Viral Hepatitler. Dr.Alper ŞENER Enfeksiyon Hastalıkları AD.

Viral Hepatitler

Dr.Alper ŞENER

Enfeksiyon Hastalıkları AD.

Viral Hepatitler

• HAV

• HBV

• HCV

• HDV

• HEV

HAV

• RNA Picornavirus

-Dünyada tek serotip

-Akut hastalık ve asemptomatik seyir

• Kronik enfeksiyon yok

-Enfeksiyona koruyucu antikorlar gelişir-ömür boyu koruyuculuk sağlar

BULAŞ YOLU

• Fekal- oral; tüm dünyada en sık bilinen yoludur

• Parenteral; viremi esnasında

• Transvertikal; riskli özel hasta gruplarında, doğum şekline bağlı

• Horizontal bulaş; ev içi yada toplu yaşam yerleri

• MSM; (male sex with men) homoseksüel erkek

Yüksek endemik Yüksek/Orta endemik Orta endemik Düşük endemik Anti HAV seroprevelans

KLİNİK TABLO

• İnkübasyon; ortalama 30 gün (15-45g)

• Kronikleşmez

• Tek serotip, birden çok genotipi var,

• Yaş gruplarında sarılık oranları -<6 yaş ; <10% 


-6-14 yaş; 40%-50%


->14 yaş;70%-80%


• Nadir komplikasyonlar -Fulminan hepatit


-Uzamış Kolestatik hepatit -Tekrarlayan hepatit


Hafta yanıt

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

VİREMİ

DIŞKIDA HAV ALT

KLİNİK HASTALIK

HAV Ig M

HAV Ig G

AKUT VİRAL HEPATİT A ENFEKSİYONU

Klinik

• Halsizlik, iştahsızlık

• Sarılık

• Akolik gayta

• İdrar renginde koyulaşma

• Bulantı, kusma

• Asemptomatik

Patogenez

• Karaciğer hasarı nonsitopatiktir

• Konak immün mekanizmalar

• HAV spesifik CD₈ –T lenfosit, NK

• Enfekte hepatosit hasarında HLA sınırlayıcı olabilir

Tanı

• ALT, AST yüksekliği (x4-5 kat)

• T.bilürubin yüksekliği

• İdrarda bilürübin pozitifliği

• HAV Ig M pozitifliği

Tedavi

• Semptomatik

-Hidrasyon; IV/PO -Antiemetik

-İstirahat;yatak/evde ? -Kabızlık; laktuloz

-Diyet- Karaciğer koruyucu?

Korunma

• Kişisel hijyen (el yıkama)

• Toplum hijyeni (fekal-oral bulaş, klorlama)

• Aşı

-temas öncesi -temas sonrası

• İsolasyon -tuvalet

-çatal/kaşık/bardak/havlu/diş fırçası

Aşı

Aşı Yaş Doz Miktar Tekrar doz HAVRİX ^1y-18y

>18y

720 ELU 1440 ELU

0.5 ml 1.0 ml

6-12ay içinde

VAQTA ^1y-18y

>18y

25 U 50 U

0.5 ml 1.0 ml

6-18 ay içinde

HAVRİX;- adjuvan olarak alüminyum hidroksit,preservatif olarak 2-fenoksietanol -insan hücre kültüründen formalin inaktivasyonu

VAQTA; -adjuvan ve preservatif yok.

Aşı endikasyonları

• Seronegatif olmak şartıyla;

-Kreş, askeri birlik,hastane,okul gibi toplu yaşam yerlerinde indeks olgu (15 g içinde aşı) +0.02 ml/

kg Ig G

-Endemik bölgeye seyahat

-Bilinen akut HAV hastasına temas -Erkek homoseksüel

-Kronik karaciğer hastalığı

(siroz/ NASH/HBV/HCV/otoimmün hepatit)

HBV

HBV virus yapısı

-42 nm çapındadır

-Küresel görünümdedir

- En dışta yüzey antijeni HBsAg (surface)

-HBsAg kılıfının altında HBcAg (core)

-En iç kısımda ise DNA genom yapı

-İnternal örtülü antijen olan HBeAg (enfectivity)

-Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri

Kısa ve uzun zincirlerden oluşur

-Dört önemli gen bölgesi bulunur

-S,C,P ve X gen bölgeleri -S geni HBs Ag’yi kodlar

-Pre S1 ve pre S2 bölgeleri C geni HBc Ag’yi kodlar

-P geni DNA polimerazı kodlar

-X geni kapsit

HBV GENOM

HBV genotipler

• Pre S ve S

genomuna göre sınıflanır

-A -B -C -D -E -F -G -H

HBV subtipler

• HBs Ag antijenik determinanta göre adlandırılır;

-adw (adw2 and adw4),

-ayw (ayw1, ayw2, ayw3, and ayw4), -adr (adrq+ adrq-),

-ayr

* a ortak determinant d/y yada r/w değişimine göre adlandırılır

HBV genotip-suptipler ilişkisi?

Genotip Subtip

A adw2, adw4, ayw1, ayw2

B adw2, ayw1

C adrq+, adrq-, ayr, adw2, ayw2, ayw3

D adw3, ayw2, ayw3, ayw4

E ayw4

F adw2, adw4, ayw4

G adw2

H adw4

Özellik Genotip C GenotipB

HBe Ag pozitifliği Sıklıkla Nadir

Spontan HBe ag serokonversiyonu Geç erken

Histolojik aktivite Yüksek Düşük

Siroz gelişimi Yüksek Düşük

HCC riski Yüksek Değişken

PC varyant sıklığı (G1896A) Düşük Yüksek CP varyant sıklığı (A1762T,G1764A) Yüksek Düşük

IFN yanıtı Düşük Yüksek

LAM yanıtı

- tedavi sırasında -kalıcı viral yanıt -LAM direnci

Aynı Düşük Aynı

Aynı Yüksek Aynı

HBV SEROPREVELANS

Yüksek Orta Düşük

Türkiye’de Hbs Ag pozitifliği %

Asker donörler 7.4 Kızılay Kan Merkezi 5.1 Sivil donörler 5.2 Normal popülasyon 6.8 Sağlık personeli 4.8 Hemodiyaliz hastaları 10.1 Hayat kadınları 9.6 Kr. KC hastalığı ve siroz 57.3 HCC 47.9

Bulaş yolları

• Parenteral bulaşma

-Enfekte kan ve kan ürünleri nakli

-Uyuşturucu kullananlarda ortak enjektör kullanımı - Diğer ortak kullanılan delici kesici aletler (berber/

kuaför/diş tedavisi)

• Cinsel temas

-Travmatik ilişki

-Başka bir cinsel hastalığın arlığı

• Taşıyıcı anneden bebeğe bulaş (vertikal) -Transplasental (%10-15)

-Perinatal/Postnatal

• Enfekte kişilerle yakın temas ile (horizontal), -Ortak yaşam

Vücut sıvılarında HBV

Yüksek -Kan

-Serum

-Yara eksüdası

Orta -Semen

-Vajinal sekresyon -Tükrük

Düşük -İdrar

-Gayta -Göz yaşı -Anne sütü

Bulaş yolu-Türkiye

Heteroseksüel %41

IV ilaç 15%

Bilinmeyen 31%

Homoseksüel %9

Ev içi temas %2

Perkütan yaralanma %1 Diğer %1

AKUT HBV

• İnkübasyon; 60-90 gün (45-180g)

• Klinik sarılık;

-<5 yaş, <%10 ->5 yaş, %30-50

• %70 asemptomatik

• Akut olgu-fatalite:%0.5-1

• Kronik enfeksiyon gelişme oranı hastalığın alındığı yaş ile ilişkili…

• Perinatal %90, 1-5 yaş %20-50, erişkin %5??

15%-25%

HBeAg anti-HBe

Total anti-HBc

anti-HBc IgM anti-HBs

HBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

TİTRE

AKUT HBV ENFEKSİYONU

SEMPTOMLAR

HBV ENFEKSİYONUNDA DOĞAL SEYİR

Perinatal/çocukluk Akut enfeksiyonu

Erişkin akut Enfeksiyonu

İyileşme

%95

%5

Kronik HBV Enfeksiyonu İyileşme %10

%70

%30

%90

SİROZ

HCC

%15-40

%10

İnaktif taşıyıcı

IgM anti-HBc

Total anti-HBc HBsAg

Akut (6 ay)

HBeAg

Kronik (Yıl)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Yıllar

TİTRE

KRONİK HBV ENFEKSİYONU

Semptomatik Enfeksiyon

Kronik Enfeksiyon

Enfeksiyonda yaş

%Kronik enfeksiyon % Semptomatik enfeksiyon

Doğum 1-6 ay 7-12 ay 1-4 yaş erişkin

0 20 40 60 80 100 100

80

60

40

20

0

HBV SEYRİ VE YAŞLA DEĞİŞİM

Kronik HBV klinik evreler

0 20 40 60 yıllar

seviye

İmmün tolerans

İmmün klerens- Hbe Ag pozitif Kronik HBV

Sessiz taşıyıcı

Reaktivasyon- Hbe Ag negatif Kronik HBV HBe Ag

Anti Hbe

ALT

HBV DNA

İmmün toleran

Hbe ag (+) KHB

İnaktif taşıyıcı Hbe ag (-) KHB

Hbe ag + + - -

Anti Hbe - - + +

ALT N ↑ N ↑

HBV DNA

>20.000IU /ml

(10⁵k/ml )

>20.000 IU /ml

(10⁵k/ml )

<200 IU /ml (10³ k/ml )

>2000IU /ml (10⁴k/ml )

Patoloji N Aktif N Aktif

Tedavi

CD₈ HBV

Anti viraller -Lamivudine -Adefovir -Entekavir -Telbivudin -Tenofovir

İmmün modülatörler -IFN

-Peg IFN

Tedavi

• Tedaviden beklenenler (tedavi sonu yanıt kriterleri)

-Virolojik yanıt: HBV DNA kaybı (replikasyonun baskılanması)

-Serolojik yanıt: HBsAg ve/veya HBeAg kaybı -Biyokimyasal yanıt: KCFT normale dönmesi -Histopatolojik yanıt: Histolojik aktivitede

azalma

cccDNA nükleus içinde kaldığından tam eradikasyon yok

• Tedavide kullanılan ilaçlar Peg-IFN

Lamivudin

Adefovir

Entekavir

Tenofovir

Telbivudin

Peg IFN NA

Avantaj –Tedavi süresi belli –Direnç yok

–Daha yüksek HBe ve HBs serokonversiyonu

-Daha yüksek virolojik yanıt –İyi tolerans –Kolay kullanım Dezavantaj -Daha düşük virolojik

yanıt

–Kötü tolerans

–Kullanım zorluğu

–Kontrendike (dekomp.

siroz,otoimm. hepatit, ciddi depres.,psikoz

–Kullanım süresi belirsiz

–Direnç riski

–Daha düşük HBe ve HBs

serokonversiyonu

Antiviral etkinlik: HBeAg pozitif olgular

Randomize klinik çalışmalarda pegile interferon alfa-2a (PEG-IFN), lamivudin (LAM), adefovir (ADV), entekavir (ETV), telbivudin (LdT) ve tenefovir (TDF) ile 1 yıllık tedavi sonuçları

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50 doi:10.1016/j.hep.2008.10.001.

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50 doi:10.1016/j.hep.2008.10.001. Antiviral etkinlik: HBeAg negatif olgular

Peg IFN

LAM ADV ETV TDF LdT

HBV DNA (-)

%25 %44 %21 %67(1.yıl)

%94(5.yıl)

%76(1.yıl)

%78(2.yıl)

%60 HBeAg

kaybı

%30 %17-%32 %24

%53(3.yıl)

%22(1.yıl)

%49(3.yıl)

%22(1.yıl)

%30(2.yıl)

%26

HBeAg serokon

%27 %17(1.yıl)

%50(5.yıl)

%12(1.yıl)

%46(3.yıl)

%21(1.yıl)

%39(3.yıl)

%21(1.yıl)

%26(2.yıl)

%22

HBsAg kaybı

%3 <%1 %0 %2(1.yıl)

%5(2.yıl)

%3(1.yıl)

%6(2.yıl)

<%1

ALT Normal.

%39 %41-%75 %48 %68(1.yıl)

%90(3.yıl)

%69(1.yıl)

%93(2.yıl)

%77

Histol.

yanıt

%38 %49-%56 %53 %72(1.yıl)

%96(3-7yıl)

%74 %65

Direnç 0 %15(1.yıl)

%69(5.yıl) -

%0.2(1.yıl)

%1.2(5.yıl)

0 %5(1.yıl)

%25(2.yıl)

Maliyet/y ++++ + ++ +++ ++ ++

HBe Ag pozitif olgularda tedavi karşılaştırması

Peg IFN LAM ADV ETV TDF LdT

HBV DNA (-)

%63 %63

(6.ay)

%51 %90(1.yıl)

%94(2.yıl)

%93(1.yıl)

%91(2.yıl)

%88

HBsAg kaybı

%3(1.yıl)

%8(3.yıl)

0 - <%1 - <%1

ALT Normal.

%38 %63

(6.ay)

%72 %78(1.yıl)

%89(2.yıl)

%77 %74

Histol.

yanıt

%59 %60 %64 %70 %72 %67

Direnç 0 %14(1.yıl) %70(4.yıl)

%0(1.yıl)

%29(5.yıl)

%0.2(1.yıl) %1.2(5.yıl)

0

%2.2(1.yıl) %11(2.yıl)

Maliyet/y ++++ + ++ +++ ++ ++

HBe Ag negatif olgularda tedavi karşılaştırması

• Tedavi stratejileri

1. Sınırlı süre Peg-IFN / NA

2. Belirsiz süre NA

1. Sınırlı süre tedavi

Amaç; tedavi sonunda kalıcı virolojik yanıt Olgular sıklıkla HBeAg pozitif

PEG-IFN -Genç yaş

-Genotip A -HBV DNA <10⁷ kopya/ml

1.ALT >3 N

-Direnç gelişiminden kaçınmak

-Belirli süre tedavi vermek istemek

NA

-HBV DNA <10⁷ kopya/ml

-ALT >3N

-Ek patoloji (depresyon, otoimmün hepatit,dekomp.

siroz)

*NA’da yine de süre belirlenemez !..

2

Amaç: tedavi sonunda kalıcı virolojik yanıta ulaşması zor durumlar

-HBeAg negatif olanlar -Sirozlu hastalar

-HBe serokonversiyonu geliştirememişler

Korunma

• Aşı

-infantlara; 0,1,6 ay (0.5 ml)(primer immünizasyon) -erişkinlere;

0,1,6 ay (1.0 ml) 0,1,4 ay (1.0 ml) 0,2,4 ay (1.0 ml) 0,12,24 ay (1.0 ml)

Korunma

• Aşılar

-Engerix ® (alüminyum-maya proteini) -Recombivax® (alüminyum)

-Hbs Ag 5 mcg/0.5 ml (pediyatrik) - Hbs Ag 10 mcg/0.5 ml (pediyatrik) - Hbs Ag 20 mcg/1.0ml (erişkin)

- Hbs Ag 40 mcg/1.0 ml (diyaliz)

Korunma

• Hbs ag pozitif anne

-12 s içinde 1.doz, 1-2.ay ikinci doz, 6.ay üçüncü doz (24 hf içinde tamamlanmalı)

-12 s içinde 0.5 ml HBV Ig

(aşı yapılamamışsa 3.ay tekrarlanır)

Korunma

• Immünglobülin (pasif bağışıklama)

-iğne,mukozal,göz temasından 12 s içinde

-cinsel temastan 14g içinde 0.06 ml/kg (3-5 ml)

-aşıya yanıtsızlarda ve aşı olmayanlarda 30g sonra tekrarlanır

• Preperatlar

-Hepagam 1 ve 5 ml (anti HBs >312 IU/ml,maltoz-polisorbat 80)

-Hyperhep B 0.5, 1 ve 5 ml (anti Hbs >220 IU /ml

-Nabihep B 1 ve 5 ml (anti HBs >312 IU/ml,polisorbat 80)

Korunma

• Rapel doz ?

-çocuk ve erişkinlerde yararını gösteren çalışma yok

-immün komprimise/baskılanmış hastalarda hemodiyalizde anti Hbs<10 ıu/ml ise önerilir -sağlık çalışanı, primer immünizasyona

yanıtsızlarda gerek yok!

HCV

HCV

• İnkübasyon dönemi 6-7 hafta (2-26 hafta)

• Akut hastalık

• Kronik hepatit

• Kronik hepatite gidişi kolaylaştıran etkenler;

-erkek cinsiyet -alkol

->40y HCV

-hepatosteatoz

-önceden kronik KC hastalığı varlığı -genotip 1

-RNA virüsü

-Viral heterojenitesi yüksektir -6 genotipi var

-G 1>G 2-3>G 4-5-6 -G1;avrupa, amerika

-G2,G3; uzakdoğu, hindistan, avustralya,

-G4;afrika, orta doğu -G5;güney afrika

-G6;honkong, vietnam, avustralya

-sitopatik değildir

-Ortak enjektör kullanımı ( uyuşturucu bağımlılığı)

-İnfekte donörden organ-doku-kan alımı -Kanla temas

-Perkütan yaralanma -Anneden HCV bulaşımı -Cinsel temas

HCV BİLİNEN BULAŞ YOLLARI

HCV PREVELANS

HCV doğal seyri

Akut HCV

İyileşme Persistan enfeksiyon

Stabil kronik hepatit Değişken ilerleme Ciddi ilerleme

%80

%20

%30 %40 %30

Akut HCV Enfeksiyonu (İyileşen)

Semptomlar +/-

Süre Titre

anti-HCV

ALT

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

Yıllar Aylar

HCV RNA

Kronik HCV

Semptomlar +/-

Süre Titre

anti-HCV

ALT

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

Yıllar Aylar

HCV RNA

G1  Kronik  HCV  Tedavi  Rejimleri  Türkiye?  

• PEG-­‐IFN+RBV  

• PEG-­‐IFN+RBV+BOC  

• PEG-­‐IFN+RBV+TVR

DAA

GENETİK  BARİYER

DÜŞÜK YÜKSEK

•PI   -­‐BOC   -­‐TVR   -­‐SMV

•NS5A  

-­‐DAC •NS5B  

-­‐SOF

Kronik  HCV  Tedavisi

• Pegile  İnterferon    

• Ribavirin  

• DAA  (Direkt  etkili  antiviraller

)

Vincent  Soriano  ,  Pablo  Labarga,  Jose  V.  Fernández-­‐Montero,  Jose  M.  Benito,  

Eva  Poveda,  Norma  Rallon,  Clara  Sánchez,  Eugenia  Vispo,  Pablo  Barreiro.  The  changing  face  

•-­‐-­‐previr…PI  

•-­‐-­‐buvir…NS5B  

•-­‐-­‐asvir…NS5A    

TEDAVİ

HDV

HDV

• İnkübasyon; 3-12 hf

• SS RNA, 35-37 nm

• Kan,semen,vajinal sekresyon, vertikal geçiş

HDV ENFEKSİYONU COĞRAFİK DAĞILIMI

HDV prevelans

Yüksek Orta Düşük Çok düşük Veri yok

Delta Hepatit Genotip-Görülme Sıklığı

anti-HBs Semptomlar

ALT yükselmesi

Total anti-HDV IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

HBV-HDV koenfeksiyonu

Titre

Sarılık

Semptomlar

ALT Total anti-HDV

IgM anti-HDV HDV RNA

HBsAg Titre

HBV-HDV süperenfeksiyonu

HBV HDV

Süper enfeksiyon Koenfeksiyon

HBs Ag + +

Anti HBcTotal + +

Anti HBc Ig M - +

HBe Ag +/- +

Total anti Delta Ig + +

Anti Delta Ig M + +

Akut HBV/HDV Koenfeksiyonu

Akut HDV Süperenfek

Kronik HDV

HBs Ag + + +

Anti Hbc Ig M + - -

Serum HD ag +

(Kısa süre)

+

(Kısa süre) -

Serum HDV

RNA +

(Kısa süre)

+

(Erken,devamlı) +

Anti HDV total +

(Geç, düşük titrede)

+

(Hızlı yükselir)

+

(Yüksek titre)

Anti HDV Ig M +

(Geçici)

+

(Hızlı devamlı)

+

(Değişken)

KC HD ag Endike değil + +

(geç evrede neg)

HBsAg

HBV DNA

Hep B rehberlerine göre tedavi

Anti HDV IgG

(+) (+)

HDV RNA

-3-6 ay sonra tekrar -HDV IgM

(-) (+)

Peg-IFN alfa 48 hf

HBV DNA>2000

Nükleotid analoğu kombinasyonu

Tedaviyi sonlandır

HBs Ag kantitasyonu

Peg-IFN alfaya devam

Değişim yok Azalıyor

Hepatit E

• Fekal oral yolla bulaşır, İ.P. ort. 40 gün

• Dört genotipi vardır

• En sık görülen genotip G3

• Zoonotik bir hastalık

• Yılda 20 milyon insan tüm dünyada enfekte,

• Avrupada seroprevelans %10

• Türkiye’de yaklaşık %30 olduğu tahmin ediliyor

• Tüm dünyada yaklaşık 70.000 ölüme sebep oluyor,

• Mortalitenin yüksek olduğu grup;

-<2y,

-Gebeler (G1,%25 ) -Organ nakli

-HIV

-Kronik KC hastalığı

HEV Genotip Dağılımı

Y. Debing, J. Neyts.Antiviral strategies for hepatitis E virus.Antiviral Research 102 (2014) 106–118

Symptoms

ALT IgG anti-HEV

IgM anti-HEV Virus in stool

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Hepatitis E Virus Infection

Typical Serologic Course

Titer

• Short translated regions (UTR) in both ends

• Three open reading frames (ORFs)

• ORF1:encodes polyproteins (nsP)

• ORF2: encodes viral capsid protein

• ORF3: encodes small regulatory phosphoprotein

HEV GENOM

Shrestha et al. NEJM-March 2007

Zhu et al. Lancet–

August 2010

Type of study Randomized, double-blind, placebo controlled

Randomized, double-blind, placebo controlled

Company GlaxoSmithKline Biologicals Xiamen Innovax Biotech

Country Nepal China

Recombinant protein,ORF2 Baculovirus expressed,56 kDa E. coli expressed,HEV 239 Trial sample size 1794 healthy subjects 112 604 healthy subjects Randomization HEV vaccine vs placebo HEV vs. HBV vaccine Particitants enrolled Mostly male (99.6%), aged from

18–62 (mean age 25.4)

Female and male, aged from 16–65 (mean age 44.1)

HEV genotypes G1 G1,4 prevelant with G4

predominance

Doses/ Administration 20 mcg/IM 30mcg/IM

Doses intervals 0,1,6 0,1,6

Follow up period 2 years post-vaccination 13 month post-vaccination Efficacy (%)1st/2nd/3rd 87.5/ 87.7/ 95.5 95.5/ 100/ 100

Side effects injection site pain no side effects

Development stage phase II clinical stage licensed in China

Trials of HEV vaccine

• HEV 239 (Hecolin) is a promising vaccine,

• Because of the lack of in sufficient information on safety, immunogenicity and efficacy in sub

groups;

• WHO does not recommend routine use of this vaccine in children <16, pregnant, chronic liver disease patients and organ transplant waiting lists and travellers,