Yenido¤an sepsisi erken tan› ve prognozunda interlökin-10’un rolü
Yasin fiAH‹N (*), Derya AYDIN-fiAH‹N (**)
ÖZET
Gaziantep T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Klini¤i Yenido¤an Servisinde yap›lan bu çal›flmada, sepsis öntan›l›
24 hasta ve 23 sa¤l›kl› toplam 47 yenido¤an›n plazma örnek- lerinde IL-10 konsantrasyonlar› araflt›r›ld›. Çal›flma ve kont- rol grubundan bir kez analiz için kan al›nd›. Sepsisli yenido-
¤anlar›n plazma IL-10 düzeylerinin (21±38 pg/ml), kontrol grubunu oluflturan sa¤l›kl› infantlara göre (12±14 pg/ml) yüksek olmad›¤› belirlendi (p>0.05). Ölen hastalar›n plazma IL-10 konsantrasyonlar›n›n sa¤ kalanlara göre yüksek olma- d›¤› da belirlendi (p>0.05). Elde etti¤imiz sonuçlar; sitokin ailesinin önemli bir üyesi olan IL-10’un yenido¤an sepsisi er- ken tan›s›nda ve prognozunda önemli bir role sahip olmad›¤›- n› göstermektedir.
Anahtar kelimeler:IL-10, yenido¤an sepsisi, prognoz
SUMMARY
The role of interleukin-10 in early diagnosis of neonatal sepsis and its relation with the prognosis
This study has been carried out on the 24 newborns who were preliminary diagnosed as neonatal sepsis in the NICU (New- born Intensive Care Unit) as well as 23 healthy newborns at the Medical Faculty Hospital of Gaziantep University to in- vestigate the role of plasma IL-10 concentration in early di- agnosis of neonatal sepsis and its relation with the prognosis.
In the study and control group plasma samples were taken only for once. Plasma IL-10 concentrations of the newborns with sepsis (21±38 pg/ml) were not significantly higher than the control group (12±14 pg/ml) (p>0.05). Plasma IL-10 con- centrations of the patients who died were not significantly higher than the survivors (p>0.05). These data suggest that IL-10, an important member of the cytokine family, hasn’t an important role in the early diagnosis and prognosis of neona- tal sepsis.
Key words:IL-10, neonatal sepsis, prognosis
Gaziantep SSK Bölge Hastanesi Çocuk Klini¤i, Uz. Dr.*; Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi, Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Asist.
Dr.**
Yenido¤an sepsisi terimi, yaflam›n ilk ay›nda bakteriye- minin efllik etti¤i, sistemik bulgular›n oldu¤u akut bir hastal›k tablosudur (1,2). S›kl›¤›n›n her 1000 canl› do-
¤umda 1 ile 8 aras›nda oldu¤u bildirilmektedir (1,3). Ne- onatal sepsiste klinik semptomlar de¤iflken ve özgül olmad›¤› için tan› ve tedavi gecikmektedir. Bu gecikme septik floka, DIC’a (dissemine intravasküler koagülas- yon) ve saatler içinde ölüme sebep olabilir. Bu nedenle infeksiyonu olan yenido¤an›n ay›rdedilmesi ve zaman kaybetmeden tedavinin bafllanmas› gerekmektedir. Ke- sin tan› için kullan›lan standart ve en özgün yöntem kanda mikroorganizmay› üretmektir. Kültürlerin sonuç- lanmas› günlerce sürebilece¤i için erken tan›da kullan›- labilecek daha güvenilir ve h›zl› testlerin gelifltirilmesi gerçe¤i önem kazanmaktad›r (4).
Çeflitli yafl gruplar›nda bakteriyel sepsis etyopatogene-
zine yönelik yap›lan çal›flmalarda, bakterinin konak hücreye giriflinden itibaren immün mekanizmalar›n devreye girdi¤i ve çok say›da sitokinin (hematopoetik büyüme faktörleri de dahil) ve inflamasyon mediatörü- nün rol ald›¤› gösterilmifltir. ‹mmün sistemi oluflturan elemanlar›n etkileri ile çok say›da sistemde de¤ifliklik- ler oluflturularak olay s›n›rlanmaya çal›fl›lmakta, ancak bazen de olay organizman›n aleyhine sonuçlanmakta- d›r. Bu nedenle, en iyi merkezlerde bile yenido¤an sep- sis mortalitesi % 15-30 gibi yüksek say›lacak bir düzey- dedir (5).
IL-10 monositler, B lenfositler ve T lenfositler taraf›n- dan üretilir; endotoksinler ve ard›fl›k olarak onlar›n pro- inflamatuvar sitokin kaskad› taraf›ndan uyar›l›rlar. IL- 10’un in vitro olarak multipl pro-inflamatuvar sitokinle- rin (tümör nekroz faktörü-alfa, IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi)
KL‹N‹K ARAfiTIRMA Pediatri
Göztepe T›p Dergisi 20: 42-45, 2005
42
ISSN 1300-526X
sentezinin supresyonu ve in vivo olarak da hücresel im- münitenin supresyonu gibi birçok antiinflamatuvar özellikleri vard›r (6,7). Ayr›ca, IL-10 intestinal immün yan›tta düzenleyici faktör olarak rol oynayabilir. Kuhn ve ark. yapt›¤› çal›flma, IL-10’dan yoksun farelerin in- flamatuvar enterokolite maruz kald›¤›n› ve sonuç ola- rakta enterik antijenlerin ve yiyeceklerin stimüle etti¤i inflamatuvar cevab› IL-10’un etkisiz hale getirdi¤ini göstermifltir (8). Edelson ve ark., nekrotizan enterokolit- li pretermlerde IL-10 düzeylerinin yüksek oldu¤unu bil- dirmifllerdir (9). Gerard ve ark.’n›n yapt›¤› deneysel ça- l›flmada bolus olarak verilen IL-10’un monositlerin an- tijen sunma kapasitesini ve pro-inflamatuvar sitokin ce- vab›n› azaltt›¤› ve farelerde endotoksine ba¤l› mortali- teyi azaltt›¤› bildirilmifltir (10). Marchant ve ark. yetifl- kinlerde sepsiste, özellikle septik flokta IL-10 konsan- trasyonlar›n›n artt›¤›n› bildirmifllerdir (11). Meningo- kok’ta pro-inflamatuvar ve anti-inflamatuvar sitokinler aras›nda pozitif bir korelasyon oldu¤u ve ölen bebek- lerde daha yüksek IL-10 konsantrasyonlar›n›n bulundu-
¤u gösterilmifltir (12). Yenido¤an sepsisinde hala IL- 10’un rolü belirsizdir (13).
Bu çal›flma, yenido¤an sepsisinin erken tan›s›nda ve prognozunda IL-10’un rolünü araflt›rmak için yap›ld›.
MATERYAL ve METOD
Bu çal›flma Ocak 2003-Eylül 2003 tarihleri aras›nda yenido-
¤an servisinde yenido¤an sepsisi öntan›s› ile takip ve tedavi edilen 24 yenido¤an ile 23 sa¤l›kl› yenido¤an üzerinde yap›l- d›. Çal›flma öncesi ailelerden sözlü onay al›nd›. Çal›flma ve kontrol grubunun seçiminde Silveira ve ark.’n›n sepsis kriter- leri kullan›ld› (Tablo 1) (14). Olgular›n kronolojik yafllar› 2-28 gün, gestasyon yafllar› 28-40 hafta, do¤um a¤›rl›klar› 1050- 4100 gr aras›ndayd›. Onüç olguda tan› infeksiyonun klinik bulgular› ve pozitif kan kültürüyle kondu. Di¤er 11 olguda ise hemokültürde üreme olmamas›na karfl›n, belirgin sepsis klini-
¤i ve tan›y› destekleyen hematolojik bulgular (lökopeni <5000 /mm3, lökositoz >20.000/mm3, immatür/total nötrofil oran›
>0.13, CRP >9mg/ml) yol gösterici oldu.
Kontrol grubu sa¤l›kl› annelerden komplikasyonsuz olarak do¤an, kronolojik yafllar› 2 gün, gestasyon yafllar› 38-41 hafta, do¤um a¤›rl›klar› 2800-4500 gr aras›nda olan 23 sa¤l›kl› term yenido¤anlardan olufluyordu. Hiçbirinde klinik infeksiyon bulgular› yoktu.
Servise kabul edilen olgular›n tümünün ailelerinden annenin gebeli¤i, do¤um öyküsü ve bebe¤in yak›nmalar›yla ilgili ay- r›nt›l› bilgi al›nd›. Gestasyon yafllar› ilk 24 saati içinde olan bebeklerde Dubowitz skoruyla, daha büyük kronolojik yafla sahip olanlarda ise annenin son adet tarihine göre veya daha önce yap›lm›fl olan obstetrik ultrasonografi bulgular›na daya- narak hesapland›.
Olgulardan, hastaneye yat›r›l›fllar›n›n ilk 24 saati içinde, her- hangi bir antibiyotik tedavisi bafllamadan önce, periferik ven- den steril koflullarda al›nan 1 ml kan örne¤i haz›r kültür besi- yerine (Bactec peds plus F) ekildi. Besiyerleri uygun koflullar- da inkübatörde (Becton Dickinson, USA) bekletildi, inkübas- yon süresi etken mikroorganizmaya göre de¤iflmekle beraber ortalama 10-14 gün idi. Tam kan say›mlar› için 0,1 ml NaED- TA (Sodyum Ethylenediminetetraacetic) içeren plastik tüplere 0,9 ml venöz kan al›nd›. Sysmex XT-2000i tam kan say›m ci- haz› (Sysmex, Kobe, Japonya) ile hemoglobin, hematokrit, lö- kosit ve trombosit say›mlar› yap›ld›. Lam›n üzerine 1 damla kan damlat›larak, homojen bir flekilde yay›ld› ve daha sonra Wright boyas›yla boyand›. Boyama ifllemi tamamland›ktan sonra periferik yaymalar mikroskop ile x100’de incelendi ve lökosit formülü yap›larak immatür nötrofil/total nötrofil (I/T) oran› hesapland›. CRP için herhangi bir solüsyon içermeyen test tüpüne 1 ml venöz kan al›nd›, kantitatif olarak nefelomet- ri yöntemi kullan›larak Behring nefelometre cihaz› (Dade Behring, Germany) ile ölçümler yap›ld›. Plazma IL-10 düzeyi için, içinde 0,1 ml NaEDTA bulunan tüplere 1 ml kadar ve- nöz kan al›nd›. En fazla 2 saat içinde 3000 devirde 10 dk sant- rifüj edilip, plazmas› ayr›flt›r›ld› ve -75°C’de derin donduru- cuda, çal›flma yap›l›ncaya kadar sakland›. Plazma IL-10 dü- zeyleri chemiluminescence enzim immunometric assay yönte- mi ile (IMMULITE Automated immunoassay system; Immu- lite DPC, Los Angeles, CA, USA) de¤erlendirildi.
Kontrol grubundaki yenido¤anlardan birer kez lökosit say›m›, CRP düzeyi ve IL-10 düzeyleri için kan örne¤i al›nd›, hemo- kültür için ifllem yap›lmad›. Sepsis grubundaki hastalara ise rutin yenido¤an bak›m protokolü ve ampisilin ile amikasin iv.
baflland›, LP’de hücre olan hastalara ise ampisilin yerine sefo- taksim iv. baflland›.
Tüm olgular›n kronolojik yafl, tart›, lökosit say›s›, I/T oran›, CRP de¤erleri ortalamalar› ve standart deviasyonlar› saptand›.
Çal›flma ve kontrol grubundaki plazma IL-10 konsantrasyon- lar›n›n ortalamalar› ve standart sapmalar› hesaplanarak, grup- lar›n karfl›laflt›r›lmas› ki-kare ile, ortalamalar›n karfl›laflt›r›lma- s› ise parametrik olmayan bir test olan Mann-Whitney U ile yap›ld›. p <0.05 ise istatistiksel olarak anlaml› kabul edildi.
A) Klinik bulgular (en az üç bulgu (+)) 1) emmeme
2) hipotoni
3) respiratuar distress, artm›fl oksijen gereksinimi 4) laterji
5) irritabilite 6) siyanoz 7) apne, takipne 8) hipotermi, hipertermi 9) bradikardi
10) taflikardi, hipotansiyon
11) beslenme intolerans›, abdominal distansiyon, kusma 12) periferik dolafl›m bozuklu¤u (gecikmifl kapiller dolum zaman›) 13) konvülziyon
14) aç›klanamayan ikter
B) ‹nflamatuar fenomen (hemokültür(+) ya da en az iki bulgu(+)) 1) Total lökosit say›s› <5000/mm3veya >20000/mm3 2) immatür/total nötrofil (I/T) oran› >0.13
3) CRP >9mg/ml
Tablo 1. Sepsis Kriterleri (A+B).
*Silveira ve ark.’n›n sepsis kriterleri kullan›ld›.
Y. fiahin ve ark., Yenido¤an sepsisi erken tan› ve prognozunda interlökin-10’un rolü
43
BULGULAR
Kontrol grubunda erkek say›s› 15, k›z say›s› 8, kronolo- jik yafl 2±0.0 gün, tart› ortalamas› 3380±425 gramd›.
Çal›flma grubunda erkek say›s› 13, k›z say›s› 11, krono- lojik yafl 11±8.0 gün ve tart› ortalamas› 2532±947 gramd› (Tablo 2). Klinik bulgular de¤erlendirildi¤inde;
septik grupta olgular›n % 75’inde emmeme, % 70’inde s›k›nt›l› solunum, artm›fl oksijen gereksinimi ve % 58’inde ise hipotoni mevcuttu. Kontrol grubunu olufltu- ran olgularda hiçbir klinik sorun yoktu. Sepsisli yenido-
¤anlar›n 13’ünün hemokültüründe üreme oldu; 6’s›nda S epidermidis, üçünde Klebsiella pneumoniae, ikisinde Acinetobacter calcoaceticus, birinde Serratia species ve birinde de Enterobacter species identifiye edildi.
Dört olgunun BOS kültüründe üreme oldu, bir olgunun BOS kültüründe ise Klebsiella ve S. epidermidis birlik- te üredi. BOS kültüründe Klebsiella pneumoniae üreyen 2 olgunun kan kültüründe de ayn› mikroorganizma tes- pit edildi. ‹drar kültürlerinde ise 5 olguda Candida spe- cies (100.000 cfu/ml) ve 2 olguda Klebsiella species (100.000 cfu/ml) üredi. Bo¤az ve d›flk› kültürlerinde ise özellik yoktu.
Septik grupta ortalama beyaz küre say›s› 19129±
19429/mm3ve I/T oran› 0.14±0.06, CRP 51±53 mg/dl bulundu. Kontrol grubunun lökosit say›s› ortalamas›
17247±5383/mm3, I/T oran› 0.09±0.02 ve CRP düzey-
leri ise 4±3 mg/dl tespit edildi (Tablo 2). Kontrol gru- bunda plazma IL-10 düzeyleri 12±14 pg/ml, septik grupta ise 21±38 pg/ml bulundu. Kontrol grubu ile sep- sis grubu plazma IL-10 düzeyleri yönünden karfl›laflt›- r›ld›¤›nda anlaml› bir fark bulunamad› (p>0.05).
TARTIfiMA
Sepsis sendromu, infeksiyonun indükledi¤i, multipl or- gan yetersizli¤i ve ölümle sonuçlanabilen bir dizi he- modinamik ve metabolik de¤ifliklikle karakterizedir.
Antimikrobiyal ajanlarla altta yatan infeksiyon etkin olarak tedavi edilse bile, sistemik inflamatuvar yan›t ve sonuçlar›n› geri döndürmede yetersiz kal›nmaktad›r
(15). Yüksek morbidite ve mortalitesi nedeniyle yenido-
¤an döneminde sepsis tan›s›n›n erken ve do¤ru olarak konulmas› ve etkin tedavinin en k›sa zamanda bafllan- mas› prognoz yönünden son derece önemlidir.
Yenido¤an sepsisinde klinik semptomlar de¤iflken ve özgül olmad›¤› için tan› ve tedavi gecikmektedir. Bu nedenle, her türlü klinik bozulma infeksiyon ve sepsis olas›l›¤›n› akla getirmelidir (16). Ancak, sadece klinik bulgular esas al›narak sepsis tan›s›na var›lmas› müm- kün de¤ildir. Çal›flmam›zda, sepsis tan›s›n› koyarken, kolay uygulanabilirli¤i yan›nda yüksek duyarl›l›k ve özgüllü¤ü nedeniyle Silveira ve ark.’n›n sepsis kriterle- rini esas ald›k (14). Bu yöntemle yenido¤an sepsisi er-
Tart› (g) 35001550 36002400 28001280 40002290 37003000 41003800 12501460 10502880 28002300 23502000 31501700 13202500
Tablo 2. Çal›flma grubu demografisi ve laboratuvar bulgular›
Yafl (gün) 143 103 175 25 2720 2827 173 122 98 1112 1314 45
Cins EE KK KK EE EE EK EE KE KE KK EK KE
Hemokültür S.epidermidis
Steril Kl.pneumoniae
S.epidermidis Steril S.epidermidis
Steril Steril Steril S.epidermidis
Steril Steril Serratia sp.
Steril Acinetobacter c.
S.epidermidis Kl.pneumoniae
Steril Kl.pneumoniae
Steril Acinetobacter c.
S.epidermidis Enterobacter sp.
Steril
Lökosit (mm3) 14530 11490 8730 18480
4200 502002500 24360 90630 21500 42850 23200 14000 47005450 284003200 182605150 20500 15400 88704090 18420
I/T 0.023 0.133 0.129 0.116 0.142 0.250 0.133 0.166 0.240 0.062 0.206 0.180 0.157 0.266 0.093 0.166 0.181 0.173 0.114 0.064 0.083 0.200 0.243 0.166
CRP (mg/dl) 24.00 32.00 84.00 8.30 73.80 41.90 56.90 3.20 205.00
38.00 130.00
3.20 29.70 18.20 10.80 3.60 110.00
45.00 30.303.20 138.00 126.00 29.50
9.20
IL-10 (pg/ml) 111.0
20.15.0 5.06.3 20.35.0
5.07.0 132.05.0 113.05.0 5.05.0 6.15.0 11.05.0
6.07.0 8.45.9 5.0 Göztepe T›p Dergisi 20: 42-45, 2005
44
ken tan›s›nda plazma IL-10 düzeylerinin rolünü araflt›r- d›k. ‹nsanlarda yak›n zamanda IL-10 düzeyleri sepsiste de¤erlendirilmifltir (11). Antiinflamatuvar sitokin olarak endojen IL-10’un önemli bir role sahip oldu¤u ve ayr›- ca IL-10’un otoregülatör rol oynayabilece¤i öne sürül- müfltür (6).
IL-10 kültürde intestinal epitelyal hücreler taraf›ndan eksprese edilir, üretimi endotoksin ve tümör nekrozis faktör–alfa (TNF-α) taraf›ndan art›r›l›r. Makrofajlar ve- ya lenfositler ortamda oldu¤u zaman henüz artm›fl olan IL-10 sunumunda daha da ileri bir art›fl olur (17). Ro- magnoli ve ark.’n›n yapt›¤› çal›flmada, nekrotizan ente- rokoliti (NEC) olan yenido¤anlarda daha düflük IL-10 seviyelerinin görülmüfl ve bunun nedeni olarak da lokal intestinal faktörler öne sürülmüfltür (18). IL-10’un anti- inflamatuvar aktivitesini etkileyen önemli bir faktör de onun sentezlenme zaman›d›r (18). Ölümcül grup B streptokok sepsisli yenido¤an farelerde yak›n zamanda yap›lan bir çal›flmada, mücadeleden 2-4 saat önce re- kombinant IL-10 verilmesinin fareleri ölümden korudu-
¤u gözlenmifltir (19). Bu, pro-inflamatuvar sitokin sente- zinin modülasyonunda IL-10’un üretim zaman›n›n önemli oldu¤u görüflünü desteklemektedir.
Derkx ve ark.’n›n yapt›¤› çal›flmada ise, fulminan me- ningokokal septik floklu çocuklarda infeksiyonun erken döneminde daha yüksek IL-10 seviyelerinin görüldü¤ü bildirilmifltir (20). Meningokoksik septik floklu hastalar- da artm›fl IL-10 seviyelerinin bulunmas› hastal›¤›n cid- diyeti ile iliflkili olabilir (20,21).
Romagnoli ve ark.’n›n yapt›¤› çal›flmada; sepsis gru- bunda kontrol grubuna göre IL-10 düzeyleri daha yük- sek tespit edilmifltir (p<0.05), ayr›ca ölen preterm yeni- do¤anlarda da IL-10 düzeylerinin belirgin olarak daha yüksek oldu¤u görülmüfltür (18). Çal›flmam›zda ise sep- sis grubunda kontrol grubuna göre IL-10 düzeyleri yük- sek de¤ildi (p>0.05). Ayr›ca, ölen hastalar›n hepsinde de IL-10 düzeyleri ortalaman›n alt›nda idi. Romagnoli ve ark.’n›n yapt›¤› çal›flmada ölen preterm yenido¤an- larda çok yüksek plazma IL-10 düzeylerinin tespit edil- mesi, IL-10’un sepsis erken tan›s›nda ve prognozu be- lirlemede kullan›labilece¤i fikrini desteklemifl olmakla birlikte; z›t olarak çal›flmam›zda IL-10’un sepsis erken tan›s›nda ve prognozu belirlemede yarar› olmad›¤› gö- rüldü. IL-10’un yenido¤an sepsisinde rolünü tam olarak aç›klamak için daha ileri çal›flmalar yap›lmas› gerekli- dir.
KAYNAKLAR
1. Oval› F: Bakteriyel ‹nfeksiyonlar. Editörler; Da¤o¤lu T, Oval› F, Samanc› N. Neonatoloji (1.bask›) Nobel T›p Kitabevleri, Istanbul, 679-707, 2000.
2. Gomelia TL, Cun ningham MD, Eyal FG, Zenk KE: Neonato- logy (4th ed) New York, McGraw-Hill Comp, 408-413, 1999.
3. Jaffe DM: Assessment of the Child with Fever. In: Rudolph DC, Rudolph AM, Hostetter MK, Lister G, Siegel NJ (eds) Rudolph’s Pe- diatrics (21st ed) New York, McGraw-Hill Comp, 302-309, 2002.
4. Gotoff SP: Infections of the Neonatal Infant. In: Behrman RE, Kli- egman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics (16th ed) Philadelphia, WB Saunders Comp, 538-552, 2000
5. Sanchez PJ, Siegel JD: Sepsis Neonatorum. In: Mcmillan JA, De Angelis CD, Feigin RD, Warshaw JB (eds). Oski’s Pediatrics (3rd ed) Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 404-413, 1999 6. De Waal Malefyt R, Abrams J, Bennett B, Figdor CG, et al: IL- 10 inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulato- ry role of IL-10 produced by monocytes. J Exp Med 174:1209-1220, 1991.
7. Matthes T, Werner-Favre C, Tang H, Zhang X, et al: Cytokine mRNA expression during an in vitro response of human B lymphocy- tes: kinetics of B cell tumor necrosis factor a, IL-6, IL-10 and trans- forming growth factor β1 mRNAs. J Exp Med 178:521-528, 1993.
8. Kuhn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K, et al: IL-10 defi- cient mice develop chronic enterocolitis. J Pediatr; 75:263-274, 1993 9. Edelson MB, Bagwell CE, Rozycki HJ: Circulating pro- and counter-inflammatory cytokine levels and severity in necrotizing en- terocolitis. Pediatrics 103:766-771, 1999.
10. Gerard C, Bruyns C, Marchant A, Abramowicz D, et al: IL-10 reduces the release of tumor necrosis factor and prevents lethality in experimental endotoxemia. J Exp Med 177:547-550, 1993.
11. Marchant A, Deviere J, Byl B, De Groote D, et al: IL-10 production during septicaemia. Lancet 343:707-708, 1994.
12. Riordan FAI, Marzouk O, Thomson APJ, Sills Ja, et al: Pro- inflammatory and anti-inflammatory cytokines in meningococcal dis- ease. Arch Dis Child 75:453-454, 1996.
13. Cheda S, Palkowetz KH, Garofalo R, Rassin DK, et al: Dec- reased IL-10 production by neonatal monocytes and T cells: relations- hip to decreased production and expression of tumor necrosis factor-α and its receptors. Pediatr Res 40:475-483, 1996.
14. Silveira RC, Procianoy RS: Evaluation of IL-6, TNF-alpha and IL-1beta for early diagnosis of neonatal sepsis. Acta Paediatr 88:647- 650, 1999.
15. Giroir B: Mediators of septic shock: New approaches for inter- rupting the endogen inflammatory cascade. Crit Care Med; 5: 780- 789, 1993
16. Edwards M, Baker C: Sepsis in the newborn. In: Katz SL, Gers- hon AA, Hotez PJ (eds). Krugman’s Infectious Diseases in Children (10th ed) St. Louis, Missouri, Mosby-Comp, 415-428, 1998.
17. Ledbetter DJ, Juul SE: Necrotizing enterocolitis and hematopoi- etic cytokines. Clin Perinatol 27:697-716, 2000:
18. Romagnoli C, Frezza S, Cingolani A, de Luca A, et al: Plasma levels of interleukin-6 and interleukin-10 in preterm neonates evaluat- ed for sepsis. Eur J Pediatr 160:345-350, 2001
19. Cusumano V, Genovese F, Mancuso G, Carbone M, et al: In- terleukin-10 protects neonatal mice from lethal group B streptococcal infection. Infect Immun 64:2850-2852, 1996:
20. Derkx B, Marchant A, Goldman M, Bijlmer R, et al: High lev- els of interleukin-10 during the initial phase of fulminant menin- gococcal septic shock. J Infect Dis 171:229-232, 1995
21. Van Deuren M, van der Ven-Jongekrijg J, Bartelink AKM, van Dalen R, et al: Correlation between pro-inflammatory cytokines and anti-inflammatory mediators and the severity of disease in menin- gococcal infections. J Infect Dis 172:433-439, 1995.
Y. fiahin ve ark., Yenido¤an sepsisi erken tan› ve prognozunda interlökin-10’un rolü
45
