Venöz Tromboembolizmde Kalıtsal Risk Faktörleri

(1)

Venöz tromboembolizm (VTE) her 1000 kişiden bir ikisinde görülen oldukça sık karşılaşılan bir hastalıktır. Kardiyovasküler hastalıklar arasında iskemik kalp hastalıkları ve inmeden sonra üçün- cü sırayı alır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde yılda 300.000 hastane yatışının ve 50.000 ölümün nedenidir (1). Genel klinik ortaya

çıkışı alt ekstremitelerde tromboz ve pulmoner emboli (PE)’dir. Daha nadir olarak retinal venler, intraabdominal venler, üst ekstremite venleri, santral sinir sistemi venleri de tutulabilir (2).

VTE patogenezine yönelik çalışmalar son 20 yıl- da hız kazanmıştır. Yeni belirlenen gen değişim-

Risk Faktörleri

Ferda ÖNER*, Akın KAYA*, Ruşina DOĞAN*, Numan NUMANOĞLU*

* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA

ÖZET

Bugüne kadar tromboz için risk faktörü olan birçok kalıtsal bozukluk tanımlanmıştır. Bunlardan en iyi bilinenler arasında aktive protein C rezistansı (faktör V Leiden), protrombin G20210A mutasyonu, hiperhomosisteinemi, protein C, protein S, antitrombin III ve trombomodülin eksikliği sayılabilir. Bu makalede üç olgu nedeni ile faktör V Leiden, protrombin G20210A mutasyonu ve protein S eksikliği ile ilgili bazı klinik ve laboratuvar bilgileri gözden geçirilecektir.

Anahtar Kelimeler: Tromboz, faktör V Leiden, protrombin G20210A, protein S.

SUMMARY

Genetic Risk Factors of Venous Thromboembolism

Up to date several hereditary disorders have been identified as prothrombic risk factors. The most common inherited throm- botic disorders include activated protein C resistance (factor V Leiden), prothrombin G20210A mutation, hyperhomocyste- inemia, deficiencies of protein C, protein S, antithrombin III, and thrombomodulin. This article focuses on the clinical and the laboratory aspects of some of the inherited venous thrombotic disorders including the factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation and protein S deficiency.

Key Words: Thrombosis, factor V Leiden, prothrombin G20210A, protein S.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Ferda ÖNER, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Cebeci, ANKARA - TÜRKİYE e-mail: onerferda@hotmail.com

(2)

lerinin ve bu genler arası etkileşimlerin tromboz oluşumundaki rolünün aydınlatılmasına çalışıl- maktadır. Hemen her yaşta görülebilen ve multi- faktöriyel bir hastalık ve önemli bir sağlık prob- lemi olan tromboembolik hastalıkların patogenezine yönelik yapılan gen değişimi incelemele- rinin yeni koruyucu tedavi yöntemlerinin ortaya çıkmasında önemli katkısı olabileceği düşünül- mektedir. Ancak bu genetik yatkınlıkların pato- genezindeki rolü, bu mutasyonların kimde ne şe- kilde taranması gerektiği ve bu kalıtsal hastalık- lara sahip bireylerin ne şekilde izlenmesi gerek- tiği net değildir. Bu makalede üç olgu nedeni ile faktör V Leiden ve protrombin G20210A mutasyonu ve protein S (PS) eksikliği tartışılacaktır.

OLGU SUNUMLARI Olgu 1

Yetmişyedi yaşında bayan hasta ani başlayan batıcı tarzda sırt ağrısı ve nefes darlığında artış şikayetleri ile kliniğimize başvurdu. Balgam veya hemoptizi tanımlamıyordu.

Yapılan fizik muayenesinde sol bazalde ince orta raller, sağ bacakta bir pozitif pretibial ödem tespit edildi. Bu bacakta diğer bacağa göre 2 cm’lik çap artışı mevcuttu. Diğer sistem muayeneleri normaldi.

Çekilen akciğer grafisinde; diyafragmalar normal konumda, sinüsler açık olarak izlendi. Kalp tepe oranı (KTO) normal, hiluslar normal konumda ve büyüklükteydi. Sağ alt zonda bant tarzında homojen gölge koyuluğu ve parakardi- yak alanda dallanma artışı mevcuttu. Diğer pa- rankim alanlarında aktif patoloji gözlenmedi.

Arter kan gazı incelemesinde; pH: 7.48, PaCO₂: 29.0 mmHg, PaO₂: 69.3 mmHg, SaO₂: %95.3 olarak tespit edildi.

Biyokimyasal parametreler normaldi. Tam kan sayımında Hb: 14.9 g/dL, Htc: %42.9, lökosit sa- yısı: 9000/mm^3, trombosit sayısı: 20.000/mm³ olarak bulundu. Tam kan sayımında trombositi- peni tespit edilmesi üzerine periferik yayma ile hematoloji bölümüne konsülte edildi. Hastanın periferik yaymasında trombositler bol kümeli olarak değerlendirildi. Hematoloji bölümünce hastada psödotrombositopeni olduğu düşünüldü.

Hastanın özgeçmişi incelendiğinde 1989 ve 1998 yıllarında da benzer şikayetler ile hospitalize edil- diği, PE ve derin ven trombozu (DVT) tanısı aldı- ğı, ancak trombosit sayısındaki düşüklük nedeni ile antikoagülan tedavi verilmediği, yalnızca anti- agregan tedavi önerildiği öğrenildi.

Mevcut bulgular ile hasta PE ve DVT tanısı ile kliniğimize yatırıldı ve düşük moleküler ağırlıklı heparin tedavisi başlandı. Tanıyı desteklemeye yönelik olarak spiral bilgisayarlı tomografik anji- yografi (sBT) ve alt ekstremite venöz Doppler ultrasonografi (USG) yapıldı.

sBT; “Sol alt lob arterinde çap azalması ve kronik süreçte emboli dikkati çekmiştir. Bronşiyal ve sol interkostal kollateraller mevcuttur. Sağ akciğer orta lob ve lingulada fibrotik dansite iz- lenmiştir. Sol akciğer alt lobda lineer, fibrotik, atelektatik bantlar mevcuttur” şeklinde rapor- landı.

Bilateral alt ekstremite venöz sistem renkli doppler USG’de sağda yüzeyel ve popliteal ven- de kronik trombofilebit tespit edildi.

Hastada PE açısından risk faktörleri irdelendi- ğinde kazanılmış faktörlerden immobilizasyon, ileri yaş ve geçirilmiş VTE hikayesi mevcuttu.

Hastada tekrarlayan VTE hikayesinin olması, akciğerde tespit edilen lezyonun kronik süreçte devam ediyor olması nedeni ile trombofili nedeni olan kalıtsal hastalıklar araştırıldı. Kalıtsal trombofili açısından protrombin G20210A mutasyonu pozitif tespit edildi.

Hastanın takibinde oral antikoagülan tedaviye geçildi. INR düzeyi ayarlanarak kontrollere gelmek üzere taburcu edildi. Hastada protrombin G20210A mutasyonu ve rekürren emboli atak- larının olması göz önüne alındığında tedaviye ömür boyu devam edilmesinin uygun olacağına karar verildi.

Olgu 2 ve Olgu 3

Olgu 2: Yirmisekiz yaşında bayan hasta kliniği- mize sırt ağrısı şikayeti ile başvurdu. Eforla ge- len nefes darlığı tanımlayan hastanın sırt ağrısı ile birlikte ağızdan iki üç kez kırmızı pıhtılı kan gelmesi hikayesi vardı.

Yapılan fizik muayenesinde tüm sistem bulgula- rı normaldi.

(3)

Çekilen akciğer grafisinde; diyafragmalar normal konumda, sinüsler açık izlendi. KTO normal, hiluslar normal konum ve büyüklükteydi.

Parankimde aktif patoloji izlenmedi.

Biyokimyasal parametreleri normaldi. Tam kan sayımında Hb: 14.2 g/dL, Htc: %40.1, lökosit sa- yısı: 2500/mm³, trombosit sayısı: 266.000/mm³ olarak bulundu.

Mevcut bulgular ile hasta PE ön tanısı ile kliniğe yatırıldı ve düşük moleküler ağırlıklı heparin tedavisi başlandı. Tanıyı desteklemeye yönelik sBT ve bilateral alt ekstremite venöz sistem renkli Doppler USG yapıldı.

sBT; “Sol alt lob bazal trunkus düzeyinde ve lateral bazal segment arterinde lümen oklüzyonu- na sebep olmayan emboli ile uyumlu dolum de- fekti izlenmiştir. Sağ üst lob posterior segmentte, sol alt lob lateral bazal segmentte, sağ alt lob apikal ve posterior bazal segmentlerde infarkt ile uyumlu olabilecek subplevral fokal konsolidas- yon alanları izlenmiştir” şeklinde raporlandı.

Hastanın bilateral venöz sistem renkli Doppler USG’sinde DVT bulgusuna rastlanmadı.

Hastada VTE açısından risk faktörleri incelendi- ğinde kazanılmış risk faktörleri arasında sayılan oral kontraseptif kullanımı mevcuttu.

İlginç olarak hastanın kliniğimize yatışından bir hafta sonra annesinde ani gelişen nefes darlığı ve sırt ağrısı ortaya çıktı (Olgu 3).

Olgu 3: Ellisekiz yaşında bayan hasta kliniğimi- ze ani gelişen nefes darlığı ve yan ağrısı ile baş- vurdu. Balgam, hemoptizi, çarpıntı tanımlamı- yordu.

Hastanın yapılan fizik muayenesinde tüm sistem bulguları normaldi. Çekilen akciğer grafisinde;

diyafragmalar normal konumda, sinüsler açık olarak izlendi. KTO normal, hiluslar normal konum ve büyüklükteydi. Sağ alt zonda bant şek- linde iki adet homojen gölge koyuluğu ve sol orta ve alt zon lateralinde homojen gölge koyulu- ğu mevcuttu.

Biyokimyasal parametreleri normaldi. Tam kan sayımında Hb: 14.2 g/dL, Htc: %40.0, lökosit sa- yısı: 5900/mm³, trombosit sayısı: 206.000/mm³ olarak bulundu.

Mevcut bulgular ile hasta PE tanısı ile hospitalize edildi ve düşük moleküler ağırlıklı heparin tedavisi başlandı. Tanıyı desteklemeye yönelik sBT ve bilateral alt ekstremite venöz sistem renkli Doppler USG yapıldı.

sBT; “Sağ interlober arterde, sol alt lob bazal segment arterinde emboli ile uyumlu dolum defektleri izlenmektedir. Sağ akciğer orta lobda, alt lob lateral bazal segmentte ve solda lingulada bant atelektazi ile uyumlu lineer dansiteler kay- dedilmiştir. Ayrıca, sol akciğer alt lob lateral segmentte infarkt ile uyumlu kama şeklinde konso- lidasyon sahası mevcuttur” şeklide rapor edildi.

Bilateral alt ekstremite venöz sistem renkli Doppler USG’de sol yüzeyel femoral ven dista- lindeki derin venöz sistemde, büyük oranda re- kanalize olmuş kronik trombüs ile uyumlu deği- şiklikler tespit edildi.

Kalıtsal trombofili açısından olgu 2 ve 3 ileri de- ğerlendirmeye alındı ve her iki hastada da faktör V Leiden heterozigot olarak tespit edildi. Ayrıca her ikisinde de PS düzeyi düşük olarak bulundu (olgu 2: %47, olgu 3: %21).

Her iki olguda da oral antikoagülan tedaviye ge- çildi. INR düzeyi ayarlandıktan sonra olgular kontrole gelmek üzere taburcu edildi. Olgularda trombofili açısından iki genetik risk faktörünün (faktör V Leiden, PS eksikliği) birlikteliği olması nedeni ile olguların ömür boyu antikoagülan tedavi almasının uygun olacağı düşünülmektedir.

Bir ileri aşamada bu ailedeki diğer aile fertleri de (olgu 3’ün diğer üç çocuğu) trombofili açısından irdelendi. Bu kişilerde herhangi bir VTE hikayesi yoktu. Genetik tarama yapıldığında olguların her üçünün de faktör V Leiden için heterozigot taşı- yıcı olduğu görüldü. PS açısından bakıldığında ise ikisinde PS düşükken (%43, %62), birde normal düzeydeydi. Bu olgulara genetik danışman- lık verildi. Primer profilaksi programına alınma-

(4)

dı. Ancak kazanılmış risk faktörleri ve bu risk faktörlerinin ortaya çıkması durumunda kontrole gelmeleri açısından bilgilendirildiler.

TARTIŞMA

“Moleküler hastalıklar” orak hücreli anemiye neden olan spesifik yapısal anormalliğin ortaya konulması ile doğmuştur. Daha sonraları hemoglobin genindeki değişikliklerin diğer hasta- lıklara da (hemoglobin C hastalığı, beta-talasemi, alfa-talasemi) neden olabileceği gösterilmiş- tir. Belirli tanımlanmış fenotipe sahip bu tip has- talıklar genel olarak monogenik olarak tanımla- nır. Diğer monogenik hastalıklara örnekler he- mofili A ve B, ailevi hiperkolesterolemi, fenilke- tonüri gibi birçok kalıtsal metabolik hastalıklar- dır (2).

Tek bir gendeki mutasyonun hastalığa neden ol- duğu monogenik hastalıkların yanı sıra birçok farklı gendeki mutasyonların etkileşiminin klinik fenotipe yön verdiği kompleks hastalıklar da mevcuttur. Bu hastalıklarda (kanser, hipertansi- yon, diabetes mellitus, dislipidemi, obezite, in- feksiyonlara yatkınlık, otoimmün hastalıklar, os- teoporoz, ateroskleroz, VTE) genetik predispo- zisyonun kontrolü multigeniktir. VTE multigenik hastalıklara güzel bir örnek oluşturur ve VTE için geçmiş yıllarda herediter faktörlerin katkısı iyi gösterilmiştir (2).

Her ne kadar VTE patogenezi halen tam olarak açıklığa kavuşmamışsa da olayın genetik ve çevresel faktörlerin, ki bunlar genel olarak risk faktörü olarak tanımlanır, kompleks ilişkisi ile ortaya çıktığı bilinmektedir. VTE için kabul edilen risk faktörleri; kalıtımsal veya kazanılmış olarak sınıflanabilir (1,2).

İleri yaş, uzun süreli immobilizasyon, cerrahi, travma, oral kontraseptif (OK), hormon replas- man tedavisi, gebelik, puerperium, kanser, antifosfolipid sendromu kazanılmış risk faktörlerini oluşturur. Bu durumlar tek başlarına tromboza yol açabilirler, ek olarak kalıtımsal trombofililerde tetikleyici mekanizmayı oluşturabilirler (1-3).

VTE ile ilgili son birkaç dekattır olan en önemli gelişme venöz tromboz veya embolisi olan olgu- ların büyük çoğunluğunda kalıtsal hiperkoagülo- patilerin varlığının ortaya konulmasıdır. Trom- bozlara yatkınlığın %60’tan fazla oranda genetik

komponentlere bağlı olduğu tahmin edilmekte- dir (4). Bu durum “trombofili” teriminin oluşma- sına neden olmuştur.

Tromboz oluşumuna kalıtımsal yatkınlığı olan hastalar dört majör kategoriye ayrılır:

1. Aktive koagülan faktörlerin inhibitörlerinde kantitatif veya kalitatif bozukluk,

2. Bozulmuş pıhtı lizisi, 3. Metabolik defektler,

4. Koagülasyon zimojenlerinin veya kofaktörle- rin anormalliği. Kalıtımsal risk faktörlerinin akta- rılış şekilleri, prevalansları, klinikleri Tablo 1’de özetlenmiştir (1).

Bu yazıda olgular üzerinden faktör V Leiden ve protrombin G20210A mutasyonu ve PS eksikli- ği tartışılacaktır. Makalede öncelikle bu üç genetik risk faktörü ile ilgili noktalar özetlenecek, sonrasında ise kalıtsal risk faktörlerinin kimlerde ne şekilde taranacağı ve bu tip hastalarda teda- vinin nasıl planlanacağı özetlenecektir.

Faktör V Leiden Mutasyonu ve Aktive Protein C Rezistansı

Birkaç yıl öncesine kadar VTE hastalarının bü- yük çoğunluğunda bir genetik faktör tanımlana- mıyordu. Bu durum 1993 yılında Dahlback ve arkadaşlarının venöz trombozu olan hastaların bir kısmında bulunan bir anormalliği tanımlama- sı ile değişti. Araştırmacılar aktive parsiyel trom- boplastin zamanı (APTT) ölçümü esnasında, ba- zı hastaların plazmasına aktive protein C (APC) eklendiğinde pıhtılaşma zamanında olması bek- lenilen uzamanın olmadığını gözlediler ve aktive protein C rezistansı (APCR) tanımlanmış oldu (1-3).

Kalıtsal APCR, faktör V genindeki nükleotid 1691 pozisyonundaki tek nokta mutasyonu ile oluşur. Bu mutasyonda adenin yerine guanin geçmesi, 506. aminoasit pozisyonundaki arjinin aminoasitinin glutamin ile yer değiştirmesi ile sonuçlanır (5). Mutant faktör V, faktör V Leiden olarak bilinir veya FVR506Q, FV: Q506 olarak adlandırılır. Faktör V Leiden’in inaktivasyon hızı normal faktör V’ten yavaştır. Normal faktör V ve mutant form APC ile inkübe edilir ise normal faktör V 10 dakika içinde tamamen inaktive

(5)

olurken, faktör V Leiden %45 başlangıç aktivite- sine sahip olarak kalır, bu hiperkoagülobiliteye yol açar (6).

Faktör V Leiden prevalansı genel popülasyonda

%2-15 oranında değişir (7). Beyaz ırkta sıktır. Bu görüşü destekleyen en büyük seri Ridker ve ar- kadaşlarının yaptıkları çalışmadır (8). Bu çalış- mada faktör V Leiden mutasyonu; 2468 beyaz Amerikalı’nın %5.27’sinde, 407 hispanic-Ameri- kalı’nın %2.21’inde, 600 Afrika kökenli Ameri- kalı’nın %1.23’ünde, 442 Asya kökenli Amerika- lı’nın %0.45’inde ve 80 Amerika yerlisinin

%1.25’inde tespit edilmiştir. Görüldüğü gibi prevalans beyaz ırkta en yüksek seviyededir. Türki- ye’deki prevalans ise %10 gibi oldukça yüksek bir düzeyde bulunmuştur (9).

Değişik yapıdaki birçok çalışma faktör V Leiden ve tromboz arasındaki ilişkiyi incelemiştir. Fak- tör V Leiden heterozigot taşıyıcılarında VTE riski geniş bir olgu kontrol çalışmasında yedi kat fazla tespit edilmiştir (10). “Physician’s Health Study” çerçevesinde yapılan prospektif bir çalış- mada ise VTE riski taşıyıcılarda üç kat fazla bu- lunmuştur (11). Elde olan verilerden genel olarak FVL heterozigotluğunun VTE riskini üç-sekiz kat arttırdığı söylenilebilir (10-13). Homozigotlar için bu risk 80 kattır (14).

Faktör V Leiden’in VTE’si olan gruplarda görül- me sıklığı da incelenmiş olan diğer bir önemli noktadır. Faktör V Leiden mutasyonuna ilk kez DVT geçiren hastaların %18’inde ve trombofilisi olan ailelerde ise %40’a varan oranda rastlan- mıştır (5,14). Faktör V Leiden DVT için risk fak- Tablo 1. Kalıtsal trombotik bozukluklar (1).

Sınıflama Kalıtım şekli Tahmini prevalans Klinik

Aktive koagülasyon faktör inhibitörlerinin kantitatif veya kalitatif bozukluğu

AT eksikliği OD %1-2 VTE, heparin rezistansı

TM eksikliği OD %1-5 VTE

Protein C eksikliği OD %1-5 VTE

Protein S eksikliği OD %1-5 VTE, arteryel tromboemboli

APC rezistansı OD %20-30 VTE, arteryel tromboemboli

Bozuk pıhtı lizisi

Disfibrinojenemi OD %1-2 Arteryel trombozdan

çok VTE

Plazminojen eksikliği OD, OR %1-2 VTE

TPA eksikliği OD Bilinmiyor VTE

Artmış PAI-1 aktivitesi OD Bilinmiyor VTE, arteryel tromboemboli

Metabolik bozukluklar

Hiperhomosisteinemi Bilinmiyor Rekürren tromboembolisi VTE, prematür olan olgularda %10-25 Artesklerotik damar hastalığı CBS, MS, MTHFR, MSR eksikliği OR 300.000 canlı Homozigot bireylerde ciddi

doğumda bir hiperhomosisteinemi, homosistinüri, arteryel ve

venöz tromboz Koagülasyon faktörü veya kofaktör anormalliği

Protrombin mutasyonu OD %5-10 VTE

Yüksek faktör 8 düzeyi Bilinmiyor %20-25 VTE

Yüksek faktör 9 düzeyi Bilinmiyor ~%10 VTE

Yüksek faktör 10 düzeyi Bilinmiyor Bilinmiyor VTE

Yüksek faktör 11 düzeyi Bilinmiyor ~%10 VTE

AT: Antitrombin; TM: Trombomodülin; APC: Aktive protein C; TPA: Doku plazminojen aktivatörü; PAI-1: Plazminojen aktiva- tör inhibitörü 1; OD: Otozomal dominant; OD: Otozomal resesif; CBS: “Cystathionine ß-synthase”; MS: “Metionin synthase”;

MTHFR: Metilentetrahidrofolate redüktaz; MSR: “Methionin synthase reductase”.

(6)

törü olmanın yanı sıra serebral ven trombozu ve yüzeyel ven trombozu ile de ilişkilendirilmiştir (15,16). Ancak ilginç olarak izole PE (DVT ol- maksızın) ile ilgili belirgin bir ilişki ortaya konu- lamamıştır (17,18).

Faktör V Leiden’in rekürren VTE riski ile ilişkisi ise tartışmalıdır. Ridker ve Simioni çalışmaların- da faktör V Leiden pozitifliğinin rekürrens riskini arttırdığını ve daha uzun süreli antikoagülan ihti- yacı doğurabileceğini savunurken, bu görüş di- ğer çalışmalarda destek görmemiş ve rekürrens riskinin taşıyıcı olan ve olmayanlar arasında farklı olmadığı ortaya konulmuştur (19-21).

Hasta takibinde belki de en önemli nokta olan bu konunun açıklığa kavuşturulması için geniş kapsamlı prospektif çok merkezli çalışmalara ih- tiyaç duyulmaktadır.

Protrombin G20210A Mutasyonu

Protrombin veya faktör II karaciğer tarafından üretilen ve fibrinojenin fibrine dönüşümünde aktive formu kilit görevi yapan vitamin K bağımlı bir zimogendir (23).

Protrombin G20210A mutasyonu 1996 yılında trombotik epizodları olan ailelerdeki aday genle- rin araştırılması esnasında bulunmuştur (24). Bu çalışmada olguların %18 (5/28)’inde 3’-untranslated bölgesinde 20210 pozisyonunda bir nükle- otitte değişiklik (G→A) saptandı. Bu oran 100 sağlıklı kontrolde 1’di (24).

Bu mutasyonu taşıyanlarda plazma protrombin dü- zeyi taşımayanlara göre fazladır. Bu artış da tromboz oluşum riskinin artmasına neden olur (24).

Rosendal ve arkadaşlarının yaptıkları geniş çalış- mada, 5527 olguda (dokuz ülkeden 11 merkez) G20210A mutasyonun coğrafik dağılımını ince- lemişlerdir (25). Bu çalışmada toplan 111 heterozigot taşıyıcı tespit edilirken, hiç homozigot bi- reye rastlanmamıştır. Prevalans 0.7-4 arasında değişmektedir (25). Faktör V Leiden’e benzer şe- kilde beyaz ırk dışında G20210A mutasyonunun prevalansı çok düşük bulunmuştur. Genel olarak faktör V Leiden Kuzey Avrupa’da daha yaygın- ken, protrombin mutasyonu Güney Avrupa’da özellikle Akdeniz bölgesinde daha yaygındır (25,26). Özellikle Akdeniz bölgesinde (Fransa hariç) İspanya (%6.5), İtalya (%4.6), Türkiye (%6.2), Yunanistan (%4) gibi Akdeniz ülkelerinde prevalans rölatif olarak yüksektir (23).

Bugüne kadar sadece birkaç homozigot olgu bil- dirilmiştir. Genel popülasyonda heterozigot pre- valansı %2-3 olduğu kabul edilirse, normal popü- lasyonda beklenen homozigot sayısı 10.000’de 1.3’tür. Bu da 5527 sağlıklı kişinin hiçbirinde homozigot birey olmamasını açıklar (23). VTE ge- çiren seçilmiş olgularda mutasyon prevalansı

%20’lere ulaşabilir, rölatif risk taşıyıcı olmayanla- ra göre iki-dört kat fazladır (23,27-30).

G20210A mutasyonunun rekürrens tromboembolik olaylarla ilişkili olduğu düşünülebilir. An- cak bu görüş tartışmalıdır. Lindmark ve arka- daşları bu görüşü desteklememektedir (31). Bu araştırmacılar 534 olguyu ilk VTE ataklarından sonra 48 ay izlemişlerdir. Taşıyıcıların rekürren olay riskinin taşımayanlardan farksız olduğunu ortaya koymuşlardır. Benzer şekilde Stefano ve arkadaşlarının çalışmasında da bu mutasyonu taşıyan ve taşımayanlar arasında rekürrens riski benzer bulunmuştur (32).

Beyaz ırkta protrombin ve faktör V Leiden mutasyonunun yüksek frekansta görülmesi nedeni ile kombine halde bulunması nadir değildir. Ya- pılan çalışmalar ile semptomatik faktör V Leiden taşıyıcılarının %1-10’unun mutant protrombin geni de taşıdığını ortaya koymuştur. Neden bu iki faktörün, özellikle de coğrafi dağılımları fark- lıyken, beklenenden daha sık birlikte olduğu bi- linmemektedir (1,3). Her iki mutasyonu da taşı- yan kişilerin sadece birini taşıyanlara göre ilk kez tromboz geliştirmesi veya rekürren trombozu olma riski daha fazladır (1,3,33,34).

Protein S (PS) Eksikliği

PS önemli bir antikoagülan proteindir. Faktör Va ve VIIIa’nın inaktivasyonu işleminde APC’nin no- nenzimatik kofaktörü rolünü oynamasının yanı sıra APC’den bağımsız olarak da antikoagülan aktivite gösterir. Bu nedenle PS eksikliği tromboz oluşumu için önemli bir risk faktörüdür (35).

Ne yazık ki, PS’nin laboratuvar olarak düzeyinin çalışılması bazı zorluklar içerir. Çünkü dolaşım- da iki tip PS yer almaktadır. Serbest PS, APC için kofaktör rolü oynayan formdur, total PS’nin

%40’ını oluştururken, %60’da C4 bağlayıcı protein ile kompleks oluşturan kompleks PS yapısı mevcuttur. Hangi ölçümün PS eksikliğinin ta- nımlanmasında kullanılacağı (PS aktivitesi, serbest PS, total PS) netliğe kavuşmamıştır. Bugü-

(7)

ne kadarki verilerden serbest PS ölçümünün heterozigot PS eksikliği ile normal bireyleri birbirin- den ayırmada total PS’ye göre daha yararlı oldu- ğu gösterilmiştir (35).

PS eksikliği ile VTE oluşumu arasındaki ilk ilişki 1984 yılında ortaya konulmuştur (36,37).

1987 yılında insan genomunda iki tip PS geni ol- duğu ortaya konulmuştur (viz. PROS1, PROS2).

PROS1 PS üretiminden sorumlu aktif gendir, PROS 2 ise psödo gendir. PROS 1’de mutasyo- nel fonksiyon kaybı PS eksikliğine neden olur, ailevi VTE nedenlerindendir. PS eksikliğinin ailevi aktarım şekli genellikle otozomal dominanttır (2,35,38).

Plazma düzey ölçümlerine göre PS değişikliği üç tipe ayrılır; tip I (hem total hem de serbest PS eksikliği olan quantatif eksiklik), tip II (normal total ve serbest PS antijen düzeyinin olduğu azalmış akivite ile seyreden qualitif eksiklik) ve tip III (normal total PS düzeyi ancak düşük serbest PS düzeyi) (2).

PS eksikliğinden sorumlu gen defektleri oldukça fazla ve heterojen yapıdadır. Son olarak PS ek- sikliğine yol açan mutasyonlarla ilgili bilgiler Gandrille tarafından toparlanmıştır (39). Bu ra- porda 203 PS eksikliği olan aile üzerinde 131 mutasyon tespit edilmiştir. Sadece yedi mutasyon tip II eksikliğe aittir, diğer mutasyonlar quantatif (tip I, tip III) PS değişikliği ile ilişkilidir.

Toplumda PS eksikliğinin prevalansı %0.03-

%0.13 arasındadır (40). Trombofilisi olan ailelerde ise oranın %6’ya ulaştığı bildirilmektedir (35).

Yapılan aile çalışmalarında PS genini heterozigot taşıyan bireylerde VTE riskinin altı-on kat arttığı ortaya konulmuştur. Ancak olgu kontrol çalış- malarında bu kadar yüksek oranlar tespit edile- memiştir (2,35).

Yapılan çalışmalarda PS eksikliği olan ailelerin

%40’ında aynı zamanda faktör V Leiden mutasyonunun da olduğu ortaya konulmuştur. Aynı zamanda iki trombofilik risk faktörünü de taşı- yan olguların tek bir trombofilik risk faktörü ta- şıyanlara göre daha yüksek tromboz riski taşıdı- ğı gösterilmiştir (41,42). Bu nedenle, daha sonra tedavi bölümünde de belirtileceği gibi, bu tip olguların ömür boyu tedavi alması gerekmekte-

dir. Bizim olgularımızdan iki ve üçün dahil oldu- ğu aile de PS eksikliği ve faktör V Leiden mutasyonunun birlikteliğine güzel bir örnek teşkil et- mektedir.

Kalıtımsal Trombotik Bozuklukların Araştırılması ve Tedavisi ile İlgili Öneriler Genel olarak kalıtsal venöz trombozların laboratuvar araştırması 50 yaş altında rekürren trombozu olan veya ilk kez trombozu olan ancak pozitif aile hikayesi olan kişilerle sınırlı olmalıdır.

Beklenmedik lokalizasyondaki venöz trombozla- rın (CNS, abdomen) ayrımında veya neonatal ve çocuklardaki trombozlarda kalıtsal trombotik bozukluklar akla gelmelidir. Bu görüşler laboratuvar incelemelerini belli hastalarla sınırlamaya yönelik ortaya atılmıştır, çünkü her DVT olan hastada kalıtsal trombotik bozukluk açısından ileri (ve pahalı) incelemelerin yapılması gerek- mez (1,2).

Tablo 2 kalıtsal trombofililerin incelenmesinde kullanılabilecek primer ve sekonder yöntemleri özetlemektedir (2).

Trombofili araştırılan kişilerde ileri testler yapılır- ken göz önüne alınması gereken önemli noktalar vardır. Genel bir kural olarak protein C (PC), PS ve antitrombin III eksiklikleri için antijen dü- zey tayininden çok fonksiyonel aktivite ölçülme- lidir, çünkü plazma konsantrasyonu normalken, fonksiyonel aktivite düşük olabilir (2). APCR testi de fonksiyonel bir incelemedir ve faktör V Leiden taranması için oldukça yol göstericiydi çünkü faktör V Leiden için yüksek oranda sensi- tiv ve spesifiktir. Ayrıca, faktör V Leiden PCR testinden çok daha ucuzdur (1). Faktör 8 düzeyi trombotik olaydan en az altı ay sonra (faktör 8 akut faz reaktanıdır) ve antikoagülan tedavi kul- lanılmazken yapılmalıdır. Literatürdeki kısıtlı bilgiler nedeni ile faktör 9, 10, 11’in genelde rutin olarak çalışması önerilmez (1,2). Hiperhomosis- teinemi ile ilgili olarak mutasyonların hiçbiri tam olarak tromboz riskinde artış ile ilişkilendirilmedi- ğinden MTHFR veya CBS mutasyonlarının taran- ması rutinde önerilmez, homosisteinin plazma düzeyi ile değerlendirilmesi önerilir (2).

Hastaların (trombofili etkeni pozitif olan) asemptomatik yakınlarının taranması ve mutasyonu taşıyan grubun belirlenmesi bu kişilere gerekli durumlarda profilaksi vermek noktasında fayda-

(8)

lı olabilir, ancak bu konuda farklı görüşler de bil- dirilmiştir (43-45). Bu konudaki yaklaşımları, asemptomatik kişilerdeki kesin risk yüzdelerini ortaya çıkartmaya yönelik planlanan çok merkezli prospektif çalışmaların sonuçları belirleye- cektir.

VTE’si ve herediter trombofilisi olan olguların klinik tedavisi konusunda kısıtlı kanıta dayalı tıp bilgisi vardır. Bu olguların diğer olgulardan fark- lı mı tedavi edileceği ve sekonder profilaksi konusu net değildir. Bu noktada VTE’si olan olgular risk profiline göre üç kategoriye ayrılabilir.

(Tablo 3) (3).

En yüksek risk grubuna; ciddi trombofilisi olanlar (antitrombin eksikliği, homozigot PC veya PS eksikliği, homozigot faktör V Leiden pozitifliği, antifosfolipid antikor pozitifliği ve birden fazla trombofilik anomalisi olanlar ciddi trombofili grubundadır), kanserliler, rekürren VTE’si olanlar dahil edilmiştir (3).

Orta dereceli risk grubuna; ılımlı trombofilisi olanlar (heterozigot PC veya PS eksikliği, heterozigot faktör V Leiden veya protrombin gen mutasyonu olanlar ılımlı trombofili grubundadır) ve hayatı tehdit edici lokalizasyonda tromboz tespit edilen ancak görünen risk faktörü olmayan olgular dahil edilmiştir (3).

Düşük risk grubuna ise; bir kez VTE’si olan ve bu da geçici veya ortadan kaldırılabilen risk fak- törlerine (cerrahi, immobilizasyon, gebelik, OK kullanımı) bağlı olan olgular dahil edilmiştir (3).

Genel olarak, yüksek risk kategorisindeki hasta- ların hayat boyu antikoagülan profilaksi (kanser hastalarında kanser aktif olduğu sürece) alması gerektiği, ancak düşük risk kategorisindekiler için kısa süreli profilaksinin (altı aya kadar) yeterli olabileceği düşünülmektedir (3). Yüksek risk grubunda sayılan iki trombofilik risk faktörü birlikteliğinde tromboz riskinin bu faktörlerin tek tek bulunduğu durumlara göre daha fazla oldu- Tablo 2. Kalıtsal trombofililerde laboratuvar çalışmaları (2).

Risk faktörleri Primer metod Sekonder metod

AT eksikliği Plazma ölçümü^a Gen analizi

PC eksikliği Plazma ölçümü^a Gen analizi

PS eksikliği Plazma ölçümü^a Gen analizi

APCR/FVL APTT çalışmaları, gen analizi -

Faktör II G20210A Gen analizi -

Hiperhomosisteinemi Plazma ölçümü Gen analizi^b

aAT ve PC ölçümleri için fonksiyonel metod PS ölçümü (serbest ve toplam) için immünolojik metod.

bHiçbir mutasyon artmış VTE riski ile tam olarak ilişkilendirilememiştir.

Tablo 3. VTE hastalarının risk faktörü varlığına göre gruplandırılması (3).

Risk profili Hasta özellikleri Önerilen sekonder antikoagülan profilaksi süresi

Yüksek Ciddi trombofili^a Süresiz

Malignite Tekrarlayan VTE

Orta Hafif trombofili^b Tam olarak aydınlatılmamış

Hayatı tehdit edici yerlerde tromboz varlığı^c

Düşük Geçici risk faktörleri varlığı^d Kısa süreli (altı aya kadar)

aAntitrombin eksikliği, homozigot PC veya PS eksikliği, homozigot faktör V Leiden, antifosfolipid antikor varlığı veya birden fazla trombofilik anomali varlığı.

bHeterozigot PC veya PS eksikliği, heterozigot faktör V Leiden veya protrombin gen mutasyonu.

cViseral ven trombozu (portal ven, mezenterik ven, serebral ven gibi), masif pulmoner emboli.

dCerrahi, immobilizasyon, gebelik/puerperiyum, oral kontraseptif kullanımı gibi.

(9)

ğu ve trombofili konusunda gen-gen etkileşimle- rinin varlığı oldukça iyi tanımlanmıştır (2). Bizim olgumuzda olduğu gibi faktör V Leiden ve PS ek- sikliğinin birlikteliğindeki tromboz riskinin bu faktörlerin tek tek varlığına göre daha fazla oldu- ğu Koeleman ve Zoller’in çalışmalarında göste- rilmiştir (41,42).

Orta dereceli risk kategorisindeki olgular için, sekonder VTE korunmasında kullanılabilecek bir strateji önermek güçtür. Çünkü literatürde bu ol- gulardaki rekürrens riski ile ilgili bilgiler çelişki- ler içermektedir. Her ne kadar bazı çalışmalar trombofilisi olan ve olmayan kişiler arasında re- kürrens oranında farklılık ortaya koymamışken, diğer bazı çalışmalar faktör V Leiden veya protrombin taşıyıcılarında rekürrens riskinin fazla ol- duğunu savunmaktadır (19-22,31,32,46). Bu nedenle bu kişilere trombofilisi olmayanlardan daha uzun süreli antikoagülan tedavi verilip ve- rilmeyeceği henüz sonuca bağlanmamıştır.

Görüldüğü gibi tek bir trombofilik risk faktörü açısından heterozigot olan bireylerde ne kadar süre ile tedavi verileceği konusu halen tartışma- lıdır. Genel görüş ilk atak için kısa süreli profilaksinin yeterli olabileceği yönündedir. Ancak kombine heterozigot trombofilik risk faktörü varlığın- da veya tek bir heterozigot trombofilik risk fak- törü olup rekürren embolisi olan olgularda tromboz için yüksek risk tanımlandığından ömür boyu tedavi önerilmektedir. Bizim olgularımızdan ilki protrombin G20210A yönünden heterozigot olmakla birlikte rekürren tromboemboli hikayesi olması nedeni ile, diğer iki olgu ise kombine trombofilik risk faktörü (heterozigot faktör V Le- iden ve PS eksikliği birlikteliği) taşıması nedeni ile yüksek riskli gruba girmektedir. Bu nedenle olgularımıza ömür boyu antikoagülan tedavi ve- rilmesi uygun olacaktır.

Trombofilik mutasyonu taşıyan ancak asemptomatik olan aile bireylerine profilaksi verilip veril- meyeceği konusu diğer önemli bir noktadır. Ge- nel görüş bu tip hastalara primer profilaksinin gerekmediği yönündedir (32).

KAYNAKLAR

1. Robetoyre RS, Rodgers GM. Update on selected inherited venous thrombotic disorders. Am J Hematol 2001; 68:

256-68.

2. Franco RF, Reitsma PH. Genetic risk factors of venous thrombosis. Hum Genet 2001; 109: 369-84.

3. Martinelli I. Risk factors in venous thromboembolism.

Thromb Haemost 2001; 86: 395-403.

4. Souto JC, Almasy L, Borrell M, et al. Genetic susceptibi- lity to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: The GAIT study. Genetic analysis of idiopat- hic thrombophilia. Am J Hum Genet 2000; 67: 1452-9.

5. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al. Mutation in blo- od coagulation factor V associated with resistance to ac- tivated protein C. Nature 1994; 369: 64-7.

6. Heeb MJ, Kojima Y, Greengard JS, Griffin JH. Activated protein C resistance: Molecular mechanisms based on studies using purified Gln506-factor V. Blood 1995; 85:

3405-11.

7. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133-4.

8. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Eth- nic distribution of factor V Leiden in 4047 men and wo- men. Implications for venous thrombolism screenin.

JAMA 1997; 277: 1305-7.

9. Akar N, Akar E, Dalgın G, et al. Frequency of Factor V (1691 G --> A) mutation in Turkish population. Thromb Haemost 1997; 78: 1527-8.

10. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous throm- bosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993;

342: 1503-6.

11. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, et al. Mutati- on in the gene coding for coagulation factor V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous throm- bosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995;

332: 912-7.

12. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated prote- in C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330: 517-22.

13. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Antico- agulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood 1993; 82: 1989-93.

14. Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, Reitsma PH.

High risk of thrombosis in patients homozygous for fac- tor V Leiden (activated protein C resistance). Blood 1995;

85: 1504-8.

15. Martinelli I, Landi G, Merati G, et al. Factor V gene muta- tion is a risk factor for cerebral venous thrombosis.

Thromb Haemost 1996; 75: 393-4.

16. de Moerloose P, Wutschert R, Heinzmann M, et al. Super- ficial vein thrombosis of lower limbs: Influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. Thromb Ha- emost 1998; 80: 239-41.

17. Margaglione M, Brancaccio V, De Lucia D, et al. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembo-

(10)

lism: Distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Chest 2000; 118: 1405-11.

18. Martinelli I, Cattaneo M, Panzeri D, Mannucci PM. Low prevalence of factor V: Q506 in 41 patients with isolated pulmonary embolism. Thromb Haemost 1997; 77: 440-3.

19. Ridker PM, Miletich JP, Stamfer MJ, et al. Factor V Leiden and risks of recurrent idiopathic venous thromboembo- lism. Circulation 1995; 92: 2800-2.

20. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, et al. The risk of re- current venous thromboembolism in patients with an Arg506-->Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336: 399-403.

21. Rintelen C, Pabinger I, Knobl P, et al. Probability of recur- rence of thrombosis in patients with and without factor V Leiden. Thromb Haemost 1996; 75: 229-32.

22. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, et al. Risk for subse- quent venous thromboembolic complications in carriers of the prothrombin or the factor V gene mutation with a first episode of deep-vein thrombosis. Blood 2000; 96:

3329-33.

23. Nguyen A. Prothrombin G20210A polymorphism and thrombophilia. Mayo Clin Proc 2000; 75: 595-604.

24. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plas- ma prothrombin levels and an increase in venous throm- bosis. Blood 1996; 88: 3698-703.

25. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant.

Thromb Haemost 1998; 79: 706-8.

26. Nguyen A. Prothrombin G20210A polymorphism and thrombophilia. Mayo Clin Proc 2000; 75: 595-604.

27. Cumming AM, Keeney S, Salden A, et al. The prothrom- bin gene G20210A variant: Prevalence in a UK anticoagu- lant clinic population. Br J Haematol 1997; 98: 353-5.

28. Hillarp A, Zoller B, Svensson PJ, Dahlback B. The 20210 A allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 990-2.

29. Brown K, Luddington R, Williamson D, et al. Risk of ve- nous thromboembolism associated with a G to A transi- tion at position 20210 in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene. Br J Haematol 1997; 98: 907-9.

30. Margaglione M, Brancaccio V, Giuliani N, et al. Increased risk for venous thrombosis in carriers of the prothrombin G- ->A20210 gene variant. Ann Intern Med 1998; 129: 89-93.

31. Lindmarker P, Schulman S, Sten-Linder M, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in carriers and non-carriers of the G1691A allele in the coagulation fac- tor V gene and the G20210A allele in the prothrombin ge- ne. DURAC Trial Study Group. Duration of Anticoagula- tion. Thromb Haemost 1999; 81: 684-9.

32. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000; 111: 1223-9.

33. Makris M, Preston FE, Beauchamp NJ, et al. Co-inheri- tance of the 20210A allele of the prothrombin gene incre- ases the risk of thrombosis in subjects with familial thrombophilia. Thromb Haemost 1997; 78: 1426-9.

34. Gemmati D, Serino ML, Moratelli S, et al. Coexistence of factor V G1691A and factor II G20210A gene mutations in a thrombotic family is associated with recurrence and early onset of venous thrombosis. Haemostasis 2001; 31:

99-105.

35. Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis.

Thromb Haemost 1999; 82: 601-9.

36. Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembo- lism in patients with a partial deficiency of protein S.

N Engl J Med 1984; 311: 1525-8.

37. Schwarz HP, Fischer M, Hopmeier P, et al. Plasma prote- in S deficiency in familial thrombotic disease. Blood 1984; 64: 1297-300.

38. Ploos van Amstel JK, van der Zanden AL, Bakker E, et al.

Two genes homologous with human protein S cDNA are located on chromosome 3. Thromb Haemost 1987; 58:

982-7.

39. Gandrille S, Borgel D, Sala N, et al. Protein S deficiency:

A database of mutations--summary of the first update.

Thromb Haemost 2000; 84: 918.

40. Dykes AC, Walker ID, McMahon AD, et al. A study of protein S antigen levels in 3788 healthy volunteers: Inf- luence of age, sex and hormone use, and estimate for prevalence of deficiency state. Br J Haematol 2001; 113:

636-41.

41. Koeleman BP, van Rumpt D, Hamulyak K, et al. Factor V Leiden: An additional risk factor for thrombosis in prote- in S deficient families? Thromb Haemost 1995; 74: 580-3.

42. Zoller B, Berntsdotter A, Garcia de Frutos P, Dahlback B.

Resistance to activated protein C as an additional gene- tic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995; 85: 3518-23.

43. Middeldorp S, Henkens CM, Koopman MM, et al. The in- cidence of venous thromboembolism in family members of patients with factor V Leiden mutation and venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 15-20.

44. Greaves M, Baglin T. Laboratory testing for heritable throm- bophilia: Impact on clinical management of thrombotic di- sease annotation. Br J Haematol 2000; 109: 699-703.

45. Baglin T. Thrombophilia testing: What do we think the tests mean and what should we do with the results? J Clin Pathol 2000; 53: 167-70.

46. Margaglione M, D’Andrea G, Colaizzo D, et al. Coexisten- ce of factor V Leiden and factor II A20210 mutations and recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1999; 82: 1583-7.