Furchgott ve Zawadzki tarafından 1980 yılında, endotel bağımlı vazodilatatör cevapları modüle eden potent bir gevşetici faktör bulundu ve baş- langıçta endotel hücreleri tarafından sentezlen- diği ortaya koyulan bu maddeye endotel kay- naklı gevşetici faktör (EKGF) adı verildi (1).
1987 yılında Palmer ve arkadaşları, domuz aor- tasından kültüre edilen endotelyal kaynaklı nitrik oksit (NO)’i buldular ve bunun EKGF ile aynı madde olduğunu gösterdiler (2).
Bulunuşundan bu yana geçen 20 yıllık sürede bu molekülün; kan basıncının düzenlenmesi, plate- let aktivasyonunun düzenlenmesi, ateroskleroz
üzerine etkileri, periferik ve santral sinir siste- minde nörotransmisyon, hormonlarla etkileşim, nonspesifik bağışıklık reaksiyonlarının düzenlen- mesi ve sepsisteki yeri, organ transplantasyonu, solunum sistemindeki görevleri gibi birbirinden farklı pekçok konuda son derece önemli rolleri olduğu ortaya çıkmıştır (3-6).
NİTRİK OKSİTİN SENTEZ ve BİYOKİMYASI NO L-argininin terminal guanidino nitrojen ato- mundan nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılı- ğı ile, damar endoteli, sinir hücreleri, makrofaj- lar, trombositler, mide, akciğer ve uterusun epi- tel hücreleri, adrenal bezler ve pankreasın islet Mukadder ÇALIKOĞLU*, İlker ÇALIKOĞLU**, Bahar ULUBAŞ*
* Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
** Silifke Devlet Hastanesi Biyokimya Kliniği, MERSİN
ÖZET
Bu derleme nitrik oksit (NO) ve astım ilişkisini irdelemeye yönelik hazırlanmıştır. Öncelikle NO’nun bazı özellikleri belirtil- miş, bunu takiben astım ve NO ilişkisi irdelenmiştir. Son olarak da NO azaltıcı tedaviler tartışılmıştır.
Anahtar Kelimeler:Nitrik oksit, astım.
SUMMARY
Asthma and Nitric Oxide
This brief discussion focuses on the relationship between nitric oxide (NO) and asthma. A short introduction of some of the characteristics of NO is addressed first. This is followed by a review of asthma and NO relationship. Finally NO reducing treatments are discussed.
Key Words: Nitric oxide, asthma.
hücreleri gibi birçok farklı hücre ve doku tarafın- dan sentezlenir (3).
NO, hücre membranlarını kolayca geçebilen, son derece aktif bir bileşiktir. İki atomlu serbest bir radikal olan NO, içerdiği ortaklanmamış elektron ile birçok reaksiyona girip zayıf bir ok- sidan veya redükte edici bir ajan olarak davra- nabilir (3). Yarı ömrünün 6-30 saniye gibi kısa oluşu uzak mesafelere ulaşmasını engeller (7).
NO sentezinden sorumlu NOS’un bilinen 2 izo- formu bulunmaktadır. Bunlar;
1. Yapısal (constutitive) NOS (cNOS), 2. İndüklenebilir (inducable) NOS (iNOS).
Fizyolojik durumlarda bazal düzeyde NO sente- zinden sorumlu olan cNOS’un endotelyal ve nö- ronal olmak üzere 2 formu vardır (3). Kısa süre- lerde ve pikomolar seviyelerde NO üretimi sağ- layan cNOS guanilsiklazı inhibe ederek bronş ve düz kas gevşemesi, vasküler tonusun düzenlen- mesi, platelet aktivasyonunun inhibisyonu, nö- rotransmisyon gibi işlevlerin regülasyonundan sorumludur (3,4,6).
Bakteriyel lipopolisakkaridler veya bazı sitokin- lerle indüklenen ve daha uzun sürelerde ve daha fazla miktarda NO (nanomolar seviyelerde) sen- tezinden sorumlu olan iNOS krebs siklusunda yer alan akonitaz, NADPH, oksidoredüktaz, sük- sinatoksidoredüktaz gibi demir içeren ve hücre yaşamı için gerekli olan mitokondri enzimlerini inhibe ederek hücre fonksiyonlarını bozmakta ve otoimmün hastalıklarda oluşan doku harabiyeti, tümör hücrelerinde sitotoksik etki, inflamasyon ve konakçı savunması gibi değişik fizyopatolojik etkilerini bu yönde gösterir (3,6). cNOS belli bir bazal seviyede NO üretirken, iNOS genellikle patolojik bir olay sonrasındaki NO üretiminden sorumludur (3).
İnflamasyonun olmadığı normal kişilerde hava yolu duvarında cNOS’un iNOS’tan daha fazla ve predominant olduğu gösterilmiştir (8).
NO’nun farklı maddeler ile reaksiyonu, çeşitli bi- leşiklerin oluşumuna yol açar. Örneğin, NO sü- peroksitle reaksiyona girerek peroksinitrit oluş- turur ki, bu daha sonra hidroksil radikali ve nit- rite ayrışan güçlü bir oksidandır. HO radikalinin
oldukça reaktif ve biyolojik olarak yıkıcı bir mo- lekül olduğu bilinmektedir (9). NO sülfhidril grupları ile reaksiyona girerek S-nitrosothiolleri (RS-NO) oluşturur. Bunların hücresel metaboliz- mada aracı role sahip oldukları ve NO taşıyıcıla- rı olarak görev yaptıkları düşünülmektedir (3).
Fizyolojik şartlarda serum proteinlerinin sülfhid- ril grupları ile reaksiyona giren NOS-nirtosoal- bumini (S-NO) oluşturur ve yavaşça salınan bir plazma NO deposu gibi görev yapar. NO transis- yonel metallerle de kompleks yapabilir. Özellik- le Hem molekülündeki demir ile yaptığı komp- leksler sonucu biyolojik olarak aktif proteinlerin fonksiyonlarını etkiler (3).
ASTIM ve NİTRİK OKSİT
Respiratuar hastalıklarda NO’nun klinik önemi ve birçok fizyopatolojik olayda rol alması, yoğun bir şekilde araştırılmasına neden olmuştur. Baş- ta bronşiyal astım, kronik obstrüktif akciğer has- talıkları, bronşiektazi, kistik fibrozis, interstisyel akciğer hastalıkları olmak üzere, pekçok pulmo- ner patolojinin yönetiminde oksidatif stres ve inflamasyonun doğru değerlendirilmesinde ol- dukça önemlidir. Ayrıca, hastalığın progresyo- nunun monitörizasyonu ve antioksidan ve anti- inflamatuvar tedavilerin etkinliğinin değerlendi- rilmesi konularında kullanılabilirliği tartışılmak- tadır.
Solunum sistemi hastalıklarında ekspiryum ha- vasında NO ölçümünden faydalanılmaktadır.
Ekshale NO ölçümünün avantajları arasında;
tekrarlanabilir, standardize edilebilir, endojen NO üretimini etkilememesi, B-mimetiklerden etki- lenmemesi, tükürük ve proteinlerle daha az kon- tamine olması, sensitif, hızlı ve noninvaziv oluşu sayılabilir (10).
Son günlerde indüklenmiş balgam çalışmaları geliştirilmekte, ancak balgam indüksiyonunun günlük monitörizasyon için pratik olmaması, in- düksiyon süresinden etkilenmesi ve nötrofiliyi provake etmesi, hava yollarında bir takım hüc- resel ve biyokimyasal değişikliklere neden ol- ması bakımından pek kullanışlı değildir. Sonuç- ta, solunum sisteminin değerlendirilmesinde NO ölçümü için bronkoskopik örnekler veya indük- lenmiş balgam yerine ekspiryum havasının de- ğerlendirilmesi, geçerlilik kazanmaktadır (10).
Normal kişilerin ekshale havasında tespit edile- bilen endojen NO, birçok pulmoner fonksiyonun düzenlenmesinde rol alabilir (11). Çalışmalar NO’nun bronşiyal düz kasları gevşettiğini, infla- matuvar hücre sinyalleyici proteinleri inhibe etti- ğini veya tam tersine hava yolu inflamasyonuna katkıda bulunduğunu ve toksik reaktif nitrojen ara ürünlerinin (RNI) oluşumu sayesinde hava yolu hasarına yol açtığını ileri sürmektedir (12).
Genel olarak, NO’nun rolü onun konsantrasyo- nu, üretim yeri, diğer moleküller ve proteinlerle ilişkisine bağlı olarak değişebilmektedir.
Astımda NO artışına neden olan hücresel ve moleküler mekanizmaların tam olarak bilinme- mesine rağmen, hastalarda inflamatuvar hücre- lerden açığa çıkan sitokinler aracılığı ile iNOS transkripsiyonunun olduğu, ortamda artan NO konsantrasyonunun cNOS’un inhibisyonuna ve dolayısıyla bronkokonstrüksiyona neden olduğu düşünülmektedir (6). Yine astımlı hastalarda bronş biyopsilerinde epitelde iNOS enziminin varlığı ve ekspiryum havasında yüksek konsant- rasyonda NO bulunduğu gösterilmiştir (Şekil 1) (13-16).
NOS, hava yollarındaki birçok hücrede ekspres- se olduğundan kaynağın saptanması oldukça zordur. Ekshale NO üzerindeki NOS inhibitörle- rinin intravenöz dozuna karşı nebul formunun belirgin etkisi, ekshale havadaki NO’nun kayna- ğının vasküler endotelden ziyade respiratuar epi- tel olduğunu doğrulamaktadır(10).
Normal insan hava yolu epiteli in vivo şartlarda genin sürekli transkripsiyonel aktivasyonuna bağlı olarak yoğun bir NOS2ekspresyonuna sa- hipken, astımlılar NO’nun normal konsantrasyo- nundan daha fazlasına ve daha fazla NOS2 mRNA ekspresyonuna sahiptirler (12). Astımlı- ların bronşiyal biyopsilerinin immünboyamala- rında, hava yolu epitel hücrelerinde ve bronkoal- veoler lavaj (BAL) alveoler makrofajlarında, kontrollere göre yüksek NOS2 mRNA ekspres- yonu gösterilmiştir (12). Eks vivo çalışmalarda ise hava yolu epitel hücrelerinde NOS2ekspres- yonunun kaybı, bu ekspresyonun in vivo sitokin- ler gibi hava yolunun çevresel ortamında bulu- nan bazı faktörlere bağlı olabileceğini düşündür- müştür (12). İn vitro çalışmalarda bu sitokinler
Şekil 1. Astımda nitrik oksit ve metabolitlerinin inflamasyona katkısı.
Oksidanlar Sitokinler Allerjenler Virüsler
Hava yolu epiteli
Makrofaj iNOS
TH1lenfosit inhibisyonu Pulmoner damarlarda
vazodilatasyon
Submukozal bezlerde mukus sekresyonu
Peroksinitrit
Hipokloroz asit
O2 O.-2
TH2
Epitelyal toksisite
Hava yolu hipersensitivitesi NO2
HOCL
ONOO–
Nitrotirozin NO
içinde IFN-δ’nın hayati role sahip olduğu bildiril- miştir (12). Bu sitokin sayesinde tirozin fosfori- lasyonu yapılır. Bir tirozin kinaz inhibitörü olan
“Genistein” ile tedavi insan hava yolu epitel hüc- relerinde IFN-δ/IL-4’ün indüklediği NOS2 eksp- resyonunu önler (12). Ayrıca, arginin sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi olan argininosüksinat sen- taz endotoksinler ve IFN-δtarafından indüklenir- ken, kortikosteroidlerce inhibe edilir ve in vitro düz kas hücre kültürlerinde NOS indüksiyonunu yansıtır (12). Guo’nun çalışmasında astmatik hava yollarında argininin kontrollere göre 3 kat fazla olduğu ve bunun astımda artmış NO sentez hızı ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (12).
Yüksek NO düzeyleri astım için patognomonik olmasa da, NO ölçümleri astım ve atopi tarama- sında veya allerjik hava yolu inflamasyonunun reaktivasyonunu monitörize etmede kullanılabilir (10). Ekshale NO düzeylerinin artışı allerjik rinit- li hastalarda da gösterilmiştir, bu hava yolu infla- masyonunun varlığı ve astım gelişimi için artan riskin bir göstergesi olarak düşünülebilir (10).
Her iki durumda da gözlenen bu artışlar, allerjen- den kaçınma veya kortikosteroid tedavisi ile ön- lenebilir. Atopik astmatikler nonatopiklere göre daha yüksek ekshale NO düzeylerine sahiptirler.
Yüksek ekshale NO düzeyleri ile deri test skorla- rı, total IgE ve kan eozinofil düzeyleri arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur (10).
Astımdaki hava yolu inflamasyonu ile NO ara- sındaki pozitif korelasyona rağmen hava yolu inflamasyonunun tüm formları, yüksek ekshale NO düzeyleri ile birlikte değildir. Astım olmayan kronik öksürüklü hastaların ve gastroözefageal reflüye bağlı öksürüğü olan hastaların, astımlı ve sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında daha dü- şük ekshale NO düzeylerine sahip oldukları gö- rülmüştür (17-19).
Özellikle akut ataklı astımlılarda ekshale NO ile klinik bulgular ve astım semptomları arasındaki ilişkinin kanıtları konuşulmaktadır. Ekshale NO’nun semptom varlığı, sıklığı, kurtarıcı beta-2 agonist kullanımı gerekliliği ve astım şiddeti ile korele olduğu bildirilirken, FEV1 ile arasında güçlü bir ilişkinin olmadığı söylenmektedir (10).
Ayrıca, ekshale NO hava yolu inflamasyonu ile ilişkili olarak, balgam eozinofilisi ve hava yolu hiperreaktivitesi ile de korele bulunmuştur
(10,16). Ekshale NO, balgam eozinofil sayısın- da, PC20 veya akciğer fonksiyonlarında önemli bir değişme olmadan önce artar, bu özelliği ile astımın kötüleşmesi sırasında ilk olarak artış gösteren markerdir (10). Benzer şekilde iyi teda- vi edilmiş, kontrollü astımlılarda da eozinofil sa- yısı gibi inflamasyonun diğer markerleri hala yüksek iken, NO normal veya düşük bulunur (10). Akut atak boyunca ekshale NO, ECP veya sIL-2 gibi markerlere göre astım, şiddeti belirle- mede daha faydalı gibi görünmektedir (20).
Astımlı hastalarda artmış NO düzeyleri ile birlik- de reaktif nitrojen ürünlerinin öneminden de bahsedilmektedir (16).
NO birçok kimyasal reaksiyon sonucu çeşitli re- aktif nitrojen türlerine dönüşür ve oluşan bu ürünlerin okside edici ve nitratlayıcı özellikleri, protein fonksiyonları üzerinde önemli yıkıcı etki- ler yaratabilir (16). Örneğin, sürfaktan proteini- ni peroksinitrit bağımlı inhibisyonunun sürfakta- nın hem protein hem de lipid komponentindeki oksidatif hasarda mediatör olduğu düşünülmek- tedir (16). Sürfaktanın RNI’ya maruziyeti, onun yüzey basıncını düşürme yeteneğini azaltır (16).
Peroksinitrit oluşumunun önemli bir fonksiyonel sonucu olarak, “quinea” piglerinde, hava yolu aşırı cevabının oluştuğu ileri sürülmüştür (21).
Peroksinitritin akciğerindeki oksidatif hasarının kanıtı ALI ve IPF’de de gösterilmiştir (22,23).
Son günlerde de astmatik hastaların hava yolla- rında peroksinitrit oluşumunun kanıtlarından söz edilmektedir (24). Potent okside edici bir ajan olan peroksinitrit sülfhidril gruplarının oksidas- yonuna ve tirozin rezidülerinin nitrasyonuna ne- den olur (16,25). NO’nun bir metaboliti olan nit- rit de hipoclorious asit veya MPO ile reaksiyona girip clorotirozin oluşumunu kolaylaştırır (25).
Astmatiklerdeki inflamatuvar hücrelerin ve hava yollarının nitrotirozin (NT) boyamasının gösteril- mesi, hastalık boyunca RNI’nın varlığını ve akci- ğer fonksiyonlarını etkileyebilme derecesinin önemli bir kanıtıdır (16). Son günlerde akciğer- lerde NT immünreaktivitesinin difüz lokalizasyo- nu astımın hava yolları kadar akciğer paranki- mini de ilgilendiren bir hastalık olduğu görüşünü desteklemektedir (16). Akciğer parankiminin tutulumu gaz değişimini olumsuz yönde etkile-
yerek, astım şiddetini daha da arttırması bakı- mından önemli olabilir (16). Kaminsky’nin çalış- masında, nonrespiratuar sebeple ölen orta şid- detli astımlılarda bile NT’nin parankimdeki bo- yanması inflamasyonun bir kanıtı olan RNI’nın hastalığın erken dönemlerinde bile akciğer pa- rankimine taşarak bu alanları etkilediğinin kanı- tıdır (16).
Sonuçta NO inflamasyonun; NT, NO ile ROS’un reaksiyonlarının kollektif bir markeri olarak ka- bul edilip, astımda hastalığın ve antiinflamatuvar tedavinin monitörizasyonunda kullanılabilir (10,16).
NO Azaltıcı Tedaviler
Astımda inflamasyonu azaltmada en etkin ilaç olarak bilinen ve ilk seçenek şeklindeki kulla- nımları giderek artan kortikosteroid (KS)’lerin selüler ve moleküler düzeydeki etkileri hala tam olarak bilinmemektedir (10). Ancak NOS2eksp- resyonunu azaltarak NO’yu azalttıkları bildiril- miştir (10). İn vitro deneylerde bu etkinin gen transkripsiyonunun inhibisyonu, mRNA trans- lasyonunun azaltılması, NOS2proteininin artmış degradasyonu gibi birçok düzeyde olduğu ileri sürülmektedir (10). Ayrıca, iNOS’un majör in- dükleyicileri olan inflamasyon sitokinleri (TNF, IL-1ß) veya nükleer transkripsiyon faktörünün (NF-KB) inhibisyonu da steroidlerin etki meka- nizmaları olarak bilinmektedir (27,28). Ekshale NO üzerine KS’nin etkisi iNOS indüksiyonunun derecesine bağlı olmakla beraber KS’nin lokal, düşük dozları bile ekshale NO düzeyinde önem- li azalma meydana getirir; bu sayede ekshale NO ölçümü KS tedavisini değerlendirmede ol- dukça hassas bir yöntem olarak kullanılabilir (10).
Son günlerde astım hastalarının ekspiryum hava- sında NT ve LTB-C-D-E düzeylerinin KS tedavi ile gösterdiği değişiklikler dikkat çekmektedir (29).
Değişik çalışmalarda, LT antagonistlerinin ekshale NO’yu azaltıcı etkilerinden söz edilmektedir (10).
Şiddetli ve KS dirençli astımın tedavisinde nispe- ten spesifik bir iNOS inhibitörü olan aminogu- anidin ve L-NAME ile tedavinin astımlılarda eks- hale NO’yu azalttığından ve güvenle uygulanabi- leceğinden söz edilmektedir (30,31).
PGE2 ve PGF2-α sağlıklılar ve astmatiklerde ekshale NO’yu azalttığı gösterilmiştir ve bu etki, gen transkripsiyonundan çok siklooksijenaz ürünlerinin etkisine bağlıdır ve hızla oluşur (32,33).
Ekshale NO üzerine kromonların ve teofilinin et- kisi henüz raporlanmamıştır (10).
KAYNAKLAR
1. Furchgott RF, Zawadzki J. The obligatory role endotheli- al cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acethylcholine. Nature 1980; 228: 373-6.
2. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium deri- ved relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-6.
3. Marin J, Rodrigues-Martinez MA. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Phar- macol Ther 1997; 75: 111-34.
4. Moncada S. The L-arginine: Nitric oxide pathway. 1992;
145: 201-27.
5. Norman KO, Lai CS. Nitric oxide and renal patient. Dialy- sis & Transplantation 2000; 29: 174-86.
6. Nitrik oksit. Haluk Türktaş (editör). Astma Patogenezi.
Ankara: Bozkır Matbaacılık, 1996: 61-75.
7. Lloyd-Jhones DM, Bloch KD. The vascular biology of nit- ric oxide and its role in atherogenesis. Annu Rev Med 1996; 47: 365-75.
8. Mc Dermot CD, Gavita SM, Shennib H, Giaid A. Immuno- histochemical localization of nitric oxide synthase and the oxidant peroksynitrite in lung transplant recipients with obliterative bronchiolitis. Transplantation 1997; 64:
270-4.
9. Butler AR, Flitney FW, Williams DL. NO, nitrosonium ions, nitroxide ions, nitrosothiols and iron-nitrosyls in biology: A chemist’s perspective. Trends Pharmacol Sci 1995; 16: 8-22.
10. Kharitonov SA, Bearnes PJ. Clinical aspects of exhaled nitric oxide. European Respiratory Journal 2000; 16:
781-92.
11. Simpson A, Custovic A, Pipis S, et al. Exhaled nitric oxi- de, sensitization, and exposure to allergens in patients with asthma who are not taking inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 45-9.
12. Guo FH, Comhair SA, Zheng S, et al. Molecular mecha- nisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: Eviden- ce for transcriptional and post translational regulation of NO synthesis. The Journal of Immunology 2000; 164:
5970-80.
13. Hamid Q, Springfall DR, Moreno VR, et al. Induction of nit- ric oxide synthase in asthma. Lancet 1993; 342: 1510-13.
14. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nit- ric oxide in exhaled air of asthmatic subjects. Lancet 1994; 343: 133-5.
15. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6: 1368-70.
16. Kaminsky DA, Mitchell J, Carroll N, et al. Nitrotyrosine formation in the airways and lung parenchyma of pati- ents with asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:
747-54.
17. Chatkin JM, Ansarin K, Silkof PE, et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1810-3.
18. Dupont LJ, Rochette F, Demedts MG, Verleden GM. Exha- led nitric oxide correlates with airway hyperresponsive- nes in steroid-naive patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 894-8.
19. Parameswaran K, Kamada D, Borm A, et al. Sputum cell counts and exhaled nitric oxide in patients with no- nasthmatic cough and gastro-esophageal reflux. Eur Respir J 1998; 12: 248.
20. Lanz MJ, Leung DY, Mc Cormick DR, et al. Comparison of exhaled nitric oxide, serum eosinophilic cationic prote- in, and soluble interleukin-2 receptor in exacerbations of pediatric asthma. Pediatr Pulmonol 1997; 24: 305-11.
21. Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henricks P, et al. Peroxy- nitrite induces airway hyperresponsiveness in guine pigs in vitro and in vivo. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1697-701.
22. Haddad I, Pataki G, Gallani C, et al. Quantation of nit- rotyrosine levels in lung sections of patients and animals with acute lung injury. J Clin Invest 1994; 94: 2407-13.
23. Kooy N, Royall J, Ye Y, et al. Evidence for in vivo peroxy- nitrate production in human lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1250-4.
24. Saleh D, Ernst P, Lim S, et al. Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: Effect of inhaled glucocorticoid. FASEB J 1998; 12: 929-37.
25. Andrade JA, Crow JP, Viera L, et al. Protein nitration, metabolites of reactive nitrogen species, and inflammati- on in lung allografts. Am J Respir Crit Care Med 2000;
161: 2035-42.
26. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Airway mucosal inf- lammation even in patients with newly diagnosed asth- ma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 697-704.
27. Gribbe O, Lundeberg T, Samuelson UE, Wiklund NP. De- xamethasone increases survival and attenuates inducti- on of inducible nitric oxide synthase in experimental skin flaps. Ann Plast Surg 1999; 42: 180-4.
28. del Pozo V, de Arruda-Chaves E, de Andres B, et al. Eosi- nophils transcribe and translate messenger RNA for indu- cible nitric oxide synthase. J Immunol 1997; 158: 859-64.
29. Hanazawa T, Kharitonov SA, Oldfield W, et al. Nitrotyrosi- ne and cystenyl leukotrienes in breath condensates are increased after withdrawal of steroid treatment in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 919.
30. Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA, et al. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995;
152: 892-6.
31. Yates DH, Kharitonov SA, Thomas PS, Barnes PJ. Endo- genous nitric oxide is decreased in asthmatic patients by an inhibitor of inducible nitric oxide synthase. Am J Res- pir Crit Care Med 1996; 154: 247-50.
32. Kharitonov SA, Sapienza MM, Barnes PJ, Chung KF.
Prostoglandins E2and F2αreduce exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects irrespective of airway ca- libre changes. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:
1374-8.
33. Kharitonov SA, Sapienza MM, Chung KF, Barnes PJ.
Prostoglandins mediate bradykinin-induced reduction of exhaled nitric oxide in asthma. Eur Respir J 1999; 14:
1023-7.
Yazışma Adresi:
Dr. Mukadder ÇALIKOĞLU Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 33070, MERSİN
e-mail: mcalikoglu@hotmail.com
