasla emilim daha yavaş olur

- İlacın kullanılan derişimi (konsantrasyon) - İlacın farmakolojik özelliği

. Vazokonstriktör ilaçlar çevresel kan akımını azaltarak ilacın dokudan emilimini yavaşlatır

EMİLİM ⁽³⁾

# Emilim hızını değiştiren etmenler...

* İlaçla ilgili etmenler

- Veriliş yeri ile ilgili biyolojik etmenler . Çevredeki kan akımının hızı

. Şok, hipotansiyon, kalp yetmezliği dolaşımı azaltıp emilim hızını düşürür

. Kas perfüzyonu düşeceğinden hızlı etki istendiğinde I.M. ya da S.C. yol uygun değildir

. Emen yüzeyin genişliği ve geçirgenliği (permeabilite) . Cilt mukozalara göre daha az geçirgendir

DAĞILIM ⁽¹⁾

* Dağılım (Distribüsyon)...

- Kapillerlerden dışarı geçme büyük oranda pasif difüzyonla olur

. İlaçlar dışında besinler ve oksijen için de geçerlidir . Kapiller endoteli bu açıdan geçirgendir

. Beyinde kan-beyin bariyeri dışında

. Dağılıma dokunun çevresindeki kan akımının hızı ve perikapiller sıvı dolaşımı da katkıda bulunur

* İlaçların dağıldığı fizyolojik sıvı kompartmanları...

- Plazma [3-3.5 L ; Beden ağırlığının %4’ü]

- Ekstraselüler sıvı [9 L ; Beden ağırlığının %13’ü]

- İntraselüler sıvı [29 L ; Beden ağırlığının %41’i]

DAĞILIM ⁽²⁾

* İlaçların plazma içindeki dağılımı...

- Serbest ilaç fraksiyonu . Diffüzyona uygundur

. Glomerüler filtrasyona uğrar . Farmakolojik etkiden

sorumludur

- Proteine bağlı ilaç fraksiyonu . Diffüzyona uğramaz

. Glomerullerden filtre olmaz

. Bağlı kaldığı sürece ilaç etkisizdir . Rezervuar değeri taşır

. Her ilaç için bağlanma oranı farklıdır

DAĞILIM ⁽³⁾

* İlaçları bağlayan proteinler...

- Albumin

. Asidik ilaçları bağlar

. Bağlanma selektif (seçici) değildir

. Aynı yere bağlanan ilaçlar arasında kompetisyon olur . Afinitesi düşük olan bağlandığı yerden kovulup

serbestleşir (Serbestleştirilir, uzaklaştırılır) - Diğer proteinler

. α ve β-lipoproteinler . Globülin . Serüloplazmin . Düşük dansiteli lipoprotein (DDL) (Siklosporini bağlar)

. α₁-asid glikoprotein (Dipridamol, kinidin, propranolol, klorpromazin gibi bazik ilaçları bağlar)

. Yanık, miyokard infarktüsünde düzeyi yükselir

DAĞILIM ⁽⁴⁾

* Bağlanma Oranı...

- Belirleyici etmenler . Protein derişimi . İlaç derişimi

. Protein üzerindeki ilaç bağlanma yerlerinin sayısı

. Protein üzerindeki bağlanma yerlerinin ilaca afinitesi - Hipoalbuminemi, %90 oranında proteine bağlanan

fenitoinin serbest kısmını artırır

. Fenitoinin serbest kısmı dozlamda dikkate alınmalıdır - Üremi, yoğun biçimde dokulara bağlanan morfini

bağlandığı yerden ayırıp plazma derişimini toksik düzeye çıkartabilir

DAĞILIM ⁽⁵⁾

* Bağlanma Oranı...

- Dağılım hacmini, plazma ilaç derişimini azaltarak büyüten etmenler

. Proteine azalmış, dokuya artmış bağlanma . Dokuya artmış bağlanma

. Lipidde çözünürlük artışı (Yağda çözünen ilaçlar için) . Ödem, assit, effüzyon sıvıları (Suda çözünen ilaçlar için) . Sepsis (Endotel hasarı)

(Kapiller permeabilitede artış ve sıvının interstisyel alana sızması)

. Mekanik ventilasyon (Suda çözünen ilaçlar için) . Ayrıca intratorasik basıncı artırıp

hepatik perfüzyonu düşürürken venöz dönüşü azaltır

DAĞILIM ⁽⁶⁾

* Bağlanma Oranı...

- Plazmadaki toplam ilaç derişimi

“serbest fraksiyon” + “bağlı fraksiyon” miktarıdır - Etki yerindeki ilaç derişimi

plazmadaki serbest ilaç derişimine eşdeğerdir

- Örneğin, dikumarol proteine %99.6 oranında bağlanır . Plazmadaki her 1000 dikumarol molekülünün 996’sı albümine bağlı, ancak 4 molekül serbest durumdadır - Bağlı ilaç, ilacın etki süresini uzatır

. Bağlanmayan, bağlanması azalan ilaçların dolaşımda kalış, dolayısıyla etki süreleri

kısa olacağından sık aralıklarla verilmeleri gerekir

DAĞILIM ⁽⁷⁾

* Bağlanma Oranı...

- Proteine bağlı ilaç böbreklerden glomerüler filtrasyona uğramaz

- Glomerülden sadece serbest ilaç fraksiyonu süzülür - İlaçların glomerüler filtrasyon hızları,

plazmada albüminine bağlanma oranları ile ters orantılıdır

- Proteine bağlanma,

böbrek tubuluslarından olan itrahı kısıtlamaz

BİYOTRANSFORMASYON ⁽¹⁾

* Biyotransformasyon (Metabolizma)...

- İlaçların bazı enzimlerin etkisiyle

metabolize edilip (metabolitlerine dönüştürülüp)

bedenden uzaklaştırılmaya hazır hale getirilmesidir - Yalnızca ilaçlar için değil

her türlü yabancı madde (ksenobiyotik)’den organizmanın “kurtulma” yoludur

- Biyotransformasyonla genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler oluşur

. Biyotransformasyona, biyoinaktivasyon veya detoksikasyon (zehirsizlenme) adı da verilir

BİYOTRANSFORMASYON ⁽²⁾

* Metabolize olan ilaçta iki majör değişiklik olur - Farmakokinetik özellikleri değişir

. Molekül daha fazla iyonize olur

. Lipid/su partisyon katsayıları azalır . Suda çözünürlükleri artar

. Bedenden daha hızlı atılabilir hale getirilirler - Biyolojik aktivitesi değişir

. Etkisi azalır veya kaybolur (İnaktivasyon) . İnaktif ilaç aktif hale gelebilir

. Aktif ilaç yine aktif bir metabolite dönüşebilir . Toksik olmayan bir madde toksik hale gelebilir

BİYOTRANSFORMASYON ⁽³⁾

* Biyotransformasyon sonucunda biyolojik etkinlik değişir Etkin ilaç Etkin metabolit

. Amitriptilin Nortriptilin . Kodein Morfin

. Diazepam Oksazepam

Etkin olmayan madde Etkin metabolit . Kolekalsiferol Kalsitirol

. Siklofosfamid Fosforamid mustrat

. Levodopa Dopamin

BİYOTRANSFORMASYON ⁽⁴⁾

* Biyotransformasyon yapan enzimler yaygın olarak bulunurlar

- Karaciğer, GİS, akciğerler, böbrekler gibi . En çok karaciğerde bulunurlar

. Bu nedenle karaciğer fonksiyonlarındaki değişmeler ilacın etki süresini ve şiddetini değiştirir

- Karaciğerde biyotransformasyondan sorumlu en önemli enzim sistemi mikrozomal enzimlerdir

. Sitokrom P 450 enzim sistemi . Karma fonksiyonlu oksidazlar

ATILMA ⁽¹⁾

* Eliminasyon (Ekskresyon)…

- Biyotransformasyon (metabolizma) ve değişmemiş (etkin) ilacın atılması, farmakolojik yönden ilacın etkisinin

sona ermesine neden olur

- Metabolize edilen ve değişmeyen ilaçların atılma yolları . Böbrekler . Karaciğerden safra içine

. Akciğerler . Salya, süt

* Klerens, birim zamanda bir maddeden temizlenen plazma hacmidir [“hacim / zaman”; (ml/dk)]

- Klerens ilacın eliminasyon hızının göstergesidir ve eliminasyon yapan organa bağımlıdır

. Renal klerens, hepatik klerens gibi

ATILMA ⁽²⁾

* İlaçların bir kısmı serbest olarak, önemli bir kısmı ise metabolitleri şeklinde atılırlar

* Atılmanın büyük bir kısmı böbreklerden; kalanı karaciğer, akciğerler ve diğer organlardan olur

* Böbreklerden ilaç atılmasında rol alan mekanizmalar - Glomerüler filtrasyon

- Tübüler salgılama

- Tübüler reabsorpsiyon (geri-emilim) . Tübüllerden atılmayı (sekresyonu)

olumsuz yönde etkileyen ve itrahı azaltan bir olaydır

ATILMA ⁽³⁾

* Böbreklerden İlaç Atılması / Glomerüler filtrasyon…

- Proteine bağlı ilaç böbreklerden glomerüler filtrasyona uğramaz - Glomerülden sadece plazmadaki

serbest ilaç fraksiyonu süzülür

- İlaçların glomerüler filtrasyon hızları,

plazmada albümine bağlanma oranları ile ters orantılıdır

- İlaçların GF hızı glomerüler kan akımı ile doğru,

ilaçların plazma proteinlerine bağlanma miktarları ile ters orantılıdır

ATILMA ⁽⁴⁾

* Böbreklerden İlaç Atılması / Tübüler sekresyon…

- Tübüler sekresyon (salgılanma) bir aktif transport olayıdır ve

proksimal tübül hücreleri içinde gerçekleşir

- Salgılamaya, plazmadaki bağlı fraksiyon da katıldığı için kapasitesi GF’den daha fazladır

- Tübülüs hücrelerinde anyonik (asidik) ve

katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekül vardır

. Benzer yapıdaki ilaçlar aynı taşıyıcı moleküller için yarışacaklarından birbirlerinin atılmalarını azaltırlar

ATILMA ⁽⁵⁾

* Karaciğerden İlaç Atılması / Safra İçine Atılma…

- İlaçların karaciğerden eliminasyonu

. Bazı ilaçlar ve bunların metabolitleri, özellikle konjügasyon ürünleri

karaciğer hücreleri tarafından safra içine atılarak feçes içinde itrah edilirler

- İnce barsağa gelen bu ilaçlardan bazıları da

buradaki enzimler tarafından hidrolize edilerek serbest hale getirilip aktif ilaç halini alıp

yeniden emilir ve genel dolaşıma geçer . Enterohepatik siklus

. Kolesistektomi yapılan hastalarda

enterohepatik siklus yoktur; ilacın kinetiği etkilenir

ATILMA ⁽⁶⁾

* Karaciğerden İlaç Atılması…

- Fentanilin yarı ömrü 3,7 saattir; proetine bağlanmasını azaltan hipoproteinemi gibi durumlar ve redistribüsyon etki süresini değiştirir

. KC yetmezliği fentanilin yarılanma ömrünü uzatır - Kararlı duruma yarılanma ömrünün 4-5 katı kadar

bir sürede ulaşılır

. Metabolik klerense %90 bağımlı bir ilacın total klerensi düşer ve KC yetmezliğinde birikme (akümülasyon)

görülür

- Mekanik ventilasyon intratorasik basıncı yükselterek hepatik perfüzyonu ve venöz dönüşü azaltabilir