COCUKLUK ÇAĞI KANSERLERİNDEN UZUN SÜRE ÖNCE KURTULAN ERİŞKİN ERKEKLERİN REPRODÜKTİF DURUMU
Yazarlar: K Tromp, J.J.M. Claessens, S.L. Knijnenburg, H.J.H. van der Pal, F.E. van Leeuwen, H.N. Caron, C.C.M. Beerendonk, and L.C.M. Kremer
Dergi: Human Reproduction, Vol.26, No.7 pp. 1775–1783, 2011
Enstitü: Department of Paediatric Oncology, Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center, PO Box 22660, 1000 DD Amsterdam, The Netherlands 2Department of Obstetrics and Gynaecology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, The Netherlands 3Department of Clinical Informatics, Academic Medical Center, PO Box 22660, 1000 DD Amsterdam, The Netherlands 4Department of Medical Oncology, Academic Medical Center, PO Box 22660, 1000 DD Amsterdam, The Netherlands 5Department of Epidemiology, The Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands
ÖZET: Bu çalışmada çocukluk çağı kanserlerinden kurtulmuş olan erkek hastalarda tedavi ile ilişkili hipergonadotropik hipogonadizm için risk faktörleri incelenmiş ve FSH düzeyleri ile daha sonraki ART işlemlerine olan gereksinim arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Çalışmaya en az 5 yıllık kanserden kurtulmuş olarak yaşamaya devam eden erişkinler dahil edilmiştir.
Çalışma sonucunda procarbazine, siklofosfamid, vinka-alkaloidleri, ve diğer alkile edici ajanların kullanımı, pelvik/abdominal radyason, tüm vücut ışınlamaması ve testiküler cerrahi yüksek FSH düzeyleri açısından tedavi ile ilişkili risk faktörü olarak saptanmıştır. Çocukluk çağı kanserlerinden kurtulmuş erişkin kanser hastalarının 1/3’ünde FSH düzeyleri artmış olarak saptanmıştır. Sonuç olarak, FSH çocukluk çağı kanserlerinden kurtulmuş erkek hastaların ART’ye olan gereksinimini gösteren oldukça iyi bir belirteçtir.
Giriş: Çocukluk çağı kanserlerindeki gelişmeler kurtulanların oranını ciddi oranda arttırmıştır. 1960-1990 yılları arasında 5 yıllık sağ kalım oranı %23’den %70’e çıkmıştır.
Prognozun iyileşmesi geç dönem tedavi ile ilişkili morbiditileri de yanında getirmiştir.
İyatrojenik kısırlık ve endokrin problemler sık ve geç dönemlerde karşılaşılan problemlerdir.
Erkeklerde testiküler disfonksiyon kanser tedavisin en önemli yan etkilerinde birisidir. Grren ve ark tarafında güncel yayınlanan bir makalede “Cancer Survivor”
çalışmasında çocukluk kanserinden kurtulan 6224 erkek hastaya yapılan anket çalışmasında kanserden kurtulanların kanser olmayan kardeşlerine göre daha az baba olabildikleri
gösterildi. Testisin radyasyona maruziyeti, yüksek kümülatif doz alkilleyici ajan kullanımı, prokarbazin ya da siklofosfamid, risk faktörleri olarak tespit edilmiştir.
Önceki çalışmalarda erken çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinin gonodotoksik etkisinin kranial yada abdominal radyasyona maruz kalma, tüm vucut ışınlanması ve alkilleyici ajanlara maruz kalma ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu çalışmalar genelde küçük hasta gruplarında yapılmış, tek tip kanser içermekte ve kısa süre takipleri içermektedir.
Seminifer epiteli radyasyona ve sitotoksik ajanlara en duyarlı alan gibi düşünülmektedir.
Yetersizliğin derecesi oligospermiden azospermiye kadar değişiklik gösterebilmektedir ve indirekt belirteç olarak kullanılan FSH, inhibin-B, LH ve testosteronu etkilemektedir. Ancak gebelik istemi durumunda bu belirteçlerin prediktif değerleri bilinmemektedir. Bu uzun süre takip içeren çalışmada 1996-2003 yılları arası 500’den fazla geniş kohortta çeşitli çocukluk çağı kanserinden kurtulmuş erkeklerin FSH, LH, testosteron seviyelerinde anormallikler belirlenmeye çalışıldı. Daha sonradan hastanın reprodüktif endokrinolojisine etki eden tedavi ile ilişkili risk faktörleri, FSH ile ilişkisi ve daha sonra yardımcı üreme tekniklerine olan gereksinim durumu değerlendirildi.
MATERYAL ve METOT
ÇALIŞMA POPULASYONU: Tüm hastalar erkek 17 yaşında ya da küçük, Emma Kinderziekenhuis/Academic Medical Center (EKZ/AMC)’da 1996 ve ocak 2003 yılları arasında primer malignansi tanısı almış 5 yıldır hayatta olan ve 1 ocak 2003’te minimum 18 yaşında olan hastalar EKZ/AMC’nin Childhood Cancer Registry kayıtları kullanılarak çalışmaya alınmıştır (n = 879). 83 hasta ilk vizitlerinde önce dışmerkezlerde vefat etmişlerdir.
VERİ TOPLANMASI VE TAKİP: 1996 yılından beri çocukluk kanserlerinden 5 yıllık sağ kalıma sahip hastalar periyodik olarak EKZ/AMC polikliniğine çağırılıp çocukluk kanserlerinin uzun dönem etkileri değerlendirildi. Poliklinikte doktor tarafından anamnez, fizik muayene, ek radyolojik ve fonksiyonel araştırmalar ve kan tahlillerini içeren tam değerlendirme uygulanmıştır. Kanserden kurtulmuş hasta 18 yaşından sonraki ilk vizitinden itibaren hastaların verileri toplanmıştır. 18 yaşına girmiş hastaların ilk poliklinik vizitinde kandan FSH, LH ve testosteron bakılmıştır. Sırasıyla ilk vizite toplanılan kandaki anormal FSH ölçümünün 2008 yılına kadar gerçekleşecek gebelik için prediktif değeri değerlendirilmiştir. 796 hasta bu çalışma için uygundu. 231 (%29) tanesi 18 yaşını
doldurduktan sonra takiplere gelmedi. Bu nedenle 565 hayatta kalan hasta (%71) bu çalışma için uygun bulundu ve veri analizine alındı.
SONUÇLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ: Erkek fertilitesinin değerlendirilmesi serum FSH, LH, testosteron hormon analizini içermektedir. EKZ/AMC’nın labaratuarının erişkin erkek için referans değerleri kullanılmıştır. Bunlar FSH >10 U/l, LH>15 U/l ve testosteron için
>11.0 nmol/l’dir. Bu çalışma çocukluk kanserinden sağ kalan hastalarda kranial radyasyona bağlı hipogonodotropik hipogonadizmi araştırmak için yapılmamıştır çünkü bu tanıyı koymak için ek testler gerekmektedir. Üremenin etkisini değerlendirilmek amacıyla takip edilen gebelikler 1 ocak 2008 tarihine kadar değerlendirilmiştir. Konsepsiyon, gebelik ve canlı doğum sayıları değerlendirilmiştir.
SONUÇLAR
Hastaların Özellikleri: Çalışma grubu 796 uygun hastanın 565’ini içermektedir. Tanı koyma yaş ortalaması 7,8dir (aralık: 0.0–17.8 yaş ). 18 yaşından sonraki ortanca takip süresi 15 yıldır (aralık: 5.0–39.0 yıl ). Hastaların 18 yaşını doldurduktan sonraki ilk vizit yaş ortancası 21’dir (aralık: 18.0–46.0yıl). Bunların %24,8’i 18 yaşındadır. Lenfoma bu popülasyonun 154 (%27,3) hasta ile en sık izlenen tanıdır. Tedavi olarak 172 (%30.4) hayatta kalan hastaya kemoterapi ve cerrahi kombinasyonu uygulanmıştır. Neredeyse tüm grubun %90’ı kemoterapi almıştır. Sadece 9 hastada alkilleyici ajanlar, vinca alkaloidleri ya da antimetobolitler dışında bir kemoteraptik kullanmıştır.
Endokrin Durum: 488 (%86,4) hastanın FSH değerini, 489 (%86.5) hastanın LH değerini 460 (%81.4) testosteron değerini elde etmeyi başardık. FSH ve LH normal dağılmıyordu, fakat testosteronda normal dağılım izlenmişti. FSH değerleri 161 (%33.0) erkekte yüksek izlendi.
Ancak sadece 14 hastada (%2.9) LH seviyeleri yükselmişti ve 57 (%12.4) hastada testosteron düzeyi azalmıştı (TABLO 2) tablo 1’in 3. Sütununda çalışma grubundaki yükselmiş FSH seviyelerinin dağılımı açıklanmaktadır. Tüm vücut ışınlanması (TVI) alan tüm hastalarda yüksek FSH seviyeleri gözlenmektedir.
TEDAVİYLE İLİŞKİLİ YÜKSEK FSH DÜZEYLERİNİN LOJİSTİK REGRESYON ANALİZİ
Tedavi ilişkili yüksek FSH için risk faktörü olan durumlara hem tek değişkenli hem de çok değişkenli lojistik regresyon analizi uygulanmıştır. Tüm karşılaştırılmalar tanı yaşı ve takip süresine göre ayarlanmıştır. Çünkü TVI alan tüm hastalarda FSH yüksek olduğundan çok değişkenli analiz modeline alınmamıştır. Çok değişkenli regresyon analizinde artmış FSH için prokarbazin (OR: 3.8; 95% CI: 1.8–8.2), siklofosfamid (OR: 4.2; 95% CI: 2.2– 8.0), diğer alkilleyici ajanlar (OR: 2.1; 95% CI: 1.1–4.0), vinca-alkaloidleri (OR: 2.8; 95% CI: 1.0–7.3), pelvik /abdomen ışınlanması (OR: 2.4; 95% CI: 1.0–5.4) ve testiküler bölgeye cerrahi (OR:
2.6; 95% CI: 1.1–6.3) anlamlı olarak riskli bulmuştur. Diğer alkilleyici ajanlar ise busulfan, carmustin, meklorethamine, ifosfamid, lomustin, melfalan and temozolomiddir. Çok kücük hasta gruplarına uygulanması nedeniyle ayrı analiz yapılamamıştır.
TESTOSTERONU AZALTAN RİSK FAKTÖRLERİNİN LİNEER REGRESYON ANALİZİ
Tek değişkenli regresyon analizinde testosteronu tek azaltan risk faktörü TVI olarak bulunmuştur. Tüm karşılaştırmalar tanı yaşı ve takip süresine göre ayarlanmıştır. Tek değişkenli regresyon analizinde TVI alanlarda almayanlara nazaran testosteron düzeyinin belirgin olarak düşük (b=-3.53; P= 0.036) bulunmuştur. Ancak her iki grupta da testosteron düzeyi normal sınırlar içindedir. Çok değişkenli regresyon analizinde testosteron düzeyini düşüren bir risk faktörü bulamamıştır.
GEBELİK SONUÇLARI
Takipler sırasında 73 erkek eşlerinin gebe kaldığını bildirmiştir 120 konsepsiyon oluşmuş, 103 canlı doğum geçekleşmiş, 14 düşükle sonuçlanmıştır. Ancak 3 konsepsiyonun sonucu ise bilinmemektedir. Bu hastaların 56’sında (%77) doğal yollarla konsepsiyon elde etmiştir. Gebelik verilerine bakılarak 783 hastanın 67 tanesinin FSH düzeyi mevcuttu. Partner yapay inseminasyon geçiren ya da verici dönorü kullanan veya IVF’e ihtiyaç (n=13) duyan tüm hastaları ilk vizite FSH düzeyi yüksekti. Ancak hayatta kalan 51 hastanın 11 tanesinin ilk vizite FSH değerinin yüksek olmasına rağmen eşleri spontan gebe kalmıştır. FSH düzeyinin yüksekliğini sensivitesi ve spesivitesi her zaman doğal konsepsiyonun olamayacağını göstermese de sırasıyla %100 (95% CI: 77–100%) ve % 78 (95%CI: 65–87%) olarak hesaplanmıştır. Normal FSH düzeyine sahip hastalarda yardımcı üreme tekniklerine ihtiyaç duyulmamıştır. Normal FSH değerinin doğal konsepsiyonu prediksiyonunda negatif prediktif değeri %100’dür (95% CI: 89–100%).
TARTIŞMA
Bu geniş çalışmada her tip çocukluk çağı kanseri tedavisi sonrasında hayatta kalan 565 hastanın 5 yıllık sağ kalım sonrası ortalama 15 yıllık izlem sonrası üçte birinin FSH seviyeleri yüksek olarak saptanmıştır. Çok değişkenli regresyon analizinde prokarbazin, siklofosfamid, vinka-alkaloidleri, diğer alkilleyici ajanlar, pelvik ve\veya abdominal ışınlanma, tüm vücut ışınlanması yada testiküler bölgeye cerrahi FSH yüksekliği için bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuştur. İleri yaşta tanı alınması ve uzun süren takipler FSH yüksekliği için risk faktörü olabilir. Bu detayın yeni uzun takipli çalışmalar ile değerlendirilmesi mümkündür.
Tanımlanan risk faktörleri doğrultusunda daha önce yapılan bir çok çalışmada hasta sayısı az ve takip süreleri düşüktür. Ayrıca çok değişkenli varyasyon analiz uygulanmamış ve hastaların reprodüktif durumları değerlendirilmemiştir. Bu çalışmada dozların etkilerini doz bilgilerinin tam olarak verilememesi nedeniyle değerlendiremedik. Green ve ark . (2010) yakın zamanda yaptıkları çalışmada alkilleyici ajanların kümülatif dozuyla çocuk sahibi olamama durumu arasında lineer bir ilişki bulmuştur. Medyan yaşı 21 olan çocukluk kanserinden kurtulmuş hastaların üçte birinin FSH değeri yüksek olarak saptanmıştır. Bu durum kanserden kurtulan genç hastalar için ciddi bir endişe kaynağıdır. FSH sertoli hücrelerinin ve spermotogenez için önemli bir belirteçtir ve yüksek FSH düzeyi olan hastaların birçoğunda mililitrede 1 milyondan az sperm sayısı ya da azospermi ile ilişkisi vardır.
Bu varsayım fertil ve infertil erkelerdeki sperm konsantrasyonu ve FSH düzeyleri arasındaki negatif korelasyon ile desteklenmektedir. Henüz gebelik istemeyen 349 Danimarka’lı erkek üzerinde yapılan bir çalışmada FSH değerinin 10IUI/I’nin üzerinde olmasının sperm sayısını predikte etmesi %85.7 olarak gösterilmiştir. Ek olarak Mohmoud ve ark. tarafından 1998 yılında yapılan bir çalışmada 47 subfertil hastada sensitivite ve pozitif prediktif değeri sırasıyla 74 ve %96.3 olarak bulunmuştur. Romerius ve ark. (2011) tarafından yapılan başka bir çalışmada çocukluk cağı kanseri tedavisi almış 129 erkek hasta değerlendirilmiştir. Hayatta kalanlar arasında subnormal inhibin B seviyesi olanların
%66’sının ve yükselmiş FSH seviyesi olanların %50’sinin azospermik olduğu izlenmiştir. Bu çalışmada hastaların yaş ortalaması 21 idi. Hollanda’da 2006 yılında ortalama baba olma yaşı 34.2’dir. Bu bilgiler doğrultusunda semen kalitesi ve hasta takiplerinin çocukluk çağı kanserleri sonrası fertilite değerlendirilmesinde çok önemli olduğu bilinmelidir. Bizim
çalışmamızı benzersiz kılan 18 yaşındaki ilk vizite bakılan FSH düzeyini takiplerinde çocuk istemi olan erkeklerin eşlerinin yardımcı üreme tekniği ihtiyacı olup olmaması ile ilişkisinin değerlendirilmiş olmasıdır. Biz, ileride yardımcı üreme tekniği ihtiyacı olan hastaların hepsinin 18 yaşını doldurduktan sonraki ilk vizitinde FSH düzeylerini (sensitivitesi %100;
%95 Cl 71-%100) yüksek bulduk. FSH’sı normal olan hastalar takiplerinde doğal konsepsiyon sahibi olmuşlardır (FSH’nın normal konsepsiyon için negatif prediktif değeri 100%; 95% CI: 89–100%). Ancak yüksek FSH değerinin yardımcı üreme için pozitif prediktif değeri düşüktür (%54; %95 CI: %33–77).
Bu çalışma çocukluk kanserinde kurtulanlarda hipogonodotropik hipogonodizmin tanısını koymak için dizayn edilmemesine rağmen, kranial radyoterapi almış hastalar dışlanarak ileride yardımcı üreme tekniğine ihtiyaç duyan hastaları predikte etmek için değerlendirildi.
Bu hesaplamalar benzer sonuçlar gösterdi. Bunlar çocukluk çağı kanserinden kurtulan hastaların subfertilitesini değerlendirmek için ilk basamak belirtecin FSH olabileceğini gösterdi. FSH ölçümü semen analizi gibi ileri tetkikler için tanı aracı olarak kullanılabilinir.
Hastalara bilgi verirken amacıyla FSH’sı yüksek hastaların %46’sının doğal gebe kaldığı ve FSH taramasının düşük pozitif prediktif değere sahip olduğu vurgulanmalıdır. Çalışmada kanserden kurtulanların %3’ünde (14/475) yüksek LH düzeyi, %12’sinde ise azalmış testosteron (57/403) olduğu gösterilmiştir. Yüksek LH ve azalmış testosteron Leydig hücre hasarını gösterir ki, önceki çalışmalar radyasyon ve sitotaksik ajanların leydig hücrelerinden daha çok sertoli hücrelerini etkilediğini göstermiştir. Sonuç olarak LH üretimi ve testosteron çocukluk çağı kanserinden kurtulmuş hastalarda normal olabilir ve sekonder seks karakterleri normal gelişim göstermiş olabilir. Bu çalışmada eksik veriler nedeniyle tüm katılımcıların değerlendirilmesi yapılamamıştır ve bu çalışmayı sınırlandırmıştır Ancak eksik endokrin veriler rastgele çeşitli tedavi gruplarına dağıtıldığında sistematik bir bias izlenmemiştir.
Ayrıca çalışmamızda inhibin B düzeyleri değerlendirilemedi. İnhibin B erkek inferitlitesinde özelliklede FSH ile kombine edildiğinde sentif bir belirteç olarak kullanılır. Çocukluk kanserinden kurtulmuş hastalar üzerinde Van Casteren ve ark tarafından 2009 yılında yapılan bir çalışmada inhibin B’nin kullanımı değerlendirildi. Ciddi gonadal yetmezlikte FSH ve inhibin B gibi birkaç fertilite belirtecinin olduğu izlenildi. Bu testlerin tanı değeri geniş erkek hastaların katıldığı geniş kohortlarda kontrol test olarak sperm sayısı alınarak değerlendirilmelidir. Ayrıca FSH düzeyiyle ilişkili uzun takipli bir çalışma yapmadık ve böyle bir çalışma henüz yoktur. Biz poliklinikte tanı alalı 15 yıl olan hastalarda 18 yaşını doldurmasından hemen sonraki FSH, LH ve testosteron düzeyini değerlendirdik. Önceki
çalışmalarımızın ışığında hayatta kalan hastalarda uzun takipler sonrası FSH düzeyinin normalleşmesini beklemiyoruz; ancak bu uzun süreli çalışmalarla doğrulanmalıdır.
Sonuçta çocukluk kanserinde kurtulan hastaların üçte birinde Yüksek FSH düzeyi izlenmektedir ve biz bunu bir takım tedavilerle ilişkili bulduk. Çalışma ışığından diğer hasta grubunda artmış FSH’nın subfertilite ve infertilite risk göstergesi olduğu gösterildi. Biz 18 yaşını doldurduktan sonraki ilk vizite bakılan FSH değerini ileride yardımcı üreme tekniği kullanımını predikte etmesi açısından çok değerli bulduk. Hastaların üçte ikisinin doğal yolla gebe kalabildiğini gösterdik. .Bu çalışmanın klinik pratiğe katkısı mevcuttur İlk olarak tedavi öncesi fertilite prezervasyonu bir takım kanserler için olmazsa olmazdır ve hastalar infertilite hakkında bilgilendirilmelidir. Gonodotoksik ajan alacak çocuklara tanıdan hemen sonra semen kriyoprezervasyon işlemi önerilip tedaviye ondan sonra başlanılmalıdır. Ancak prepubertal erkek çocuklar haploid gametlere sahip değildir ve bu konuda sadece deneysel çalışmalar söz konusudur. Sperm testi kan alınmasından daha stresli olabilir. FSH infertilite için yüksek risk taşıyan hastaların takibi için umut vericidir. Sadece küçük bir hasta grubu semen analizi için seçilebilir. Subfertilite amacıyla incelenen FSH’nın ve diğer kan testlerinin tanı ve prediktif değeri kanserden kurtulan erkek hastalarda geniş gruplar üzerinde tercihan uzun süreli takibi semen analizleriyle kontrollü yapılarak değerlendirilmelidir. Çocukluk kanserinden kurtulanların takibi için kullanılan Hollanda rehberine girene kadar bu hastalarda FSH ya da infertilitesini değerlendirecek başka bir test yapılmıyordu. Eğer hasta bilgilenmek isterse sperm analizi önerilir. Bu kılavuza (SKION LATER, 2010), göre testesteron sadece eksiklik bulgusu olanlarda bakılmalıdır. Çocukluk çağı kanserlerinden kurtulanların çok azında anormal LH olması nedeniyle standart LH takibini önermiyoruz. Çocukluk çağı kanserinden kurtulan erkeklerin fertilitesini değerlendirmek amacıyla gelecekte yapılacak çalışmalar geniş gruplar üzerinde uygulanmalı, oligospermi ya da azospermi tanısında FSH, inhibin-B gibi diğer belirteçlere yeni fertilite koruma tekniklerine odaklanmalıdır.
