THE TOPICAL EFFECT OF INTRAVESICALOXYBUTYI'JINE ON RAT BLADDER

(1)

SSK TEPECiK HAST DERG i 997 ; 7 (1-3) : 1-4

DENEYSEL

ÇALIŞMA

FAR~ ~1ES""ANESİ İÇİNE OKSİBlJTİNİN LO KAL ETKISI

THE TOPICAL EFFECT OF INTRAVESICALOXYBUTYI'JINE ON RAT BLADDER

SUMMARY

Biilenf

SEMERCİ

Erdal APKYIHN

Taner AKALIN Özlem

İIJ3EY

Ayban·VERIT AtaiayGÜRAN ÖzeanERHAN N uruilah MÜLAZIMOGLU

Oxbutynine applied intraves:icaUy has been repoded to have exceHent efficacy in the

treatınentofneurogenic biadde:r dys:function without significantsystenı:k antkhoHne:rgic si de effects. But, the topical effects o'f inttavesical oxybuty:nine on the bladder are undear'and safety of thelocal Hssue is not established. The aimoHhis study was to evaluate t.he topkal effeds of intraveskal oxybutynine on an animal model.

Intravesical oxybu:.tynine was instilled into rat bladder in graded doses by ırepeated ca- thetererizations a:fter 5 doses were given, on the thi:deenth day, bladder wei·e reseded fo:r his- tologicalstudy. In the high dose group, systemic absorbtion from the bladder caused weight lossami cachexia. In the same group,mucosal ulcerationswere also deteded on the bladders.

In the other groups, the:re was no dear evidence of drug- related mucosal change on bladder- wall.

Our findings support that the :usage of intravesical oxbutynine at approp:riate dose is safe the locaUissue.

(Keyvvords: Antkholinergic Dnıg, Detrusor Instability, Dysfum::tional Bladder, Intr;a- vesical Instiliation, Neurogenic Bladder.)

Üroloji Anabilim Dali (Proi.Dr.Ö Erhan, ABD Başk., Prof.Dr.N Mülazınıoğlu, Prof., Dr.A Gürsan, Doç,Dr:B Semerci, Doç. Dr. E Apaydırı, Op.Dr.Ö ilbey, Op;Qr.A V erit

Patoloji Anabilim Dalı (Uz.Dr.T Akalın)

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi 35100 Bornova- iZMiR Yazışma: Op.Dr.Ö lıbey

(2)

J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1997 Vol.7 No.1-3 2

ÖZET

Mesane içinde oksibutinin, belirgin bir antikolinerjik yan neden olmaksızın, nörojenik mesane disfonksiyonlarının. tedavisinde etkili bir biçimde kullanıldığı bildirilmektedir. Fakat,

ınesane içinde oksibutinin mesane üzerine olan lokal etkileri ve bu ilacın mesane mukozası için

güvenilirliği belli değildir. Bu çalışmanın amacı, bir hayvan modeli üzerinde mesane içine verilen oksibutinin mesane üzerindekilokal etkilerini incelemektir.

Değişik dozlardaki oksibutinin, aralıklı kateterizasyon ile fare ınesanesine verildi. 5 ins- tilasyon sonrası, 13. gün, histolojik inceleme için mesane çıkartıldı. Yüksek dozda ilaç verilen farelerde, ilacın mesaneden emiilmi sonucu kilo kaybı ve kaşeksi gözlendi. Yine bu grupta mesane muzokasında ve mesane duvarında gelen değişiklikler gözlenmedi.

Çalışma sonuçlarımız, uygun dozda kullanılan mesane içi oksibutinin mesane dokusu güvenli oldugunu göstermiştir.

(Anahtar Sözcükler: Detruzor Dengesizliği, Nörolojenik Mesane)

Antikolinerjik bir ajan olan oksibutinin klorid detrüsör hiperrefleksi ve inhibe ol-

mamış ınesane kontraksiyonu gibi nöroje- nik ınesane difonksiyonlarınm ve idrar

kaçırmanın tedavisinde yaygın ve etkili olarak kullanılınaktadır (12). Oksibutinin detrü- sör kasındaki kolinerjik reseptörleri bloke

detrüsör düz kasmda gevşeme mey- dana getirir, ayrıca mesene mukozası üze·~

rinde analjezik etkiside mevcuttur Ok- sibutinin mesane kas tonusunda azalmaya ve istemsiz detrüsör kasılmalarının baskılan

masına neden olur (3,4) ve idrar yapma

sıklığını azaltır (5). Oksibutinin ağız yoluyla '

alınımı sistemik antikolinerjik yan etkilerinden dolayı sınırlı olabilir ve ilacın sub- terapötik dozlarda verilmesi, hatta ağızdan alınımının kesilmesi gerekebilir (6,7).

Çocuklar ve erişkinlerde yapılan çalışma

lar sonucu, oksibutinin mesane içi kul-

lanımının anlamlı derecede bir sistemik antikolinerjik yan etkiye yol açmadığı gösterilmiştir (8,9,10,11). Mesane içine verilen oksibutinin, mesane mukozasını

geçerek intermusküler aralıkta toplamr. Sis- temik yan etkilerinden dolayı ilacı tolere edemeyen veya yutına problemi nedeniyle oral yoldan ilaç kullanmayan hastalar, mesane içi oksibutinin tedavisi için adaydırlar

(12).

Mesane içi oksibutinin mukoza üzerine olan direk etkisi, mukoza ve detrüsör ka-

sında getirdiği deği~ik-

likler belli değildir. Mesane oksibutinin masane dokusu üzerine olan lokal etkilerini modeli üzerinde değerlendirmek ve bu ilacın masane yoluyla insanlarda güve- nilir bir biçimde kullanabilirliğini araştırmak amacıyla bir çalışma yapıldı. Değişik kon- santrasyonlarda hazırlanan oksibutinin so-

lusyonları aralıldı kateterizasyon aracılığıyla

fare masanesine verildi. Mesaneden emilen

ilacın sistemik yan etkileri ve masane dokusu üzerindeki lokal etkileri gözlendi.

GEREÇ VE YÖNTEM Deney hayvam:

Bu çalışma haberi S'er adet olmak üzere 4 gruba ayrılan toplam 20 adet eri~kin dişi

Swiss Albino Sprague Dawley fare üzerinde

yapıldı. Fareler mesaneye verilen sıvıdaki

oksibutinin konsantrasyonuna göre 4 çalı~

ma grubuna ayrıldı. Grup 1: Kontrol grubu

(yalnızca serum fizyolojik verilen grup), Grup 2: Hafif doz ilaç verilen grup, Grup 3:

Orta doz ilaç verilen grup, Grup 4: Yüksek doz ilaç verilen grup.

İlaç solusyonu ve dozaj:

Oksibutinin klorid tabietleri steril serum fizyolojik içinde eritilerek 3 farklı kon- santrasyonda solusyon hazırlandı. Hafif doz:

0.25 mg/mL, orta doz: 0.50 mg/mL, yüksek doz: 5 mg/mL oksibutinin içermekteydi.

(3)

SSK TEPECiK HAST DERG 1997; 7 Vo1.6No:1-3

Veriliş tekniği:

Tüm kateterizasyonlar ketamin HCL anestezisi altındayapıldı. Anestezi yi takiben fareler platforma tesbit edilip povidon iyot ile genital bölge temizliği yapıldı . ve .. 24 G Branül ile mesaneye girildi. 1 ml solusyon mesaneye verilip kateter hemen geri çekildi.

İşlem sırasında bir miktar üretral kaçak gözlendi. Aynı işlem 2., 5., 7.,ve 10. günler

tekrarlandı. Her gruba toplam 5 kez ins- tilalyon uygulandı.

Enfeksiyon kontrolü:

Kateterizasyon sırasında enfeksiyonu önlemek için kullanılan Branül . ve enjek- siyon alkol solusyonu ile temizlendi. Ayrıca

herbir fare grubtınun içme suyuna tet- rasiklin ilave edildi. 5. ve 10 gi.inlerde ins"

tilasyon .öncesi steril .şartlarda mesaneden

alınan idrar örneğinde enfeksiyon tespit edilmedi.

Histopatolojik değerlendirme:

Tüm ratlara 13. gün laparatomi yapılarak

mesane alındı. Mesane tamponlu formalin solusyonu içinde histopatolojik inceleme için gönderildi. Parafin bloklardan seri ke- sitler alınarak · hernoteksilen eo zin ile bo-

yandı ve ı~ık mikroskobuhda + 100 büyütme ile incelendi.

SONUÇ VE BULGULAR

Mesane yüksek dozda oksibutinin verilen farelerde, bir süre sonra tüylerde dôkülme, kilo kaybi ve kafieksi saptandı.

diğer grubundaki ratlardan bir tanesi 4. ve-

riliş sonrası, iki tanesi ise 5. verili~ sonrası

öldü (Tablo 1). Bu gruptaki farelerde görü-

Ienkaşeksi ve ölümün, diğer . gruptaki fa- relerden hiç birinde gözlenmemesi bu du- runum, ilacın sistemik toksisitesine ··bağlı geliştiğini düşündürdü.

Farelerin tamamına koruyucu antibiyotik verildi ve 5. ve 10. günlerdeki veriliş öncesi steril şartlarda elde edilen idrar örnek- lerinde enfeksiyon tespit edilmedi. Bu durum mesane dokusunda gelişen ülser- lerin enfeksiyona bağlı olmadığını düşü:n

dürdü.

TABLO 1: Mesane içi oksibutinin dozu ve etkileri

Grup ·Doz Fare Veriliş (s:5) (mg/mL) sayisı

o

⁵

2 5

3 5

4 5

5 5

2 0.25 6 5

7 5

8 5

10 5

3 0.50 ii 5

12 5 13 5 14 5 15 5

4 16 5

17 5 18 5 'i9 5 20 5

* 4. veriliş sonrasrölüm, 5. veriliş sonrası ölüm.

Mul<ozal Kaşeksi

ülserasyon

+ +

+

3

Ölüm

+*

+:"'"

+~'~

Toplam 20 mesane örneğinde histolojik düzeyde, kontrol grubu ile hafif ve orta dozdaoksibutinin.verilen,grup· q.rasındabir

fark gözlenmedi. Bu üç. grupta değişki epitelin korunduğu ve histopatolojil< dü~e'yde

bir farklılık göstennediği izlendi. TUf!.ika propriada ise birkaç polirnorf nüveli lökosit

dışında patolojik bir bulgu . saptanmadı (Ş~kii .ı). · Yi.iksek . düzeyde. (4.Grup) oksibutinin v~rilen grupta ise değişid epitelin belirgin dökülme· eğili~i .·ülserasyoniar

yanısıra, kas tabakasında dilafasyona bağlı

belirgin incelme dikkati çekti (Şekil 2);

TARTIŞMA

Oksibutinin klorid antikolinerjik Jornkal anestezik ve spazmolitik etkili . bir tersyer amindir. Ağız yoluyla alınan oksibutinin

(4)

J SSK TEPECiK HOSP TURKEY 1997 VoL7 No.1-3

gastroinal sistemden hızlıca eınilir ve uzun bir etki süresine sahiptir (3). Daha önce

yapılan çalıE_imalar, oksibutinin lokal kul-

lanımının ağız yoluyla kullanımından daha etkili olduğunu göstermi~tir(13). Yine oksibutinin intravesikal kullanımının hem kli- nik olarak daha etkili olduğu hemde sis- tematik yan etkilerinin daha az görüldüğü yapılan çalışmalarda belirtilmiştir (8-11).

Oksibutinin mesaneden çok çabuk emii- mektedir (9). Her nekadar lokal kullanıının ağız yoluyla kullanım üzerine bir takım

avantajlan olsada, oksibutinin mesaı1a dokusu üzerine bir takım avantajları olsa da, oksibutinin ınesane dokusu üzerine olan lokal etkileri tam olarak belli değildir.

Kateterizasyon kolaylığından dolayı ça-

lı~mada di~i fareler tercih edilmiştir. Bormey ve arkada~ları yaptıkları bir çalıE_imada, rat-

ların mesanesine aralıklı kateterizasyon yoluyla oksibutinin vermişler ve bazı farelerin mesane mukozasında ülseröz lezyonların

tespit edildiğini ve bu ülserlerin görül-

mediğini bildirmiE_ilerdir(12).

Kontrol grubu ile hafif ve orta doz grubundaki farelerin mesanesinde enflamasyon alanlan ve ülserasyonlann olmadığı görül- dü ve bu üç grup arasında histolojik düzey- de bir fark tespit edilmedi. Yalnızca yüksek doz grubundaki farelerin mesanesinde ülse- röz lezyonlar görüldü. Çalı~mada koruyucu antibiyotik kullanılması ve kontrol idrar örneklerinde enfeksiyonun tespit edilme- mesi, ülserlerin enfeksiyondan ziyade yük- sek dozdaki oksibutininin direkt etkisine

bağlı olduğunu dü~ündürdü.

Oksibutinin ~urup formu ~eker içeri-

ğinden dolayı bakteriyel büyümeye katkıda

bulunup, enfeksiyona zemin hazırlayabilir

(8). Bu yüzden intravezikal uygulama için

~urup formu uygun bulunmadı ve bu

çalı~mada tercih edilmedi. Sadece yüksek dozda oksibutinin verilen arelerde kilo

kaybı ve ka~eksi görülüp diğer gruplarda görülmemesi, bu durumun yüksek doz ilaç verilmesi sonucu gelen sistemik etkiye bağlı olduğunu akla getirmiştir.

Çalı~ma bulgularımız mesane yoluyla

4

uygun dozda oksibutinin, ağız yoluyla kul-

lanıma altarnatif olarak güvenle kullanı

labileceğini göstermi~tir. Ancak bu sonuçlar oksibutinin kısa süreli kullanımına aittir.

ilacın uzun süreli kullanımının, mesane dokusu üzerinde etkileri deneysel olarak

ayrıca ara~tınlmalıdır.

KAYNAKLAR

1) Diokno AC, Lapides C. Oxybulynin: anew durg with ana/gesic and anticholirıergic properties. f Uı-ology. 1972;

108:307.

2) Mulcahy JJ, James HE, McRoberts JW. Oxybutynirı clı/oı·ide coınbined wit/ı internıittent c/can cnt/ıeterization in the treatment of mylomeningoce/e patients. J Urology. 1977

; 118: 95.

3) Fredcricks CM, Anderson GF, Kreulen DL. Astudy of the ımticlıoliııergic and antispasmodic activity of oxybutynin Witropan) on rabbit detı-usor. lnvest Ural. 1975; 12 : 317.

4) Levi11 RM, Wein Af Direct mensurement of the an-

ticlıolinergic activity of a series of plıamıacolgical coınpoımds

on the canine and rabbit ıırinary b/adder. J Urology. 1982 ; 128:396.

5) McKenna PH, Portsmot/ı VA, Klıoun; AE, Gilmour RF, McLorie CA, Clııırclıi/1 BM. lntravesica"ı application of

oxybutyııin c!ıloride in the conscious rabbit ımder the im- mobility reflex. J Urology. 1992; 147: 358 A.

6) Moisey CU, Stephenson TP, Brend/er CB T/ıe urody-

ııamic and subjective results of treatment of detrusor ins- tability with oxybutynin clı/oı·ide. Br J Urologı;. 1980; 52 : 472.

7) Cardozo LD, Gooper D, Versi E. Oxybutynin chloride in the manegemeni of idiopathic detrusor instabilty. Ne- ııroıırol Urodynam.1987; 6: 256.

8) Greenfield SP, Fera M Tlıe use of intravesical oxy- butynin clıloı·ide in children witlı ncurogenic b/adda. J Uro- logy. 1992; 146:595.

9) Massad CA, Kogan BA, Trigo-Roc/111 FE. The phar- mocokinetics of intravesicai and oral oxybutynin clı/oride. J

Urology. 1991; 148:595.

10) Brend/er CB, Radebauglı LC, Malıler JL. Topical oxybutynin clıloridfor relaxation of dysfunctional bladders. J

Urology. 1989; 141: 1350.

11) Madersbacher H, Jilg G. Control of detrusor hyper- reflexia by the intmvesical instillation of oxylıutynin chlo- ride. Paraplegia. 1991 ; 29 : 84.

12) Bonney W, Robinson RA, Theaba/d RJ. Topical ef- fects of intravesically oxybııtynin. J Urology. 1993 ; 150 : 1522.

13) Mohler JL. Relaxation of intestinal b/adders by int-

ımıesical oxybutynin clıloridc. Neıırourol Urodynam. 1990

; 9: 179.