MAKROL‹DLER VE L‹NKOZAM‹DLERKemalettin AYDIN

(1)

ÖZET

Yeni makrolidler, solunum sistem infeksiyonlar›n›n, deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›n›n rutin tedavisinde bilinen makrolidlere alternatiftir. Yeni makrolidler ile tedavide daha iyi tolerans, daha az toksisite ve uygun pozoloji söz konusudur.

Linkozamidler Bacteroides fragilis ve penisiline dirençli anaeroplara da oldukça etkindir. Beyin omirilik s›v›s› d›fl›ndaki dokulara da¤›l›m› oldukça iyidir.

Anahtar sözcükler: linkozamidler, makrolidler

SUMMARY

Macrolides and Lincosamides

The new macrolides are alternatives for the treatment of respiratuar tract, skin and soft tissue infections for common macrolides. The new macrolides are better in tolerability, toxicity and adequate posology. Lincosamides are antibacterial agents reasonably effective also to Bacteroides fragilis and penicilin resistant anaerob microorganisms. The distrubition is very well to the tissue except cerebrospinal fluid.

Keywords: lincosamides, macrolides

MAKROL‹DLER VE L‹NKOZAM‹DLER

Kemalettin AYDIN

Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, TRABZON

[email protected]

MAKROL‹DLER

1952’de Streptomyces eritreus’den elde edi- len eritromisin ile bafllayan makrolid grubu an- tibiyotikler; günümüzde de düflük yan etkiye sahip olmalar›, genifl etkinlik, yüksek doku ve serum düzeyleri ile halen önemini sürdürmek- tedir. 1952 y›l›nda eritromisinin kullan›ma gir- mesinden sonra, 1980 ile 1990 y›llar› aras›nda 2.kuflak eritromisin deriveleri roksitromisin, klaritromisin, azitromisin kullan›ma girmifltir.

Antimikrobiyal ajanlara geliflen direnç sonucu çeflitli infeksiyonlar›n tedavisinde yeni antimik- robiyallerin gelifltirilme gereksinimi ortaya ç›k- m›flt›r. Bu süreç sonunda makrolidlerin yeni bir s›n›f›n› oluflturan semisentetik bir antibiyotik grubu olan ketolidler gelifltirilmifltir. Telitromi- sin bu yeni ailenin ilk üyesidir^(8,11,19).

Yap› ve etki mekanizmalar›

Homojen bir antibiyotik grubu olan makrolidlerin ana yap›s› makrosiklik lakton halkas›

ile buna eklenmifl flekerlerden oluflmaktad›r.

‹çerdikleri lakton halkas› say›s›na göre makrolidler s›n›fland›r›ld›¤›nda 14 üyeli (eritromisin, roksitromisin, klaritromisin, diritromisin, flurit- romisin), 15 üyeli (azitromisin), 16 üyeli (spira- misin, josamisin, midekamisin, rokitamisin, mi- okamisin) gruplara ayr›lmaktad›r^(6,11,16). Tüm makrolidler bakterilerde RNA ba¤›ml› protein sentezini geri dönüflümlü olarak inhibe ederek bakteriyostatik etki ederler. Bu etkinliklerini 70S ribozomun 50S subünitine ba¤lanarak ayn› yere t-RNA molokülünün ba¤lanmas›n› ve peptid zincirinin uzamas›n› önleyerek sa¤larlar.

Makrolidler yüksek intrasellüler konsan- trasyona eriflip intrasellüler patojenlerin tedavisinde yararl› sonuçlar vermektedir^(1,4,14). Halen oldukça yararl› bir antibiyotik olmas›na ra¤- men, özellikle gastrointestinal irritasyon, s›n›rl›

etki spektrumu, gastrik asit insitabilitesi, uy- gunsuz doz, az veya orta absorbsiyon ve doku penetrasyonu ve nispeten k›sa yar› ömür gibi dezavantajlar›ndan dolay› eritromisin, yerini azitromisin ve klaritromisin gibi yeni makrolid antibiyotiklere b›rakmaktad›r^(4,19). 14 üyeli bir

ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):57-61

(2)

makrolid halkas›na sahip olan ketolidler bakteriyel ribozomlarda 50S alt birimine ba¤lanarak bakteriyel protein sentezini inhibe ederler, translasyon ve ribozom akümülasyonunu ön- lerler. Makrolidlerden farkl› olarak 30S alt birim oluflumunu da inhibe etmektedirler. Makrolid- streptogramin-linkozamid B (MLSB) grubu için- de yer alan ketolidler MLSB dirençli ribozomla- ra di¤er makrolidlere göre daha yüksek affinite göstermektedir. Bu yüksek afinite makrolide di- rençli sufllara karfl› telitromisinin daha güçlü ve genifllemifl etkisini ortaya koymaktad›r(14,18,23,24). Etki spektrumlar›

Enterobacteriaceae grubu ile Pseudomonas aeruginosa’ya etkili olmayan makrolid grubu an- tibiyotikler birçok Gram pozitif mikroorganiz- maya ve baz› Gram negatiflere etkili olmakta- d›rlar. Makrolidlerin etkili olduklar› mikroorganizmalar gözden geçirildi¤inde penisiline duyarl› Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Bor- detella pertussis, Legionella pneumophila, Chlamy- dia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Campylo- bacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Helicobacter pylori, Borrelia burgdorfe- ri, Mycobacterium avium ve baz› Rickettsia sufllar›

dikkat çekmektedir. Metisiline duyarl› Staphylo- coccus aureus sufllar›n›n ço¤u eritromisine duyarl› bulunmakla birlikte, tedavi s›ras›nda di- renç geliflme riski yüksektir^(3-5).

Gram pozitif bakterilere eritromisinin etkinli¤inin en az iki kat› oran›nda klaritromisin ve azitromisin etkinli¤i söz konusudur. Klarit- romisin ek olarak Mycobacterium chelonae, Myco- bacterium fortuitum, Mycobacterium leprae, Toxo- plasma gondii ve Babesia microti üzerine etkilidir.

H.influenzae, M.catarrhalis, B.pertussis, N.gonorrhoeae, Campylobacter, Brucella melitensis, Gardne- rella vaginalis, Yersinia enterocolitica, Plasmodium türleri azitromisinin daha fazla etkili oldu¤u mikroorganizmalard›r. Telitromisin özellikle toplumdan kazan›lm›fl alt solunum yolu infeksi- yon etkenlerine etkili bir antimikrobiyal ajand›r.

Etki spektrumu içinde penisilin ve eritromisine dirençli S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis,

M.pneumoniae, C.pneumoniae, L.pneumophila, En- terococcus türleri ve baz› anaerop bakteriler yer almaktad›r. Makrolidlere ve linkozamidlere di- rençli stafilokoklara etkili de¤ildirler^(7,11,19). Direnç mekanizmalar›

Makrolid antibiyotiklerin direnç mekanizmalar› benzerdir. Enterobacteriaceae’de antibiyoti¤in hücre duvar›ndan geçifli yetersizdir. Ayr›- ca Pseudomonas ve Acinetobacter türleri de eritromisine intrinsik direnç göstermektedir. Bunla- r›n d›fl›nda makrolid grubu antibiyotiklere karfl›

direnç gelifliminde de¤iflik mekanizmalar›n rolü vard›r. Bakteri hücre duvar permeabitesi azalmas›, efluks pompa sistemi, 50S ribozom subü- nitindeki mutasyon ve/veya 50S ribozomal su- bünitindeki 23S ribozomal RNA’n›n adenin me- tilasyonu ile tüm makrolidlere direnç geliflebil- mektedir. Mikroorganizmalar›n makrolidlerle (M) birlikte, linkozamidlere (L) ve streptograminlere (SB) de dirençli hale gelmesinden dola- y› bu direnç biçimi, MLSB direnci olarak adlan- d›r›l›r. Ayr›ca esteraz veya fosfotransferaz gibi inaktivasyon enzimleri de dirençte rol oyna- maktad›r(4,11,19,25).

Farmakolojik özellikleri

Makrolidlerin doku konsantrasyonlar›

plazmadan daha yüksektir ve doku seviyeleri uzun süre yüksek devam etmektedir. Yeni makrolidlerin, eritromisinle karfl›laflt›r›ld›¤›nda, hücre ve doku konsantrasyonlar› baflar›l› flekilde artm›fl olup absorbsiyonu daha iyi ve yar›- lanma ömrü daha uzundur. Azitromisinin doku içine girifli yavaflt›r ve serum pik seviyesine 48 saatte ulafl›r. Dokuda h›zla da¤›l›r ve sal›n›m›

yavaflt›r. Bu yüzden yar›lanma ömrü oldukça uzundur (60 saatten daha uzun). Azitromisin makrofaj ve fagositlerde yüksek konsantrasyo- na ulafl›r ve inflamasyon alan›na polimorf nüve- li lökositler taraf›ndan tafl›nd›klar› tahmin edilmektedir^(4,11,19).

Azitromisinin prostat, serviks, fallop tüpü, overler, uterus, mide, akci¤er, tükrük, sinüsler ve tonsillerdeki seviyelerinin serum seviyelerin- den 15-20 kat yüksek oldu¤u ortaya konulmufl- tur. Bu sayede duyarl› mikroorganizmalara karfl›, serum M‹K de¤erleri düflük olmas›na ra¤-

(3)

men doku konsantrasyonu yüksek oldu¤undan etkinlik devam etmektedir. Böylece azitromisin nispeten k›sa tedavi sürelerinde uygulan›labilir;

Örne¤in: streptokok farenjiti için 5 gün, klamid- ya üretriti için tek doz gibi.

Klaritromisinin doku konsantrasyonu ve absorbsiyonu, eritromisinden daha iyi olmas›na ra¤men, azitromisinden daha düflüktür. Klarit- romisin en iyi absorbe olan makrolid olup asit stabildir ve yiyeceklerden ba¤›ms›z olarak iyi absorbe edilir. Yiyecekler azitromisinin biyoyararlan›m›n› azalt›¤›ndan aç karn›na al›nmal›d›r.

Azitromisin dozunun % 6’s› idrarla at›l›r. ‹lac›n ço¤u barsak veya safra ve karaci¤erde demeti- lasyonla metabolize edilerek elimine edilir. Kla- ritromisin, karaci¤erde N-metilasyon ve hidrok- silasyon ile metabolize edilir. 14 hidroksi meta- boliti aktiftir. Özellikle H.influenzae’ye karfl› ana yap›dan daha aktif olabilir. Klaritromisinin me- tabolitleri böbrekle at›l›r(4,11,15,19).

Karaci¤er ve böbrek yetmezli¤inde azitromisin dozu de¤iflikli¤ine gerek yoktur. Yiyecek- ler azitromisinin biyoyararlan›m›n› azaltt›¤›n- dan yemekten iki saat sonra veya bir saat önce al›nmal›d›r. Uygulanan doz, ilk gün 500 mg ve ondan sonra 4 gün 250 mg fleklindedir. Nongo- nokokal üretritte 1 g tek doz olarak verilebilir.

Klaritromisin genellikle 7-14 gün, günde 2 kez 250-500 mg verilir. E¤er kreatinin klerens 30 ml/U’den daha azsa renal disfonksiyon için klaritromisin dozu azalt›l›r. Böbrek fonksiyonlar› normalse, orta-ciddi derecede karaci¤er yetmezli¤inde doz de¤iflikli¤ine gerek yoktur. Cid- di karaci¤er disfonksiyonunda klaritromisin kullan›lmaz^(11,15,19).

Güvenilirlik

Makrolidler, nispeten toksisitesi az olan antimikrobiyal ajanlard›r. En yayg›n yan etki mide bulant›s› ile gastrointestinal irritasyon, diyare ve kar›n a¤r›s›d›r. Hepatotoksisite s›k gö- rülmez. Daha yeni makrolidlerin toksisitesi erit- romisininkine benzer ama daha iyi tolere edilir- ler. Klaritromisin kullan›m›na ba¤l› olarak, ara s›ra bafl a¤r›s›, kötü koku, kar›n a¤r›s›, diyare ve mide bulant›s› görülür. Gastrointestinal toksisitesi eritromisinden daha az s›kl›ktad›r. Kolesta- tik hepatit rapor edilmektedir. Nadiren eozino-

fili olabilmektedir. Reversibl olarak doz ba¤›ml›

iflitme kayb› eritromisinde görülürken klaritro- misinde bildirilmemifltir^(2,4).

Azitromisinde de benzer gastrointestinal toksisite vard›r ve aras›ra bafl a¤r›s›, bafl dönme- si görülebilirken karaci¤er enzim yüksekli¤inin yayg›n olmad›¤› bildirilmektedir. Eritromisin kullan›m›na ba¤l› geliflen reversibl doza ba¤›m- l› iflitme kayb› azitromisin ile bildirilmemifltir^(9,19).

Eritromisin ile bildirilen fakat halen yeni makrolidler ile bildirilmeyen durumlar olan ile- us, ülseratif özefajit, pankreatit, nefrit, hepatik yetmezlik, hemolitik anemi, miyastenia gravisin akut eksesarbasyonu, psikiyatrik bozukluklar, hipertrofik pilor stenozu, hipotermi, erkek in- fertilitesi, tinnitus, Pseudomonas koliti hat›rda tutulmal›d›r^(2,19,21).

Makrolidlerle olan ilaç etkileflimleri son derece önemlidir. Eritromisin karaci¤erde di¤er ilaçlar›n detoksifiye edildi¤i sitokrom p450 enzim fonksiyonlar›n› bozarak bu ilaçlar›n meta- bolizmas›n› yavafllat›r. Teofilin ile birlikte kulla- n›m durumunda teofilinin kan düzeyi yüksele- rek toksik etkiler ortaya ç›kabilir. Benzer flekilde warfarinin antikoagülan etkisini art›rmaktad›r.

Eritromisin bradikardi ve ventriküler aritmiye neden olabilir. QT intervalini uzat›r. Eritromisin yavafl infüze edilmeli ve intravenöz verildi¤inde QT intervalleri monitörize edilmelidir. Erit- romisin ve klaritromisine karfl›n diritromisin sitokrom p450 sistemini etkilememektedir. Bu ne- denle di¤er ajanlarla olan etkileflimler olma- maktad›r. Azitromisinin ise sitokrom p450 siste- miyle kompleks oluflturmas›na karfl›n warfarin ve teofilinle bir etkileflimi gözlenmemifltir. Kla- ritromisin gebelikte C, azitromisin ise B katego- risindedir^(2,4,21).

Klinik uygulama

Eritromisin birçok infeksiyonlarda (M.pneumoniae pnömonisi, Legionella pnömonisi, difteri, bo¤maca, C.trachomatis infeksiyonlar›, di¤er klamidyal infeksiyonlar, eritrazma, basiller anji- omatosis) ilk seçenek oldu¤u gibi penisilin G’ye alternatif ilaç olarak da kullan›lmaktad›r^(11,19).

Azitromisin H.influenzae ve S.pneumoniae’nin etken oldu¤u pnömonilerde, M.catarrhalis’in

(4)

neden oldu¤u KOAH’›n akut alevlenmelerinde, streptokokal farenjitte, S.pyogenes ve S.agalactiae’nin neden oldu¤u deri infeksiyonlar› ve klamidyal üretrit ve servisitte kullan›l›r. Azitro- misinin ayr›ca, klamidyan›n (C.trochamatis ve C.pneumoniae) neden oldu¤u respiratuar infeksiyonlarda, Mycoplasma ve H.pylori’nin neden oldu¤u infeksiyonlarda da etkili oldu¤u gösteril- mifltir. Cinsel yolla bulaflan Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureoplasma, G.vaginalis ve gastrointestinal sistemde Shigella, Salmonella ve Campylobacter türlerinin neden oldu¤u infeksiyonlarda da etkindir. Ayr›ca azitromisin, Myco- bacterium avium complex (MAC), Cryptospori- dium, Toxoplasma, basiller anjiomatosise neden olan visseral ve kutanöz lezyonlar gibi, daha az görülen infeksiyonlara karfl› ümit verici klinik etkinlik göstermifltir(13,16,19,20,22).

Klaritromisin, streptokokal farenjit, S.pneumoniae, S.viridans, S.pyogenes, H.influenzae, M.catarrhalis’in neden oldu¤u infeksiyonlarda (mak- siller sinüzit, KOAH’›n akut alevlenmesi gibi), duyarl› stafilokoklar›n veya S.pyogenes’in neden oldu¤u deri infeksiyonlar›nda kullan›m› söz konusudur. Ayr›ca; toplum kökenli pnömonide, Legionella pnömonisinde, Toxoplasma ve H.pylori infeksiyonlar›nda da kullan›lmaktad›r.

M.leprae’ye karfl› bakterisidal etkili oldu¤u la- boratuvar ve klinik olarak gösterilmifltir.

AIDS’li hastalarda M.avium’un neden oldu¤u infeksiyonlarda klaritromisin kullan›m›n›n tedavi ve profilakside oldukça etkin oldu¤u gös- terilmifltir^(10,17,19).

Makrolid grubu antibiyotiklerin ilk üyesi olan eritromisinin günlük dozu eriflkinlerde 1-2 g, çocuklarda 20-50 mg/kg olup, doz aral›¤› 6 saattir ve ortalama on gün kullan›lmal›d›r. Kla- ritromisin eriflkinlerde 0.5-1 g, çocuklarda 15 mg/kg dozunda günde tek ya da iki doz halinde 7-14 gün kullan›lmal›d›r. Azitromisin günlük eriflkin dozu ilk gün 500 mg, idame 250 mg, ço- cuklarda 5-10 mg/kg olup, tek doz halinde ortalama befl gün önerilmektedir^(11,19).

L‹NKOZAM‹DLER

‹lk olarak 40 y›l kadar önce kullan›ma gi-

ren linkozamidlerin ilk iki üyesi linkomisin ve klindamisindir. Gram pozitif mikroorganizmalar ve anaerop mikroorganizmalara etkin olan bu ilaçlar baz› mikoplazma ve protozoonlara karfl› da etkilidirler. Linkozamidler antibakteri- yel spektrum ve etki mekanizmas› aç›s›ndan eritromisin ile benzerlik gösterirler. Linkomisin kimyasal yap› olarak prolin amino asidi ile kü- kürtlü amino oktoz molekülünün oluflturdu¤u bir amin olup, bu yap›da hidroksil grubu yerine klor atomu yerlefltirilmesi ile klindamisin elde edilmifltir. Bakterilerin 50S ribozomal alt birim- lerine ba¤lanarak bakteriyostatik etki gösteren antibiyotiklerdendir. Etki spektrumlar› içinde S.pneumoniae, S.viridans, S.pyogenes, S.aureus, B.fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus, C.perfringes vard›r. Klindami- sinin antibakteriyal aktivitesi linkomisinden daha iyidir. Stafilokok, pnömokok, S.pyogenes ve viridans streptokoklara etkinli¤i eritromisinden iyidir. Klindamisin B.fragilis’e en etkin antibiyo- tiklerden biridir^(3,11,19).

Linkozamid antibiyotiklere karfl› direnç gelifliminde de¤iflik mekanizmalar›n rolü var- d›r. Bu mekanizmalar; bakteri hücre duvar permeabitesi azalmas›, efluks pompa sistemi, 50S ribozom subünitindeki mutasyon ve 50S ribozomal subünitindeki 23S ribozomal RNA’n›n adenin metilasyonudur. Mikroorganizmalar›n makrolidlerle (M) birlikte, linkozamidlere (L) ve streptograminlere (SB) de dirençli hale gelmesinden dolay› bu direnç biçimi, MLSB direnci olarak adland›r›l›r. Baz› S.aureus ve B.fragilis sufllar›ndaki klindamisin direnci bu mekanizma ile geliflmektedir. Baz› stafilokoklar›n inaktive edici enzimleriyle linkozamidlerin adelinasyo- nu yüksek düzeyde linkomisin direncine neden olmaktad›r. Enterobacteriaceae’de antibiyoti¤in hücre duvar›ndan geçifli yetersizdir. Ayr›ca Pseudomonas ve Acinetobacter türleri de linkozamidlere intrinsik direnç göstermektedir^(11,19).

Linkozamidler dokulara ve vücut s›v›lar›- na iyi da¤›l›rlar. Menenjit varl›¤›nda bile beyin omurilik s›v›s›na geçifllerinin yetersizli¤i bir so- rundur. Klindamisin polimorfonükleer lökosit- ler ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyo- na ulafl›r. Klindamisin idrar ve safra ile at›l›r.

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezli¤i olan-

(5)

larda doz ayarlamas›na gereksinim yokken, a¤›r böbrek ve karaci¤er yetmezli¤inde doz ayarlan- mal›d›r^(15,19).

Klinik kullan›mda linkozamidler ilk seçe- nek olarak anaerop infeksiyonlarda tercih edilmektedir. Menenjit d›fl›ndaki tüm B.fragilis ve penisiline dirençli anaerop infeksiyonlarda klindamisin tercih edilebilir. ‹ntraabdominal ve va- jinal polimikrobiyal infeksiyonlarda kombinasyon tedavisinde kullan›labilmektedir. Yumuflak doku infeksiyonlar›nda alternatif ajanlard›r. Yi- ne klindamisin kombinasyon tedavileri ile tok- soplasma, Pneumocystis carinii, babesiosis ve Plasmodium falciparum infeksiyonlar›nda kulla- n›labilmektedir^(12,22).

KAYNAKLAR

1. Allen N: Effects of macrolide antibiotics on ribosome function, “Schonfeld W, Kirst HA (eds): Macrolide An- tibiotics,” kitab›nda s.261-80, Birkhauser Verlag, Boston (2002).

2. Amsden GW: Macrolides versus azalides: a drug inte- raction update, Ann Pharmacother 1995;29(9):906-17.

3. Aracil B, Minambres M, Oteo J, De La Rosa M, Gomez- Garcez JL, Alos AJ: Susceptibility of strains of Strepto- coccus agalactiae to macrolides and lincosamides, phe- notype patterns and resistance genes, Clin Microbiol In- fect 2002;8(11):745-8.

4. Calia FM, Oldach DW: Macrolide (and azalide) antibiotics: Azithromycin, clarithromycin, and dirithromycin,

“Gorbach SL, Barlett JG, Blacklow NR (eds): Infectious Diseases, 2. bask›” kitab›nda s.242-59, WB Saunders Company, Philadelphia (1998).

5. Credito KL, Lin G, Pankuch GA, Bajaksouzian S, Jacobs MR, Appelbaum PC: Susceptibilities of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis to ABT-773 com- pared to their susceptibilities to 11 other agents, Anti- microb Agents Chemother 2001;45(1):67-72.

6. Douthwaite S: Structure-activity relationships of ketolides vs macrolides, Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 3):11-7.

7. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kas- ki JC, Camm AJ: Elevated Chlamydia pneumoniae anti- bodies, cardiovascular events, and azithromycin in ma- le survivors of myocardial infarction, Circulation 1997;96(2):404-7.

8. Haight T, Finland M: The antibacterial action of eryt- hromycin, Proc Soc Exp Biol Med 1952;81(1):175-83.

9. Hopkins S: Clinical toleration and safety of azitromycin,

Am J Med 1991;91(3A):S40-5.

10. Ji B, Jamet P, Perani EG, Bobin P, Grosset JH: Powerful bactericidal activities of clarithromycin and minocycline against Mycobacterium leprae in lepramatous leprosy, J Infect Dis 1993;168(1):188-90.

11. Kayaalp O: Makrolid ve linkozamid antibiotikler, “T›b- bi Farmakoloji, cilt 1, 5. bask›” kitab›nda s.240-7, Feryal Matbaac›l›k, Ankara (1989).

12. Kremsner PG, Radloff P, Metzger W et al: Quinine plus clindamycin improves chemotherapy of severe malaria in children, Antimicrob Agents Chemother 1995;39(7):1603-5.

13. Ohrt C, Willingmyre GD, Lee P, Knirsch C, Milhous W:

Assessment of azitromycin in combination with other antimalarial drugs against Plasmodium falciparum in vitro, Antimicrob Agents Chemother 2002;46(8):2518- 24.

14. Osono T, Umezawa H: Pharmacokinetics of macrolides, lincosamides and streptogramins, J Antimicrob Che- mother 1985;16(Suppl A):151-66.

15. Panzer JD, Brown DC, Epstein WL, Lipson RL, Mahaf- fey HW, Atkinson WH: Clindamycin levels in various body tissues and fluids, J Clin Pharmacol New Drugs 1972;12(7):259-62.

16. Pechere JC: New perspectives on macrolide antibiotics, Int J Antimicrob Agents 2001;18(Suppl 1):93-7.

17. Pierce M, Crampton S, Henry D et al: A randomized tri- al of claritromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced acquired immunodeficiency syndrome, N Engl J Med 1996;335(6):384-91.

18. Shain CS, Amsden GW: Telitromycin: The first of ketolides, Ann Pharmacother 2002;36(3):452-64.

19. Sivapalasingam S, Steigbigel NH: Macrolides, clindamycin, and ketolides, “Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Disease, 6.bask›” kitab›nda s.396- 417, Elsevier Inc, New York (2005).

20. Tabbara KF, Abu-el-Asrar A, al-Omar O, Choudhury AH, al-Faisal Z: Single-dose azitromycin in the treatment of trachoma: a randomized, controlled study, Ophthalmology 1996;103(5):842-6.

21. Whitman MS, Tunkel AR: Azitromycin and claritromycin overview and comparison with erytromycin, Infect Control Hosp Epidemiol 1992;13(6):357-68.

22. Witmer M, Rowin KS, Tanowitz HB et al: Successful chemotherapy of transfusion babesiosis, Ann Intern Med 1982;96(5):601-4.

23. Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ et al: Review of macrolides and ketolides: Focus on respiratory tract infections, Drugs 2001;61(4):443-98.

24. Zhanel GG, Walters M, Noreddin A et al: The ketolides:

A critical review, Drugs 2002;62(12):1771-804.

25. Zhong P, Shortridge VD: The role of efflux in macrolide resistance, Drug Resist Updates 2000;3(6):325-9.