Steatozik ve steatohepatitik hepatosellüler karsinom olgularının klinikopatolojik özellikleri

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI Prof. Dr. Mine HEKİMGİL

STEATOZİK VE STEATOHEPATİTİK HEPATOSELLÜLER KARSİNOM OLGULARININ

KLİNİKOPATOLOJİK ÖZELLİKLERİ

UZMANLIK TEZİ Tez Danışmanı Prof. Dr. Funda Yılmaz

Dr. Umut AYKUTLU İZMİR 2015

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI Prof. Dr. Mine HEKİMGİL

STEATOZİK VE STEATOHEPATİTİK HEPATOSELLÜLER KARSİNOM OLGULARININ

KLİNİKOPATOLOJİK ÖZELLİKLERİ

UZMANLIK TEZİ Tez Danışmanı Prof. Dr. Funda Yılmaz

Dr. Umut AYKUTLU İZMİR 2015

i

Önsöz

Başta anabilimdalı başkanımız Prof. Dr. Mine Hekimgil, bilgi

birikimi ve hayata karşı duruşu ile kendime her zaman rehber edindiğim, her daim desteğini hissettiren danışman hocam Prof. Dr. Funda Yılmaz olmak üzere eğitimimde katkısı bulunan tüm kıymetli hocalarıma, bu mesleği keyifle yapabilmem için bana kattıklarından dolayı çok teşekkür ederim.

Meslek hayatına atıldığımdan bu yana birlikte büyüdüğüm, iyi kötü çok sayıda anımı paylaştığım sevgili asistan arkadaşlarıma ve tanımaktan dolayı mutluluk duyduğum Ege Patoloji ailesinin tüm kıymetli çalışanlarına, tez dönemimde emeği geçen herkese ve istatistiksel analizler sırasında yardımlarından dolayı Prof. Dr. Mehmet N. Orman’a teşekkür ederim. Her daim yanımda olan ve parçası olmaktan gurur duyduğum aileme, zor anımda her daim yanımda olan can dostlarıma ve ruhumun doktoru kıymetli sevgilim Dr. Ekin Başar’a ayrıca çok teşekkür ederim.

Dr. Umut Aykutlu Haziran 2015, İzmir

ii İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ i KISALTMALAR iv ŞEKİL DİZİNİ vi RESİM DİZİNİ vi TABLO DİZİNİ vii ÖZET viii ABSTRACT x 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 4 2.1.1. Tanım ve Epidemiyoloji 4

2.1.2. Yaş ve Cinsiyete Göre Dağılım 5

2.1.3. Risk Faktörleri 6

2.1.4. Hepatosellüler Karsinomun Klinik ve Radyolojik Özellikleri 11 2.1.5. Hepatosellüler Karsinomda Makroskopik Bulgular 12 2.1.6. Hepatosellüler Karsinomda Mikroskopik Bulgular 14 2.1.7. Hepatosellüler Karsinomda Mikroskopik Paternler 15 2.1.8. Hepatosellüler Karsinom Alt Tipleri 15

2.1.9. Tümör Yayılımı 17

2.1.10 Tümör Diferansiasyonu ve Nükleer Derecelendirme 18 2.1.11 Hepatosellüler Karsinomda Evreleme 20

2.1.12 Tedavi ve Prognoz 20

2.2. Sirotik Zemininde Hepatokarsinogenez 22

2.3. Sirotik Olmayan Zeminde Hepatokarsinogenez 25 2.3.1. Alkol Dışı Yağlı Karaciğer Hastalığı 25

2.3.1.1 HSK ve İlerlemiş ADYKH 28

2.3.1.2. Kriptojenik Siroz Zemininde HSK 28

2.3.1.3. Steatoz 28

2.3.2. Hepatosellüler Adenom ve HSK ile İlişkisi 32

2.3.2.1. Tanım ve Epidemiyoloji 32

2.3.2.2. Etiyoloji 32

2.3.2.3. Klinik Özellikler 33

2.3.2.4. Makroskopi 33

2.3.2.5. Histopatoloji 34

iii

3. GEREÇ-YÖNTEM 36

3.1. Olgu Seçim Kriterleri 36

3.2. Etik Kurul Onayı 36

3.3. Klinik Verilerin Toplanması 36

3.4. Klinik Verileri Değerlendirme Ölçütleri 37

3.5. Histolojik Değerlendirme Ölçütleri 37

3.6. Diğer Tümör Tipi Değerlendirme Ölçütleri 38

3.7. İstatistiksel Analiz 38

4. BULGULAR 40

4.1. Klinik Bulgular 40

4.2. Makroskopik ve Histopatolojik Bulgular 46 4.3. Tümör Tiplerinin Literatürdeki Diğer Sınıflamalar Doğrultusunda Yeniden İstatistiksel Analizi 60

5. TARTIŞMA 61

6. SONUÇLAR 69

iv

KISALTMALAR

AAT: Alfa-1 antitripsin

ADSH: Alkol dışı steatohepatit

ADYKH: Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı AFP: α-fetoprotein

ALP: Alkalen fosfataz

ALT: Alanin aminotransferaz ANA: Anti nükleer antikor

ASMA: Anti smooth muscle (düz kas) antikor AST: Aspartat aminotransferaz

BCLC: Barselona Klinik Karaciğer Kanser Evreleme Sistemi BT: Bilgisayarlı tomografi CRP: C reaktif protein CUL7: Cullin DN: Displastik nodül DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü FLK: Fibrolameller karsinom GGT: Gama glutamiltransferaz HA: Hepatosellüler adenom HbeAg: Hepatit B e antijeni HbsAg: Hepatit B yüzey antijeni

v

HBV: Hepatit B virusu HCV: Hepatit C virusu

HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein HDV: Hepatit D virusu HE: Hematoksilen-Eozin HSK: Hepatosellüler karsinom İHK: İmmunohistokimya LDL: Düşük dansiteli lipoprotein MR: Manyetik rezonans MS: Metabolik sendrom PAS: Periyodik Asit Schiff ROS: Reaktif oksijen türleri

SH-HSK: Steatohepatitik hepatosellüler karsinom TNF α: Tümör nekrozis faktör alfa

TNM: Tümör lenf nodu metastaz

UICC: İnternational Union against Cancer – Uluslararası Kanser Savaş Örgütü USG: Ultrasonografi

VKİ: Vücut kitle indeksi

vi

Şekil Dizini

Şekil 1. Hepatokarsinogenez 6

Şekil 2. Barselona HSK evreleme ve tedavi şeması 22

Şekil 3. ADYKH’de HSK gelişimi 27

Şekil 4. Genotip ve fenotipine göre HA sınıflaması 34

Şekil 5. Olguların yaş dağılımı 40

Şekil 6. Olguların VKİ sonucu dağılımı 41

Şekil 7. Olguların trigliserid ve kolesterol düzey dağılımı 42 Şekil 8. Materyallerde tümör odağı sayısının dağılımı 46 Şekil 9. Olguların tümör tiplerine göre dağılımı 47 Şekil 10. Tümör tiplerinin geliştikleri zemine göre dağılımı 52 Şekil 11. Hepatit, alkol ve diğer etkenlerin olgulardaki görülme sıklığı 52

Şekil 12. Sağkalım eğrisi 57

Şekil 13. Tümör tiplerine göre sağkalım eğrisi 58

Resim Dizini

Resim 1. Edmondson ve Steiner nükleer derecelemesi 19 Resim 2A-B. Steatozik hepatosellüler karsinom 39 Resim 2C-D. Steatohepatitik hepatosellüler karsinom 39

vii

Tablo Dizini

Tablo 1. BCLC evreleme sistemi 21

Tablo 2. Makroveziküler steatoz nedenleri 31

Tablo 3. Mikroveziküler steatoz nedenleri 32

Tablo 4. Tümör tiplerine göre cinsiyet dağılımı 41 Tablo 5. Tümör tiplerine göre karaciğer fonksiyon testleri ortalamaları 43 Tablo 6. Tümör tiplerine göre total bilirubin, bilirubin, AFP ortalamaları 44 Tablo 7. Hastaların demografik ve klinik özelliklerinin özeti 45 Tablo 8. Tümör tiplerine göre toplam tümör çapı ve en büyük tümör çapı

ortalaması 47

Tablo 9. Tümör tiplerine göre VKİ ortalaması ve sonuçları 48 Tablo 10. Tümör tiplerine göre diyabet ve hiperlipidemi dağılımı 49 Tablo 11. Dislipidemi varlığı ve trigliserid, kolesterol ortalamaları 50 Tablo 12. Tümör tiplerine göre diferansiasyon ve nükleer derece

dağılımı 51

Tablo 13. Etiyolojilerin görülme dağılımı ve yüzdesi 53 Tablo 14. Tümör tiplerine göre viral ve viral olmayan etiyolojilerin

dağılımı 54

Tablo 15. Tümör tiplerine göre hepatit, alkol ve diğer etkenlerin dağılımı 55 Tablo 16. Tümör tiplerine göre çevre parankimde steatoz, steatohepatit

varlığı ve dağılımı 56

Tablo 17. Tümör tiplerine göre ortalama sağkalım süreleri 57 Tablo 18. Tümör tiplerinin 1-5 ve 10 yıllık sağkalım süreleri 58 Tablo 19. Olguların makroskopik ve histopatolojik verilerinin özeti 59 Tablo 20. Klasik HSK ve SH-HSK olgularının etiyolojilere göre

viii

ÖZET

Giriş

SH-HSK, ilk olarak 2010 yılında Salomao ve arkadaşları tarafından tariflenen HSK’nin yeni tanımlanan varyantıdır. Tanımlayıcı bu ve benzeri çalışmalarda, SH-HSK’nin steatohepatit ve metabolik sendrom ile ilişkili olduğu vurgulanmaktadır. Çalışmamızda, tümörde izlenen steatozik ya da steatohepatitik özelliklerin, klinik ve histopatolojik parametrelerle olan ilişkisi ve de yeni tanımlanmış olan SH-HSK kavramı irdelendi.

Materyal ve Metod

Anabilim Dalımızda 2000-2013 yılları arasında karaciğer eksplant ve rezeksiyon materyallerinde sirotik ve sirotik olmayan zeminde gelişen, HSK tanısı almış 151 olgu tekrar gözden geçirildi. Histopatolojik verilerin, hasta dosyalarından elde edilen demografik, laboratuar ve klinik veriler ile olan ilişkisi değerlendirildi.

Bulgular

HSK tanısı alan 151 hastadan 13’ünde (%9) bulgular SH-HSK ile uyumluydu. SH-HSK grubunda ortalama yaş 56,69 olup, olguların 4’ü (%30,8) kadın, 9’u (%69,1) erkek idi. SH-HSK’li olgularda metabolik sendrom açısından önemli kriterlerden olan diyabet öyküsü, hiperlipidemi varlığı, dislipidemi varlığı, VKİ yüksekliği diğer tümör tiplerine göre daha sık görülmekteydi. Ancak bulgularımızda, metabolik sendrom komponentleri ile tümör grupları arasındaki ilişki mevcut çalışmalardan farklı olarak istatistiki olarak anlamlı değildi (p >0,05). Çalışmamızdaki hastaların 16’sında (%10,6) etiyolojide aşırı alkol kullanımı olduğu görüldü. Aşırı alkol kullanımı etiyolojisi en sık %27 ile “%50’den az SH-HSK” ’li olgularda izlenirken, bu oran Klasik HSK’de %8,7 ,

ix

SH-HSK’de %7,7’dir. Etiyolojide alkol aşırı kullanımı ile tümör tipleri arasındaki ilişki istatistiki olarak anlamlıydı (p=0,037). Çevre parankimde en sık steatoz ve steatohepatit izlenen tümör tipi SH-HSK idi. Çevre parankimde steatohepatit varlığı SH-HSK’li olguların %15,4’ü Klasik HSK olguların ise %3,9’ünde izlendi. Çevre parankimde steatoz ve steatohepatit varlığı ile tümör tipleri arasındaki ilişki anlamlı değildi. (p değeri sırasıyla 0,067 ve 0,359)

Sonuç

Elde edilen sonuçlar SH-HSK’nin sadece metabolik sendrom ve ADSH ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir. HSK’de ortaya çıkan bu steatozik ve veya steatohepatitik morfoloji altta yatan hastalıktan ziyade ekspresyonu artan genlerle ilişkili olması olasıdır. Çalışma ülkemizde SH-HSK ile ilgili yapılan ilk ve tek geniş çaplı çalışma olması, SH-HSK olgularının sıklığını ve etiyolojisini araştırması yönüyle literatüre önemli veriler sunmaktadır.

Anahtar kelimeler: steatohepatit, steatoz, ADSH, ADYKH, metabolik sendrom, hepatosellüler karsinom

x

ABSTRACT

Objective

SH-HCC, which is new defined variant of HCC, is first described in 2010 by Salomao and colleagues. In this descriptive study and other studies, it is emphasized that the SH-HCC is associated with metabolic syndrome and steatohepatitis. In our study we have evaluated relationship between steatosic or steatohepatitic features in tumors with clinical-histopathological parameters and new defined SH-HCC concept.

Materials and Methods

We reviewed 151 cases, which had been diagnosed HCC in our department between the years 2000-2013, in the cirrhotic and non-cirrhotic liver explants and resection materials. Demographic, laboratory and clinical data were

obtained from patient files and its relationship with histopathological data were evaluated.

Results

Among 151 HCC patients, 13 cases (9%) were classified as SH-HCC. In this group mean age is 56.69, 4 patients (30.8%) were female and 9 (69.1%) were male. In our study important criterias for metabolic syndrome, like diabetes mellitus, hyperlipidemia, dyslipidemia and high BMI are more often positive seen in SH-HCC than in other tumor types. However, our findings, the

relationship between metabolic syndrome components and tumor groups were not statistically significant, unlike the present studies(p >0,05). In our study 16 of the patients (10.6%) had etiology of excessive alcohol use. Excessive alcohol use is the most common etiology with 27% in "less than 50% HCC" group. This percentage is 8.7% for Classical HCC and 7.7% for SH-HCC. The etiology of excessive alcohol use was statistically significant relationship with tumor type (p = 0.037). In non-tumoral liver parenchyma, presence of steatosis and steatohepatitis is most commonly seen in SH-HCC

xi

cases. In non tumoral liver parenchyma presence of steatohepatit were observed 15.4% of SH-HCC cases and 3.9% of Classical HCC cases.

Relationship between non tumoral liver parenchyma with tumor types are not statistically significant (p values of 0.067 and 0.359 respectively).

Conclusion

The results suggest that the SH-HCC is not only associated with the metabolic syndrome and NASH, liked described before.Steatosic and steatohepatitic morphology in HCC is likely to be associated with increased gene expression instead of underlying disease. This first and unique large scale study in our country about SH-HCC will contribute important data to the literature about SH-HCC prevelance and its relationship between etiology.

Key words: steatohepatitis, steatosis, NASH, NAFLD, metabolic syndrome, hepatocellular carcinoma

1

1. Giriş

Hepatosellüler karsinom (HSK), dünyada en sık görülen altıncı, kanserle ilişkili ölümlerde ise en sık görülen ikinci tümördür [1]. Bu tümörler, tüm primer karaciğer tümörlerinin yaklaşık %90’ını oluşturmakta olup dünya çapında yıllık görülme insidansı artış göstermektedir [2,3].

Hepatosellüler karsinom insidansı, coğrafi bölgelere göre değişkenlik göstermekte birlikte, dünya çapında özellikle Asya ve Afrika gibi az gelişmiş ülkelerde daha sık görülmektedir [4,5]. Hepatosellüler karsinom insidansında görülen bu değişkenlik risk faktörlerinden olan hepatit B virusu (HBV) veya hepatit C virusuna (HCV) bağlı kronik enfeksiyon varlığı, aflotoksin maruziyeti ve aşırı alkol kullanımı oranındaki farklılıklar ile ilişkilendirilmektedir [4].

Hepatosellüler karsinom gelişiminde en önemli risk faktörü kronik viral hepatit olup tüm olguların yaklaşık %85’inde görülmektedir. Kronik viral hepatit’e en sık yol açan faktörler ise HBV, HCV veya her iki ajanın koenfeksiyonu’dur [4,6]. Dünyadaki HSK olgularının büyük kısmı HBV ile enfekte iken Batı dünyasında ve Japonya’da HCV enfeksiyonu daha sık görülmektedir. Her iki virusun da kansere yol açma mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte virusun etkisini direk ya da indirekt olarak genom üzerinden gerçekleştirdiği düşünülmektedir [5].

Hepatokarsinogenezde viral olmayan en önemli risk faktörü aşırı alkol kullanımıdır. Bunun dışında özellikle az gelişmiş ülkelerde aflatoksin maruziyeti, herediter hemakromatozis ve diğer kalıtsal hastalıklar hepatokarsinogeneze katkıda bulunan diğer risk faktörleridir. Bu risk faktörleri tek başlarına tümör gelişimine neden olabilecekleri gibi viral hepatit ile birlikte kofaktör olarak da önemli etki gösterebilmektedir [7-9].

Etiyolojiden bağımsız olarak HSK gelişmesindeki en önemli risk faktörü siroz’dur [4,5]. Sirozun HSK ile ilişkisi bölgelere göre değişkenlik gösterebilmekte olup Japonya’da olguların %90’ında zeminde siroz

2

bulunurken, Afrika’nın kimi bölgelerinde bu oran %50-63 arasında değişmektedir [5]. Sirozun tek başına premalign olmadığı düşünülmekle beraber, kronik karaciğer hastalığı zemininde malign transformasyonun gerçekleşmesini kolaylaştıran bir süreç olduğu düşünülmektedir [4].

Hepatokarsinogenez, bahsedilen risk faktörlerin katkısı ile kronik karaciğer hastalığı zemininde gelişebileceği gibi, sirotik olmayan karaciğer zemininden de gelişebileceği bilinmektedir. Sirotik olmayan karaciğer zemini, olağan karaciğer parankiminden, fibrozisin izlenmediği fakat hastalıklı karaciğer parankimine kadar uzanan geniş bir spektrum için kullanılmaktadır [9]. Günümüzde aşılama programlarının yaygınlaşması nedeniyle gelişmiş ülkelerde viral enfeksiyonlara bağlı gelişen hepatosellüler karsinomlu olgu sayısı azalmaktadır. Bunun aksine dünyadaki HSK’li olgu sayısındaki artış, araştırmaların sirotik olmayan karaciğer zeminde gelişen HSK olgularına yöneltmiştir [10]. Hepatosellüler karsinom olgularının %15-20’sinin sirotik olmayan karaciğer zemininden geliştiği düşünülmektedir [11,12]. Bu tümörler günlük rutinde çok sık karşılaşılmamakla birlikte, olgular tanı aldıklarında sıklıkla ileri evrededir. Buna karşılık olguların sirotik zeminde gelişen tümörlü olgulara kıyasla daha iyi prognoza sahip oldukları bildirilmektedir [13].

Yapılan araştırmalarda sirotik olmayan karaciğerde HSK gelişen olgularda zeminde hepatosellüler adenom ya da metabolik sendrom bulunduğu düşünülmektedir [14]. Metabolik sendrom, obezite, dislipidemi, diabetes mellitus, insülin rezistansı gibi tabloların biraraya gelmesi ile oluşmaktadır. Bu tabloda alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (ADYKH) ise metabolik sendromun karaciğerdeki yansımasına karşılık gelmektedir. Yapılan araştırmalarda steatoz ve steatohepatitten başlayıp siroza kadar değişebilen bir spektrumda ADYKH’nin hepatokarsinogenezde önemli rolü olabileceğini düşünülmektedir [10].

Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı, endüstriyel ülkelerde popülasyonun %30’unu etkilemekte olup, özellikle gelişmekte olan ülkelerdeki değişen yaşam standartları ve beslenme alışkanlıkları ile birlikte günlük pratikte daha sık olarak karşılaşılmaktadır. ADYKH’den etkilenen kişilerin büyük kısmında

3

ciddi karaciğer hastalığı gelişmemekle birlikte son dönemde HSK insidansında görülen artış ADYKH ile ilişkilendirilmektedir. Son dönemde yapılan çalışmalarda ADYKH ya da kriptojenik sirozun HSK’li olguların %13-38,2’sinde altta yatan sebeplerden olduğunu göstermektedir [15]. Dünya çapında artan metabolik sendrom insidansı ve prevelansı nedeniyle, bu sendromun karaciğerdeki yansıması olan ADYKH’nin HSK epidemiyolojisi ve demografisine dair etkisi dikkat çekmektedir [9,10,16].

Bu bilgiler ışığında dünya çapında halihazırda çalışmalar yapılmakta olup bunlar içinde en dikkat çekici olan, metabolik sendrom ile HSK’un bir varyantını ilişkilendiren Salomao ve arkadaşları tarafından yapılmış çalışmadır. 2010 yılında yapılan ilk çalışmada [17] Steatohepatitik Hepatosellüler karsinom (SH-HSK) adında yeni bir HSK varyantı tanımlanmıştır. Bu çalışmada SH-HSK olgularının çoğunun ADSH ya da ADYKH yolağı üzerinden gelişmiş olduğu öne sürülmüştür. 2012 yılında aynı grup tarafından yapılan ikinci çalışmada [18] ise SH-HSK tanısı için kullanılacak olan, tümörün %50’sinden fazlasında görülmesi beklenen steatoz, balonlaşma, Mallory-Denk cismi, inflamasyon ve periselüler fibrozis varlığı kriterleri tanımlanmıştır. Yapılan bu ikinci çalışma ile tümörün steatohepatit ve metabolik sendrom ile ilişkisini destekler nitelikte verilere ulaşıldığı bildirilmiştir. Bu çalışmayla SH-HSK, metabolik sendrom ile direkt olarak ilişkilendirilen ilk tümör olması yönüyle oldukça önemlidir.

Biz de son dönemdeki gelişmeler ışığında Anabilim Dalımızda 2000-2013 yılları arasında karaciğer eksplant ve rezeksiyon materyallerinde sirotik ve sirotik olmayan zeminde gelişen, HSK tanısı almış olguları tekrar gözden geçirdik. Tümörde steatozik ya da steatohepatitik özelliklerin bulunmasının klinik parametrelerle olan ilişkisini ve de yeni tanımlanmış olan SH-HSK kavramını irdeledik. Çalışmamız metabolik sendrom ile direkt olarak ilişkilendirilen ilk tümör olan SH-HSK’nin, ülkemizdeki görülme sıklığının belirlenmesi ve klinik öneminin kavranması açısından yararlı olabileceği kanısındayız.

4

2. Genel Bilgiler

2.1.1. Tanım ve Epidemiyoloji

Hepatosellüler karsinom hepatosit yönünde diferansiasyon gösteren, erişkinlerde en sık görülen primer malign karaciğer tümörüdür [4,5]. HSK, dünya’da erkeklerde en sık görülen beşinci, kadınlarda en sık görülen dokuzuncu malignitedir. Kansere bağlı ölüme neden olan 2. en sık tümör olması nedeniyle 2012 yılında 746.000 ölüm (tüm ölümlerin %9.1’i) gerçekleştiği tahmin edilmektedir [1].

İnsidansı coğrafi bölgelere göre farklılık göstermekte olup, dünya çapında özellikle az gelişmiş ülkelerde sık görülmektedir. Hepatosellüler karsinom, Asya’da en sık görülen ikinci, Afrika’da ise en sık görülen dördüncü kanser durumundadır [4,5]. Hepatosellüler karsinom’un insidansında görülen bu coğrafi değişkenlik, risk faktörleri olan HBV veya HCV’ye bağlı kronik enfeksiyon, aflatoksine maruziyet ve alkol kötüye kullanımı ile ilişkilendirilmiştir [4]. Dünya çapında 2012 yılında 554.000 erkek, 228.000 kadın olgunun yeni HSK tanısı aldığı düşünülmekte olup yüksek HSK insidansı, yüksek kronik hepatit B enfeksiyon prevelansı ile ilişkilendirilmiştir [1,5]. Kronik hepatit B enfeksiyonu, HSK prevelansı benzer olan bölgelerde dahi coğrafi farklılıklar gösterebilmektedir. Bu farklılıklardan aflatoksin gibi çevresel kofaktörlerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Amerika gibi düşük HSK insidansına sahip bölgelerde, kansere bağlı ölümlerin % 2,3’ünü HSK oluşturmakta olup yıllık insidansı 4.1/100.000’dir. Buna karşın son dönemde Amerika’da HSK insidansı artmakta olup bu durum toplumda artan hepatit C ve yağlı karaciğer hastalığına bağlı siroz ile ilişkilendirilmektedir. Amerika’da artan HSK insidansına karşılık, Çin ve Hong Kong gibi yüksek insidanslı bölgelerde HSK insidansı azalmaktadır. Bu durum ise çocuklara uygulanan HBV aşısı ve tahıllarda bulunan aflatoksin maruziyetinin azaltılmasına bağlanmaktadır [5].

5

Hepatosellüler karsinom tanısı, Türkiye’deki kanser kayıtlarında ayrı bir antite olarak değerlendirilmediğinden HSK insidansına dair güvenilir bir veri bulunmamaktadır. Uzunalimoğlu ve arkadaşları tarafından yapılan 207 HSK tanılı hastayı içeren çalışmada, HSK olgularının %56’sında etiyolojide HBV, %23,2’sinde HCV, %15,9’unda ise aşırı alkol tüketimi saptanmıştır. Bu çalışmada Türkiye’de izlenen etiyolojik faktörlerin bölgesel olarak farklılıklar göstermekte olduğu saptanmıştır. Özellikle Doğu Anadolu ve İç Anadolu’da HBV etiyolojide en önde gelen faktör olmakta iken batı bölgelerine doğru geçildikçe HCV ve alkol tüketiminin etiyolojideki yerinin anlam kazanmaya başladığı görülmüştür [19].

Hepatosellüler karsinom’un viral enfeksiyonlar, kimyasal ajanlara maruziyet ve karaciğer hasarı görülen diğer etkenlerle olan ilişkisi tümörün karsinogenezi ile ilgili önemli ipuçları sunmaktadır. Özellikle HSK ile altta yatan kronik karaciğer hastalığı arasındaki ilişki oldukça kuvvetli olup, kronik karaciğer hastalığı olan çoğu hastada terminal dönemde kanser gelişimi izlenmektedir [5].

2.1.2. Yaş ve Cinsiyete Göre Dağılım

Coğrafi farklılıklar göstermekle birlikte HSK insidansı yaşla birlikte artış göstermektedir. Hepatosellüler karsinom, Avrupa’da ve Amerika’da 7. dekatta pik yapmakta iken insidansın en yüksek olduğu Çin’in Qidong şehrinde ise pik yaşı 5. dekattır. Coğrafi bölgeden bağımsız olarak HSK erkeklerde daha sık görülmekte olup E:K görülme oranları 2/1 ile 5/1 arasında değişkenlik göstermektedir. Erkeklerde tümörün daha sık görülmesinin sebebi net olarak bilinmemekle birlikte çoğu tümörde androjen reseptörünün bulunması, androjenin tümör gelişiminde ve büyümesinde rolü olabileceğini düşündürmektedir [5].

6

2.1.3. Risk Faktörleri

Hepatosellüler karsinom’lu olguların %85’inde en önemli risk faktörü kronik viral enfeksiyondur (HBV, HCV ya da koenfeksiyon). Viral olmayan en önemli risk faktörü ise alkolün tetiklediği karaciğer hasarıdır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda HSK risk faktörleri arasında sigara kullanımının da bulunduğunu göstermiştir. Çin’in güneyi ve Sahra Altı Afrika’da özellikle HBV pozitif kişilerde, diyetle birlikte alınan aflotoksinin önemli çevresel risk faktörlerinden olduğunu bilinmektedir. Özellikle herediter hemokromatozisli olgularda izlenen aşırı demir yüklenmesi ekzojen risk faktörleri arasındadır. Alfa-1 antitripsin (AAT) eksikliği HSK gelişme riskini artırır. Obezite ve buna eşlik eden ADYKH, diyabetes mellitus gibi problemler de HSK gelişme riskini artırmaktadır [4] (Şekil 1).

7

 Siroz: Etiyolojiden bağımsız olarak HSK gelişmesindeki en önemli klinik risk faktörü sirozdur [4,5]. Sirozun HSK ile olan ilişkisinde coğrafi farklılıklar görülebilir. Japonya ve diğer Asya ülkelerinde olguların %90’ında zeminde siroz bulunurken, Afrika’nın kimi bölgelerinde bu oran %50-63 arasında değişmektedir. Yine farklı bir araştırmadaki seride ise Kuzey Amerika’da bu oran %46-91 arasında değişmektedir [5]. Sirozun tek başına premalign olmadığı düşünülmekle birlikte, kronik karaciğer hastalığı zemininde malign transformasyona ilerlemeyi kolaylaştıran bir süreç olduğu düşünülmektedir [4].

 Viral hepatit: Dünya’daki HSK olgularının çok büyük bir kısmı HBV, özellikle Batı dünyası olguları ise sıklıkla HCV ile ilişkilidir. Hepatit B ve C, kronik hepatite neden olan en önemli viral ajanlardır. HBV’li olguların yaklaşık %5-10’u, HCV’li olguların ise %75’i kronikleşir. Kronik hepatit B ve C ile HSK arasındaki epidemiyolojik ilişki net olarak ortaya konulmuştur. HSK’li olguların %80’inde HBV ve HCV’nin etkisi bulunmaktadır. HBV taşıyıcısı olgularda HSK gelişme risk 5-15 kat artarken, HCV olgularda ise 17 kat artmaktadır. Her iki virusun da kansere yol açma mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Bununla birlikte virusun genom üzerindeki direkt ya da indirekt olarak inflamasyon-nekroz-rejenerasyon döngüsü üzerinden etki sonucunda HSK gelişimine yol açtığı düşünülmektedir [5].

Hepatit B Virusu (HBV): Hepadnavirus grubuna ait çift zincirli DNA virusudur [4, 5]. Virus dış kısmında zarf yapısına sahip olup, hepatit B yüzey antijeni (HbsAg), hepatit B kor antijenini barındıran internal kor (nükleokapsid), DNA polimeraz/revers transkriptaz ve viral genomdan oluşur. Sekiz genotipi ve çok sayıda alt tipi tanımlanmıştır. Farklı tip ve alt tipleri coğrafi yerlere göre değişkenlik göstermekte olup antiviral tedavi yanıtını etkilemektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tahminlerine göre dünya çapında 350 milyon kişi HBV ile kronik olarak enfektedir. HBV özellikle Asya, Afrika, Latin Amerika ülkelerinde HSK gelişiminde en önemli sebeptir.

8

Epidemiyolojik çalışmalar kronik HBV enfeksiyonu ile HSK arasındaki ilişkiyi net olarak ortaya koymuştur. Kronik HBV enfekte bireyler ile enfekte olmayan bireyler arasında HSK gelişme riski yaklaşık 100 kattan daha fazladır. Doğum sırasında enfekte olan erkeklerin %50’sinde ömür boyunca HSK gelişme riski %50’dir. HBV’nin HSK gelişmesinde onkojenik rolünün olduğunu doğrulayan çok sayıda veriye ulaşılmıştır. Bunlar; HBV DNA’sının kromozomal HSK DNA’sı ile entegrasyonu, HBV X geninin p53’e bağlanarak inaktive olması, kronik hepadnavirus enfeksiyonu ile hayvan modellerinde HCC gelişmesi, HBV aşılanmaları sonrasında HSK insidansındaki hızlı düşüştür [4].

Tüm risk faktörleri içerisinde HSK gelişimi ile en kuvvetli ilişkiye sahip olan risk faktörü HBV enfeksiyonudur. Serolojik olarak hepatit B yüzey proteini pozitif hastalar, negatif hastalara göre HSK gelişme riskleri 98 kat daha fazladır. HBV’nin E antijeni pozitif (HbeAg), viral replikasyonu aktif olan hastalarda, HbsAg pozitif HbeAg negatif olan hastalara göre 3,6 kat daha fazla HSK gelişme riski bulunmaktadır.

Hepatit B virusunun host genom ile entegrasyonunun hepatokarsinogenezde muhtemel karsinojenik mekanizma olduğu düşünülmektedir. Bu entegrasyonun kromozomal delesyona, translokasyona, füzyon transkripsiyon ürünlerine, hücresel DNA amplifikasyonuna ve genomik instabiliteye neden olduğu düşünülmektedir. HBV genomunun kodladığı X antijeni, değişik mekanizmalarla malignite yönünde değişime yol açabilmektedir. X antijeninin bunu hücre çoğalmasını tetikleyerek, tümör baskılayıcı genlere bağlanarak inaktive ettiği ve DNA onarım mekanizmalarını bozduğu belirtilmektedir [5]. Bunun dışında bir başka HBV proteini olan pre-S2’nin telomerazın revers transkriptaz aktivitesini artırıp, telomeraz aktivitesini uyararak malign transformasyona katkıda bulunduğu ve HSK gelişme riskini artırdığı düşünülmektedir [21]. Hepatit B virusu karsinogeneze farklı yollarla katkıda bulunabilmektedir. Kronik hücre hasarı, tamir-rejenerasyon döngüsü, erken senesans ve siroza yol açarken oluşan fazla miktarda reaktif oksijen radikalleri, artmış büyüme faktörleri ve sitokinler onkojenik etkiye sebep olmaktadır [5].

9

Hepatit C Virusu (HCV): Flaviviridae ailesine ait tek zincirli RNA genomuna sahip, yapısal protein C (RNA bağlayan nükleokapsid protein), E1 ve E2 zarf proteini, yapısal olmayan proteinler ve RNA bağımlı RNA polimeraz barındıran virüslerdir [4,5]. Farklı coğrafi bölgelerde en az 6 çeşit genetik heterojenite gösteren HCV izole edilmiştir. HCV genotiplerine göre tedaviye yanıtın değiştiği düşünülmektedir [22]. Ülkemizde en sık görülen genotip ise tip 1b olup bu tipin enfeksiyon durumunda daha ağır seyrettiği, hastalığın siroz ve HSK’ a daha hızlı ilerlediği bilinmektedir [22,23].

Günümüzde HCV’ye karşı geliştirilmiş profilaktik aşı bulunmamaktadır. DSÖ’e göre dünyada HCV ile enfekte yaklaşık 180 milyon insan bulunmaktadır. Bunun dışında etkeni ortaya konulmamış HCV’li olgu sayısının bilinenden çok daha fazla olduğu düşünülmektedir. Avrupa, Japonya, Amerika ve az sayıdaki gelişmekte olan ülkede (Mısır, Moğolistan, Pakistan) HSK’li olgular HBV’den ziyade HCV ile enfektedir [4]. Amerika’da son dönemde izlenen insidans artışından sorumlu olduğu düşünülen önemli etiyolojilerden biridir [5]. HCV ilişkili HSK olguları sıklıkla enfeksiyondan 20-30 yıl sonra ve genellikle sirozla birlikte gelişir. HCV’nin HSK gelişimindeki rolünü açıklayabilecek direkt ya da moleküler bir kanıt bulunmamaktadır. Çalışmalarda enfeksiyondan siroz başlangıcına kadar ortalama 13-25 yıl, kanser gelişimi için ortalama 17-31 yıl geçtiği tahmin edilmektedir. HCV ilişkili sirotik hastalarda karaciğerde kanser gelişim riskinin yıllık %1-7 olduğu düşünülmektedir [4].

Hepatit D Virusu (HDV): Enfeksiyonu için HBV enfeksiyonuna ihtiyaç duyan defektli bir virustur. Kronik HDV enfeksiyonunun, HSK gelişimi riskini artırdığına dair net bir bilgi bulunmamaktadır [4].

 Alkol: Amerika ve Kuzey Avrupa’da kronik karaciğer hastalığı ve karaciğer sirozunun gelişiminde en önemli etken alkoldür. Erkeklerde yoğun alkol tüketimi, kadınlarda ise günde iki veya daha fazla içki içilmesi HSK gelişimi riskini iki kat artırmaktadır [4]. Alkolün direkt karsinojenik etkisi

10

olduğuna dair kanıt bulunmamakla birlikte alkolik sirozun Amerika ve çoğu Batı ülkesinde en önemli risk faktörlerinden olduğu bilinmektedir. Aşırı alkol tüketimi özellikle sirotik hastalarda HSK gelişim riskini 6 kattan daha fazla artırdığı bildirilmektedir [5].

 Sigara: Alkol kullanımı ve viral enfeksiyon gibi faktörlerden bağımsız olarak sigara kullanımı, içme süresi ve günlük içilen sigara sayısına bağlı olarak HSK gelişme riskini artırmaktadır [4].

 Aflatoksin: Aflatoksin, Aspergillus parasiticus ve Aspergilus flavus tarafından üretilen potent karaciğer karsinojenidir. Kronik HBV enfeksiyonu varlığı durumunda, diyet ile yüksek aflatoksin tüketimi HSK gelişme riskini 50 kattan fazla artırmaktadır [4]. Bu toksinin tüketimi özellikle HSK’un yoğun olduğu Çin, Güney Afrika gibi bölgelerde yaygındır. Aflatoksin etkisini sitokrom p450 ile 8,9-ekzo-epokside çevirilip DNA hasarına yol açarak yapar [5].

 Diyabet, obezite, metabolik sendrom ve yağlı karaciğer hastalığı: İnsülin rezistansına bağlı olarak gelişen tip 2 diyabet, obezite, hipertansiyon, dislipidemi gibi problemlerin birarada bulunduğu klinik tabloya metabolik sendrom adı verilmektedir. Son dönemde metabolik sendrom özellikleri gösteren HSK’lu olgu sayısındaki artış dikkat çekmektedir. Diyabetli olgularda diğer risk faktörlerden bağımsız olarak HSK riski 2-3 kat artmaktadır. Obezite de ise bu risk 2-4 kat artmaktadır. Diyabet ve obezite, non alkolik steatohepatite yol açarak siroz zemininde HSK gelişimine neden olabilmektedir. Bunun dışında metabolik sendromu olan hastalarda sirotik olmayan zeminde de HSK görülebilmektedir. Bu durum tümör gelişiminde alternatif hepatokarsinogenez yolaklarının kullanılabildiğini akla getirmektedir. Yağlı karaciğer hastalığı viral hepatit, alkol ya da diğer risk faktörlerinin de

11

varlığı durumunda HSK gelişiminde sinerjik etki gösteriyor olabileceği düşünülmektedir. Amerika’da HSK olgularının yaklaşık üçte birinde bilinen bir etiyoloji bulunmamaktadır. Bu nedenle ADYKH’e bağlı sirozun, HSK gelişiminde önemli bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir. Bu hipotez sadece epidemiyolojik verilerle değil aynı zamanda şüpheli patolojik ve moleküler ADYKH lezyonları ile de desteklenmektedir [5].

 Metabolik hastalıklar: HSK çok sayıda metabolik hastalık ile ilişkilendirilmiş olmakla birlikte bunlar arasında en güçlü ilişki herediter hemokromatozis, tirozinemi ve AAT eksikliği arasında bulunmuştur. Hepatosellüler karsinom, metabolik hastalıklarda izlenen siroz sonrası gelişen terminal durumdur. Herediter hemakromatozisli olguların %20’sinde, herediter tirozinemili olguların %37’inde, AAT eksikliği olan olguların %15’inde HSK geliştiği bildirilmektedir [5].

2.1.4. Hepatosellüler Karsinomun Klinik ve Radyolojik Özellikleri

Hastaların çoğu kliniğe tümör ya da ileri evrede olan kronik karaciğer hasarı bulguları ile gelmektedir. Bu yüzden de hastalar genellikle karın ağrısı, halsizlik, kilo kaybı, kusma, mide bulantısı gibi semptomlara ve hepatomegali, asit, ateş, sarılık, splenomegali gibi bulgulara sahiptir. Tariflenen semptom ve bulgular dışında çok sık olmamakla birlikte eritrositozis, hipoglisemi ya da hiperkalsemi gibi paraneoplastik sendromlar izlenebilmektedir [4,5].

Hastalarda laboratuar bulgusu olarak α-fetoprotein (AFP) serum düzeyinin anlamlı yüksekliği ( >400 ng/ml) ya da serum düzeyinin <100 ng/ml altında olsa dahi devamlı artış gösteriyor olması güçlü bir şekilde HSK’u düşündürür. Serum AFP düzeyindeki değişiklikler anlamlı olabilmekle birlikte çoğu HSK olgusu artmış AFP düzeyi ile ilişkili değildir ve bu duruma yol açabilecek farklı klinik durumlar söz konusu olabilir. Bu yüzden AFP düzeyi, klinik

12

semptom, bulgu ve görüntüleme yöntemleri ile korele edilmelidir [4]. Klinik olarak belirgin hastalığı olan hastalar nadiren küratif tedaviye adaydır. Bu hastalar için ortalama yaşam süresi 1-3 ay arasında değişmektedir. Hepatosellüler karsinom genellikle klinik olarak sessiz seyir göstermekte olup, hastaların çoğu tanı anında oldukça ileri evrededir [5].

Görüntüleme yöntemleri HSK tanınması, lokalizeedilmesi ve hasta yönetiminde önemli bir yere sahiptir. Görüntüleme yöntemi olarak ultrasonografi (USG), renkli Doppler, bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans (MR), anjiografi, BT sırasında hepatik arteriografi, arterial portografi sırasında BT gibi teknikler kullanılabilir. Standart görüntüleme yöntemleri ise USG, BT ve MR’dır. Bu yöntemler çoğunlukla HSK tanımlanmasında ve evrelendirilmesinde yeterli olmaktadır. Hepatosellüler karsinom’un dinamik BT, dinamik MR ve USG’deki bulguları arteriyel fazda hipervaskülarizasyon ve venöz fazda ise boşalmadır. Erken HSK’da (sınırları belirsiz nodüler HSK) ise izovasküler, hipovasküler ya da nadiren hipervasküler arteriyel farklı dinamik görüntü paterni gösterebilmektedir [4].

2.1.5. Hepatosellüler Karsinomda Makroskopik Bulgular

Hepatosellüler karsinomların çoğu nodüler lezyonlardır. Tümörün makroskopik özellikleri tümör boyutu ve siroz varlığı ya da yokluğuna göre değişmektedir. Siroz varlığında HSK fibröz psödokapsüllü görünümde iken, sirozun olmadığı durumda ise kapsülsüz olarak izlenir. Tümör çevre parankimden daha yumuşaktır ve tek ya da multifokal olabilir. “Multifokal” kavramı nodüller arasında neoplastik olmayan karaciğer dokusu bulunması halinde kullanılmaktadır. Multifokal tümörler eş zamanlı, birbirinden bağımsız gelişen tümörler olabileceği gibi, intrahepatik metastaz gösteren primer tümör şeklinde de karşımıza çıkabilir. Hepatosellüler karsinom ’un makroskopik görünümü değişen oranda nekroz, portal ve hepatik vende tümör varlığı ile değişebilmektedir. Buna ek olarak karaciğerin makroskopik görünümünü, safra

13

üretimi ya da yağ ve glikojen gibi sitoplazmik madde birikiminin varlığı etkileyebilmektedir.

Hepatosellüler karsinom, boyutlarına göre makroskopik olarak ikiye ayrılmaktadır. İki cm üzerindeki tümörler “ileri hepatosellüler karsinom”, iki cm altındaki tümörler ise “küçük hepatosellüler karsinom” olarak sınıflandırılmaktadır. Küçük HSK’ler ayrıca iki alt tipe ayrılmaktadır [24]. Bunlar ;

 Sınırları belirsiz tip: Çevre sirotik karaciğer parankiminden ayrımı makroskopik olarak pek yapılamayan, sınırları belli belirsiz küçük nodüler HSK tipidir.

 Nodüler tip: Çevre parankimden genellikle fibröz bir kapsül yapısı ile ayrılan, düzgün sınırlı görünümde olan küçük HSK tipidir.

İleri HSK’lar ise Eggel sınıflamasına göre üçe ayrılmaktadır [4]. Bunlar;  Nodüler tip: Çevreden düzgün sınırla ayrılan tek ya da multipl olabilen tümörlerdir.

 Masif tip: Karaciğerde bir lobu tamamen tutabilen, büyük kitle şeklinde büyüme gösteren beraberinde satellit nodül de barındırabilen tiptir. Bu tip genellikle nonsirotik karaciğerlerde karşımıza çıkmakta olup nodüler tipteki bir tümör çok büyür ve lobu kaplayacak boyuta ulaşacak olursa masif tipe dönüşebilir.

 Diffüz (infiltratif) tip: Oldukça nadir görülen, tüm karaciğerde ya da karaciğerde bir lobun tamamında yaygın olarak izlenen küçük nodüller ile karakterlidir. Bu tip sıklıkla siroz ile birlikte görüldüğünden izlenen nodüller makroskopik olarak sirotik karaciğerdeki rejeneratif nodüllere benzemektedir.

14

2.1.6. Hepatosellüler Karsinomda Mikroskopik Bulgular

Hepatosellüler karsinomu oluşturan hücreler sıklıkla hepatositlere benzemektedir [4, 5]. Tümör hücreleri değişen oranlarda nükleol belirginliği, nükleus sitoplazma oran artışı, nükleer hiperkromazi ve nükleer şekil bozukluğu gösterebilmektedir. Hücreler eozinofilik granüler sitoplazmaya ve belirgin hücre membranına sahiptir. Hücre içerisinde normal ya da patolojik karaciğer hücre fonksiyonunu yansıtabilecek hücre ürünlerine sahip olabilir. Sitoplazmik yağ birikimi, olguların 2/3’ünde az miktarda hücrede de olsa görülebilmektedir. Belirgin sitoplazmik yağ birikimi ise olguların %10’unda izlenmektedir. Hücre içerisinde yüksek oranda bulunan yağ ve veya glikojen varlığı sitoplazmanın mikroskopik olarak berrak görünmesine yol açmaktadır. Sitoplazmik Mallory-Denk cisimleri ve hiyalen globüller tek başlarına olguların %20’sinde görülebilmektedir. Bunun dışında hücre içerisinde izlenebilen α1-antitripsin depolanması, fibrinojen ve diğer plazma proteinlerinin birikimi, hücrelerin eozinofilik camsı sitoplazmik inklüzyonlar şeklinde görünmesine yol açabilmektedir [5].

Tümör stroması, içi tek tabakalı endotelyal hücrelerle döşeli sinüzoid benzeri damar boşluklarından oluşmaktadır. Normal karaciğerde izlenen sinüzoidal endotelyal hücreler, HSK’de kapillerizasyon göstermektedir. Bu yapılar immünohistokimyasal (İHK) ile de varlığı gösterilebilen CD34, Faktör 8 ilişkili antijen, subendotelyal laminin ve tip 4 kollajen barındırmakta olup, normal kapillerlere benzemektedir. Hepatosellüler karsinom ’ın kanlanması portal alandan köken almayan, “eşleşmemiş damar” olarak adlandırılan yeni oluşan arterlerden sağlanır. Hepatosellüler karsinom ’da portal alanlar izlenmemekle birlikte tümör periferinde invaziv neoplastik hücreler arasına sıkışmış portal alanlar izlenebilmektedir. Tümör içerisinde farklı yapısal patern ve sitolojik varyantlar bulunabilmektedir [4].

15

2.1.7. Hepatoselüler Karsinomda Mikroskopik Paternler

 Trabeküler patern: Özellikle iyi diferansiye ve orta diferansiye HSK’de en sık karşılaşılan paterndir. Tümör hücreleri birbirinden sinüzoid benzeri damar boşlukları ile ayrılır ve değişen kalınlıklarda kordonlar şeklinde büyüme gösterir. İyi diferansiye tümörlerde ince trabeküler patern söz konusuyken dediferansiasyon ile birlikte trabekül kalınlıkları da artar. Trabeküler paternin tanımlanmasında CD34 ve retikulum boyaları yardımcı olur.

 Psödoglandüler ya da asiner patern: HSK’de gland benzeri patern görülebilmekte olup sıklıkla trabeküler patern ile birarada izlenir. Gland benzeri yapılar tümör hücreleri arasında bulunan anormal safra kanaliküllerinden kaynaklanmaktadır. Psödoglandlar sıklıkla proteinöz sıvı içerirler ve Periyodik Asit Schiff (PAS) ile pozitif boyanır. Bu içerik Müsikarmen ve Alcian blue ile ise boyanma göstermez.

 Solid patern: Sinüzoid benzeri damar yapılar belirsiz olup, yarık benzeri görünümü ile tümörün daha solid görünmesine neden olmaktadır. Bu patern özellikle kötü diferansiye tümörlerde karşımıza çıkabilmektedir [4].

2.1.8. Hepatosellüler Karsinom Alt Tipleri

 Steatohepatitik hepatosellüler karsinom (SH-HSK): Sirotik olmayan zeminde gelişen, makroskopik ve mikroskopik olarak klasik HSK’den farklılıklara sahip olan ve steatohepatit ile ilişkisi gösterilmiş, yakın zamanda tanımlanmış bir alt tiptir. Tümörde steatoz, steatohepatit benzeri inflamasyon, hepatositlerde balonlaşma, Mallory-Denk cismi ve perisellüler fibrozis bulgularından en az üçünün bulunması gerekmekte olup, bu özelliklerin tümör örneklerinin %50’sinden fazlasında izlenmelidir. Steatohepatitik hepatosellüler karsinomlar makroskopik olarak klasik HSK’lere göre biraz daha sert (yoğun fibröz doku nedeniyle) ve daha steatotik (açık sarı renkte) izlenmektedir.

16

Yapılan çalışmalarda SH-HSK ile steatohepatit arasındaki ilişki net olarak ortaya konulmuştur. Ayrıca SH-HSK’lu olguları ADSH ve alkolik karaciğer hastalığı ile de ilişkilendirilmiştir. Dünya çapında, ADYKH ve metabolik sendrom epidemisinin olduğu günümüzde, bu ilişki hepatokarsinogenezde steatohepatitin rolünü göstermede yardımcı olmuştur [18].

 Fibrolameller karsinom (FLK): Klasik HSK’den klinik, histolojik ve moleküler özellikleri ile ayrılan ve sıklıkla çocuk ya da genç erişkinlerde görülen karaciğer tümörüdür. Karaciğer tümörleri içerisinde görülme sıklığı farklı çalışmalara göre %0,5-9 arasında değişmektedir. Tümör, Kuzey Amerika ve Avrupa ülkelerinde, HSK’nin daha sık görüldüğü Asya ve Afrika ülkelerine kıyasla daha sık görülmektedir. Tümör sirotik olmayan karaciğer zemininde gelişir. Tümörün görüldüğü pik yaş 25 olup, FLK’li olguların %85’i 35 yaşından daha gençtir. Olguların üçte ikisi karaciğer sol lobu tutmaktadır. Makroskopik olarak tümör sarı-ten tenginde olup, sert ya da yumuşak olabilir. Olguların %75’inin ortasında santral skar bulunmakla birlikte tümörün etiyolojik olarak fokal nodüler hiperplazi ile ilişkisi bulunmamaktadır [4]. Histolojik olarak tümör iterek büyüme göstermekte olup, büyüyen tümörün içerisine hapsolmuş portal alanlar izlenebilir. Histolojik olarak tümör eozinofilik sitoplazmalı, geniş veziküler nukleuslu, geniş poligonal hücrelerden oluşur. Bu sitolojik özellikler ve lameller tarzda fibrozis, FLK için oldukça tipiktir. Tümörde ayrıca kalsifikasyon ve intrasitoplazmik ovoid amorf eozinofilik yapılar izlenebilir. FLK’nin prognozu sirotik zeminde gelişen tipik HSK’ye göre daha iyi olup, sirotik olmayan karaciğer zemininde gelişen HSK ile benzerdir [4,25].

 Skirröz HSK: Hepatosellüler karsinomların %5’inde, atrofik tümör trabekülleri içerisinde değişen oranda sinüzoid benzeri damarlar ve belirgin fibrozis ile karakterli büyüme paternine sahip tümör izlenir. Bu tümörler sıklıkla kapsülün hemen altına yerleşim göstermektedirler.

 İndiferansiye karsinom: Primer karaciğer tümörü olup ancak İHK’sal yöntemlerle tanı konulabilen tümörlerdir. Bu tümörleri daha ileri bir sınıflandırma yapabilmek mümkün değildir. Oldukça nadir görülen bu alt tip

17

primer epitelyal karaciğer tümörlerinin <%2’sinden azını oluşturmaktadır. Olguların çoğu erkek olup, coğrafi dağılımı ile ilgili veri bulunmamaktadır. Prognozları Klasik HSK ile karşılaştırıldığında daha kötüdür.

 Lenfoepitelyoma benzeri karsinom: Oldukça nadir görülen bir alt tip olup, pleomorfik tümör hücreleri ile birliktelik gösteren çok sayıda lenfosit ile karakterlidir. Tümör hücreleri küçük ve fokal sinsityal büyüme paterni gösterme eğilimindedir. Olguların bir kısmında Ebstein-Barr virusunun pozitif olduğu bildirilmektedir.

 Sarkomatoid hepatosellüler karsinom: HSK zaman zaman kısmi olarak ya da tamamıyla iğsi hücre morfolojisinde olabilir. Bu durumda tümörün, sarkomdan ayrımını yapabilmek oldukça güçtür. Sarkomatoid özellikleri ön planda olan HSK olguları, sarkomatoid HSK olarak adlandırılır. Sarkomatoid HSK’li olgularda yeterli örnekleme yapılması halinde tümörde sıklıkla tipik HSK alanları izlenmektedir. Sarkomatoid değişiklikler sıklıkla tekrarlayan kemoterapi veya transarteriyel kemoembolizasyon yapılan olgularda da izlenebilmektedir [4].

2.1.9. Tümör Yayılımı

Hepatosellüler karsinom, erken dönemde düzgün sınırlı ve kapsüllü olup çevre dokuyu iterek ilerler. Tümör boyutu arttıkça çevre dokuyu infiltre etmeye ve satellit nodüller oluşturmaya başlar [5]. Hepatosellüler karsinom, hematojen ya da lenfatik yolla yayılım gösterebilir [4]. Hepatosellüler karsinom’da mikrovasküler invazyon sık görülmekte olup olguların %50’sinde izlenmektedir [5]. Portal ven yoluyla intrahepatik yayılım sık olup, görülme sıklığı tümör boyutunun artışı ile paralellik göstermektedir. Tümörün ana safra yollarına invazyonu klinik olarak sık karşılaşılmamakla birlikte, otopsi olgularının %5’inde izlendiği bildirilmektedir. Klinik hasta takibi yapılan çalışmalarda HSK’un en sık tutulum yaptığı organ akciğerdir (metastatik HSK’nin %47’si). Bunu sırasıyla lenf nodülü (%45), kemik (%37) ve sürrenal bez (%12) izlemektedir [4].

18

2.1.10. Tümör Diferansiasyonu ve Nükleer Derecelendirme

 İyi diferansiye HSK: Çoğunlukla küçük boyutlu, erken dönemde 2 cm altında olan tümörlerdir. Tümör ılımlı atipi ve artmış nükleus sitoplazma oranına sahip ince trabeküler paternde hücrelerden oluşmaktadır. Buna sıklıkla psödoglandüler yapılar da eşlik eder.

 Orta diferansiye HSK: Sıklıkla boyutları 3 cm’nin üzerinde olan tümörlerdir. Tipik olarak 3 veya daha fazla sayıda hücreden oluşan trabekül kalınlığına sahiptir. Tümör hücreleri geniş eozinofilik sitoplazmalı, yuvarlak belirgin nükleuslu ve belirgin nükleole sahiptir. Sıklıkla psödoglandüler paternle karşılaşılmakta olup, psödoglandlar safra ya da proteinöz bir sıvı içeriğe sahiptir.

 Kötü diferansiye HSK: Sinüzoid benzeri damar boşlukları belirgin olmayan, solid paterne sahip tümörlerdir. Neoplastik hücreler artmış nükleus sitoplazma oranı göstermekte olup, sıklıkla orta-belirgin pleomorfizm göstermektedir.

 İndiferansiye HSK: Tümör hücreleri çok sınırlı oranda sitoplazma barındırmakta olup, iğsi görünüme sahiptir ve solid büyüme paterni gösterirler [4].

Hepatosellüler karsinomda tümör derecelendirilmesinde Edmondson ve Steiner dereceleme sisteminin kullanılması önerilmektedir (Resim 1). Bu sisteme göre;

 Derece 1: HSK’nin büyük kısmında tümör hücreleri ile hiperplastik karaciğer hücreleri arasında minör farklılıklar bulunmakta olup karsinom tanısı lezyonun diğer alanlarında izlenen daha agresif görünümdeki büyüme paterni ile tariflenir.

 Derece 2: Hücreler olağan hepatositlere oldukça benzer görünümdedir. Nükleuslar iri ve normal hepatositlere göre daha hiperkromatiktir. Sitoplazmaları geniş ve eozinofiliktir. Hücre sınırları net ve keskindir.

19

Asinuslar sık izlenmekle birlikte değişen boyuttadır. Lümenleri sıklıkla safra ya da proteinöz yapıyla doludur.

 Derece 3: Nükleuslar, derece 2 hücrelere göre daha geniş ve hiperkromatik görünümdedir. Nükleus hücrenin büyük bir kısmını oluşturur (yüksek nükleus/sitoplazma oranı). Sitoplazmalar derece 2 hücrelere göre daha granüler ve asidofiliktir. Asinuslar daha az sıklıkta olmakla birlikte izlenebilir.

 Derece 4: Nükleuslar oldukça hiperkromatik görünümdedir. Nükleus hücrenin çok büyük bir kısmını kaplar. Sitoplazma değişen oranlarda görülebilmekle birlikte genellikle sınırlıdır. Sitoplazmada az miktarda granül barındırır. Nadiren asinüs yapısı izlenir. Kimi tümörlerde iğsi görünümde hücre alanları söz konusu olabilir. Tümörde güçlükle trabeküler patern seçilebilmekte olup medüller bir paterne sahiptir [26].

20

2.1.11. Hepatosellüler Karsinomda Evreleme

Hepatosellüler karsinom’un patolojik evrelemesinde, birçok tümör evrelemesinde de yaygın olarak kullanılan “İntenational Union against Cancer” (UICC) tarafından önerilen TNM ( tümör, lenf nodu, metastaz) evreleme sistemi kullanılmaktadır. Bunun dışında altta yatan karaciğer hastalığı, karaciğerin fonksiyon kapasitesi, tümörün boyutu gibi parametreleri de içeren çok sayıda klinik evreleme sistemleri bulunmaktadır. Bu çok sayıdaki klinik evreleme sisteminin karşılaştırıldığı çalışmalarda özellikle tümör boyutu, karaciğer fonksiyonu, genel hasta performansı gibi parametreleri değerlendiren Barselona Klinik Karaciğer Kanser Evreleme Sistemi (BCLC)’nin tedavi edilebilir olguların seçiminde ve sağkalımın belirlenmesinde diğer sistemlere üstünlüğü gösterilmiştir [5].

2.1.12. Tedavi ve Prognoz

Hepatosellüler karsinom tedavisinde son iki dekatta önemli gelişmeler yaşanmış olup, özellikle erken evrede saptanan küçük boyutlu tümörlerde yüksek kür oranları elde edilmektedir. Buna karşılık HSK olgularının çoğu ileri evrede saptanmakta olup, hastaların yaşam süreleri oldukça kısa olmaktadır. Tümör tedavisinde küratif ve palyatif tedaviler kullanılabilmekle birlikte özellikle zeminde karaciğer hastalığı olmayan küçük boyutlu tümörlerde cerrahinin en uygun tedavi yöntemi olduğu düşünülmektedir. Çok sayıda küçük boyutlu tümörü olan ve kompanze sirozlu olgularda ise altta yatan karaciğer hastalığının ve tümör tedavisinde transplatasyonun kür sağlayabilecek bir tedavi olduğu düşünülmektedir [5]. Milan kriterlerine göre seçilen transplant hastalarında 1 yıllık sağkalım oranı %81,5 yıllık sağkalım oranı ise %51 olarak saptanmıştır [27]. Erken evre olup tümörün rezeke edilemediği durumlarda ise tümöre perkutanöz ablasyon yöntemi uygulanabilmektedir. Bu yöntem etanolün ultrason eşliğinde direkt tümöre uygulanması ile olabileceği gibi

21

radyofrekans, mikrodalga, lazer ya da kriyoablasyon gibi termal yollarla tedavi edilebilmektedir. Radyasyon, kemoterapi ve hormonal tedavinin HSK’lu hastalarda sınırlı oranda yarar sağladığı saptanmıştır. Sistemik kemoterapi tedavide genel olarak başarısız olmakla birlikte yakın zamanda kullanılmaya başlanan ve sağkalım süresini uzatan tirozin kinaz inhibitörü Sorafenib ileri evre HSK’li olgularda kullanılabilmektedir. Hasta sağkalım süresini uzatmada kullanılan diğer bir yöntem ise kemoembolizasyon’dur.

Günümüzde BCLC evreleme sistemine göre (Tablo 1) evre 0 ve A (çok erken ve erken HSK) hastaları küratif tedavi, evre 0 ve A1 hastaları cerrahi rezeksiyon, evre A2, A3 ya da A4 ise transplantasyon ya da ablatif tedavi önerilmektedir. Evre B ve C (orta ya da ileri HSK) hastalarda palyatif tedaviler önerilmektedir. Evre B için kemoembolizasyon, Evre C için ise Sorafenib kullanılmaktadır. Evre D (en son evre HSK) olguları ise semptomatik tedavi almaktadır [5] (Şekil 2).

22

Şekil 2: Barselona HSK evreleme ve tedavi şeması [29]

2.2. Sirotik Zeminde Hepatokarsinogenez

Hepatosellüler karsinom olgularının çoğu (%75-90’ı) hepatit B virusu, hepatit C virusu, aşırı alkol kullanımı gibi kronik karaciğer hastalığı etkenleri sonucunda görülen siroz zemininde gelişmektedir [30,31]. Kronik karaciğer hastalığına sahip hastalarda izlenen genetik ve epigenetik değişikliklerin birikmesi sonucunda hepatositlerde ve hepatik progenitör hücrelerde klonal büyüme başlamaktadır. Zamanla siroz gelişmesinden dolayı izlenen vasküler değişiklikler ve yapısal yeniden düzenlenim, hücre proliferasyonunda artışa neden olmaktadır. Bunun yanısıra kronik hepatit B’de izlenen X proteini bir onkoprotein gibi davranarak karsinogeneze katkıda bulunmaktadır. Ayrıca HBV DNA’sı mevcut genom yapıya entegre olarak genomik instabiliteyi indüklemekte ve hücre sinyali, replikasyon gibi fonksiyonların genetik düzenlenimini bozmaktadır. Buna ek olarak kronik hepatit, sirotik ya da sirotik

23

olmayan karaciğerde allelik delesyon gibi yapısal DNA değişiklikleri izlenebilmektedir [4]. Sonuç olarak ise farklı etiyolojik sebeplerle görülen kronik hasar, rejenerasyon, yangı ve genomik yapıdaki değişiklikler kronik hepatit ve sirozdan, displastik lezyon ve HSK’a kadar uzanan hepatokarsinogenezi oldukça hızlandırmaktadır [4,20]. Hepatokarsinogenezde izlenen prekürsör ve erken lezyonlar şunlardır;

 Hepatosellüler değişiklikler: Karsinogenez ile sıklıkla ilişkilendirilen, kronik karaciğer hastalığında izlenen küçük hücreli ve büyük hücreli değişikliklerdir.

Küçük hücreli değişiklikler: Hücre boyutunda azalma, nükleus:sitoplazma oranında artma, ılımlı nükleer pleomorfizm, hiperkromazi ve sitoplazmik bazofili ile karakterlidir. Bu bulgular biraraya geldiğinde hücresel crowding (kalabalıklaşma) izlenimi vermektedir. Küçük hücre değişikliği varlığında, çevre hepatositlere kıyasla artmış proliferatif aktivite izlenir. Kromozomal kayıp ve kazanımlar, telomer kısalması lezyonun morfolojik olarak erken HSK benzeri morfolojiye sahip olmasına neden olmaktadır. Küçük hücreli değişiklikler süreç sonunda ise HSK’ye ilerlemektedir.

Büyük hücreli değişiklikler: Nükleus:sitoplazma oranı korunarak nükleer ve hücresel genişleme, nükleer pleomorfizm, nükleer hiperkromazi ve multinükleasyon ile karakterlidir. Büyük hücreli değişikliklerin natürü hakkında birbiri hakında çelişen bilgiler olmakla birlikte kronik HBV’li olgularda izlenen bu bulguların tümör ile ilişkili bir lezyon olduğunu göstermektedir. Bu yüzden de büyük hücreli değişikliklerin en azından hepatokarsinogeneze yatkınlığa neden olan ve kronik hasarı gösteren bulgular olduğu düşünülmektedir.

 Displastik odak: Hepatosellüler displazinin bulgusu olarak sitolojik değişiklikler içeren, sadece mikroskopik olarak farkedilebilen 1 mm’den daha

24

küçük boyutlu lezyonlardır. Displastik odak sıklıkla sirotik karaciğerde izlenmekte olup çoğunlukla birden çok odak şeklindedir. Bu odaklar genellikle büyüme gösteren ve küçük hücreli değişikliklere sahip hepatosit gruplarından oluşmaktadır.

 Displastik nodül (DN): Genellikle sirotik karaciğerde saptanan makroskopik olarak seçilebilen, sitolojik ya da yapısal atipi bulguları gösteren nodüllerdir. Boyutları değişken olmakla birlikte sıklıkla 15 mm’nin altındadır. Displastik nodüller, karaciğer kesit yüzünde çevre sirotik nodüllerden boyut, renk ve kıvam olarak farklılık göstermektedir. Displastik nodül atipinin derecesine göre düşük dereceli ve yüksek dereceli displastik nodül olarak değerlendirilmektedir. Mikroskopik incelemede DN çevre karaciğer parankimi ile kıyaslandığında hiperselüler görünümdedir. Diffüz ya da fokal küçük hücreli değişiklikler sıklıkla yüksek dereceli displastik nodül izlenmektedir. Düşük dereceli displastik ya da yüksek dereceli displastik nodül ayrımı sitolojik atipi özelliklerine göre yapılmaktadır.

 Erken HSK: Erken evre, düşük dereceli tümörler olup makroskopik ve mikroskopik olarak farkedilmeleri güç olabilir. Makroskopik olarak 2 cm’in altında olan nodüler lezyonlardır. Mikroskopik olarak ise erken HSK, iyi diferansiye neoplaziler olup, çevre parankimden net olarak ayrımı yapılamayan küçük hepatosit benzeri hücrelerden oluşur. Lezyonda sıklıkla değişen oranlarda çevre parankime kıyasla artmış nükleus:sitoplazma oranına bağlı artmış hücresel yoğunluk, düzensiz ince trabeküler büyüme paterni, psödogland formasyonu, yağlı değişiklikler, eşleşmemiş arterler, tümör içi portal yapılar izlenir. Bu histolojik özelliklerin büyük çoğunluğu yüksek dereceli displastik nodülde de izlenmekle birlikte bu iki antitenin birbirinden ayrımında stromal invazyonun varlığı olgunun HSK olarak değerlendirilmesine neden olmaktadır [4].

25

2.3. Sirotik Olmayan Zeminde Hepatokarsinogenez

“Sirotik olmayan karaciğer zemini” kavramı olağan karaciğer parankiminden, fibrozisin izlenmediği hastalıklı karaciğer parankimine kadar uzanan geniş bir spektrum için kullanılmaktadır [9]. Hepatosellüler karsinom olgularının %15-20’sinin sirotik olmayan zeminde geliştiği tahmin edilmektedir [11, 12]. Bu tümörler az sayıda görülmekle birlikte, saptandığı anda sıklıkla ileri evrededir. Buna karşılık siroz zemininde gelişen HSK olguları ile kıyaslandıklarında ise daha iyi prognoza sahiptirler [13]. Sirotik olmayan karaciğerde gelişen HSK olgularının büyük kısmının hepatosellüler adenom ya da metabolik sendrom zemininde gelişmiş olabileceği düşünülmektedir [14].

2.3.1. Alkol Dışı Yağlı Karaciğer Hastalığı (ADYKH)

Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı tanımı, izole steatozisten steatohepatit ve siroza kadar uzanan geniş bir spekturumu kapsamaktadır [10]. Son dönemde yapılan araştırmalarda alkol dışı yağlı karaciğer hastalığının kronik karaciğer hastalığı ve HSK açısından risk oluşturduğu gösterilmiştir [10,16]. Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı, endüstriyel ülkelerde popülasyonun yaklaşık %30’unu etkilemekte olup, özellikle gelişmekte olan ülkelerdeki yaşam standartlarının yükselmesi ve beslenme alışkanlıklarının değişmesi ile birlikte daha sık karşılaşılmaktadır. Bu durumda olan bireylerin çoğunda ciddi karaciğer hastalıkları gelişmemekle birlikte, artan yıllık HSK insidansı (100.000 de 76-201 kişide) alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ile ilişkilendirilmektedir. Önceki yıllarda bu insidans ise 100.000’de 4,9 ile 16 arasında değişmekteydi. Son dönemde yapılan çalışmalarda, alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ya da kriptojenik sirozun (sıklıkla alkol dışı yağlı karaciğer hastalığının son evresi olduğu düşünülmekte) HSK’li olguların %13-38,2’sinde altta yatan sebeplerden olduğunu göstermektedir [15].

26

Metabolik sendrom (MS), insülin direnci, abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diyabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalığı gibi sistemik bozuklukların birlikte görüldüğü sendromdur. Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ise metabolik sendromun karaciğerdeki kliniğe yansımasıdır [10].

Metabolik sendromun dünya çapında prevelansı coğrafi yere, sosyoekonomik duruma, kültür ve etnik yapıya göre değişkenlikler göstermektedir. Metabolik sendrom prevelansının Çin’de %14, Güney Asya’da %26, Avustralya’da %19, Fransa’da %9, İtalya’da %18 olduğu tahmin edilmektedir. Metabolik sendrom büyümekte olan halk sağlığını tehdit eden önemli bir hastalıktır. Amerika’daki Hastalıklardan Korunma ve Önlem Merkezi verilerine göre 2008 yılında Amerika’da erişkinler arasında obezite erkeklerin %32,2’sinde, kadınların %35,5’inde izlenmektedir. Dünya çapında bulunan tahminen 400 milyon obez bireyin %75’inde ADYKH bulunmaktadır. Bu olguların %20’sinde ADSH bulunmakta olup olguların %33’ünde 5-10 yıl sonra siroz gelişecek olduğu tahmin edilmektedir. Bir başka çalışmada ise ADYKH olguları ortalama 8 yıl süre ile takip edilmiş olup olguların %20’sinde siroz, %1’inde ise HSK gelişimi saptanmıştır [32].

Dünya çapında artan MS insidansı ve prevelansı düşünüldüğünde, hastalığın karaciğer üzerindeki etkileri dolayısıyla HSK epidemiyolojisi ve demografisine dair etkisi dikkati çekmektedir [9,10,16]. Bu bilgiler ve Amerika’da son dönemdeki sağlık verileri gözönüne alındığında, son dönemde HSK insidansında izlenen artış, artmış ADYKH ve bununla ilişkili karsinojenik potansiyele sahip olan diyabet ve obezite ile ilişkilendirilmektedir. Birçok çalışmada ADYKH’nin HSK ile ilişkili olduğu bildirilmektedir. Bu çalışmalarda olguların diğer kronik karaciğer hastalığı ilişkili HSK’a göre sıklıkla erkeklerde ve daha ileri yaşta görüldüğü belirtilmektedir. Hepatosellüler karsinom ve ADYKH olan olgularda siroz sıklıkla görülmekle birlikte, artan sayıda zemininde siroz bulunmayan HSK olgusu bildirilmektedir [10]. Bu durum karsinogenezin ADYKH’nin fibrozis gelişmeden önceki erken döneminde gerçekleştiğini düşündürmektedir [10,16]. Yapılan derleme

27

çalışmalarda kronik karaciğer hastalığı gelişimi için tek risk faktörü MS olan HSK olgularının önemli bir kısmında peritümöral dokuda fibrozis izlenmediği bildirilmektedir. Metabolik sendrom ile ilişkili HSK patogenezi kronik karaciğer hastalığındaki kimi mekanizmalarla örtüşüyor olabilmekle beraber, Metabolik sendroma spesifik farklı yollarda kullanıyor olabileceği düşünülmektedir (Şekil 3). Yapılan çalışmalarda MS ilişkili HSK olgularının diğer etiyolojilere sahip olgulara benzer genetik değişiklikler içermekle birlikte, bunun dışında MS’e spesifik, özellikle 6p21.1 amplikonunda izlenen değişiklikler saptanmıştır. Bu değişiklikler siroz zemininde gelişen MS ilişkili HSK’da, ilerlemiş fibrozis zemininde gelişmeyen olgulara göre daha sık olarak bulunmuştur. Bu noktada da MS ilişkili HSK gelişiminde, karsinogenezde Cullin (CUL7) gen bölgesinin potansiyel rol oynadığı ve CUL7 ekspresyon artışının siklin D1 üzerinden etki göstererek hücre proliferasyonuna yol açtığı düşünülmektedir [10].

28

2.3.1.1. HSK ve İlerlemiş ADYKH

Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı olguların çok büyük kısmı izole steatozis olarak izlenmekle birlikte olguların %20’sinde steatozis, hepatosellüler hasar, parankimal ve portal yangı ve değişen oranlarda fibrozis ile karakterli steatohepatit izlenir. Yapılan çalışmalarda steatozun karaciğer ilişkili mortalite üzerinde ihmal edilebilecek etkileri olmakla birlikte steatohepatitin siroz ve HSK gelişimi açısından risk oluşturduğu saptanmıştır. Sirotik ADYKH zemininde gelişen HSK olgu prevelansı net olarak bilinmemektedir [9].

2.3.1.2. Kriptojenik Siroz Zemininde HSK

Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ve diğer metabolik faktörlerin birlikte sinerjik etki göstererek kriptojenik siroz zemininde hepatokarsinogeneze yol açıyor olabileceği düşünülmektedir. Bu durum HCV’ye bağlı siroz ya da alkolik karaciğer hastalığında da izlenebilmektedir. Hepatosellüler karsinom, histolojik olarak ADYKH bulguları olan fakat steatohepatit veya fibrozisi olmayan hastalarda da karşımıza çıkabilmektedir. Bu durum hepatik steatozisin tek başına HSK gelişimine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir [9].

2.3.1.3. Steatoz

Karaciğer, lipid metabolizmasında önemli role sahip olup, serbest yağ asitlerinin alınması, işlenmesi, depolanması ve dışarıya transferinde önemli rollere sahiptir. Bu işlemlerin herhangi birisinde izlenebilen bozukluklar steatoz gelişimine neden olabilmektedir [33].

Steatoz, hepatositlerin içerisinde trigliserid yağ damlacıklarının birikimine verilen isimdir. Hepatosit içerisinde nükleusun yerini değiştirmeyen çok sayıda

29

küçük yağ damlacıklarının oluşturduğu birikime mikroveziküler steatoz adı verilir. Mikroveziküler steatoz, gebeliğin akut yağlı karaciğer hastalığı ve valproik asit toksitesi gibi durumlarda görülebilmektedir (Tablo 3). Hepatosit içerisinde genellikle nükleusun yerinin değişmesine neden olan daha büyük yağ damlacıklarından oluşan birikime ise makroveziküler steatozis adı verilir. Makroveziküler steatozis obez ya da diyabetiklerde ve HCV ile enfekte kişilerde izlenebilmektedir. Alkolik karaciğer hastalığına sahip kişilerde hem makroveziküler hem de mikroveziküler steatozis izlenebilir (Tablo 2).

Alkolik steatohepatitli olgularda, hepatosellüler steatoz, hepatositlerde balonlaşma dejenerasyonu, Mallory-Denk cismi oluşumu, karaciğer lobülünün inflamatuar infiltrasyonu ve perisinüzoidal fibrozis ile sıklıkla karşılaşılmaktadır. ADYKH’de hepatosellüler steatoz görülebilmekle birlikte, balon dejenerasyonu, Mallory-Denk cismi, hepatosellüler steatoz ve inflamasyonun birlikte bulunması halinde ADSH adını alır.

Hepatosit içinde trigliserid birikiminin varlığı yağlı karaciğer hastalığının bir göstergesidir [34]. Normal şartlarda serbest yağ asitleri, hücre membranı sentezi, enerji depolanması ve hücre içi sinyal yolaklarında önemli görevler üstlenmektedir. Kronik olarak serbest yağ asiti düzeyinin yüksek olduğu durumlarda ise yağ asitleri farklı metabolik yolakları etkileyebilmekte ve birçok organda insülin direncini indüklemektedir. Karaciğerde izlenen yağ birikimi, güçlü bir şekilde insülin direnci ile ilişkilidir. Insülin direnci çevre yağ dokuda lipolizi artırmakta ve yağ doku kaynaklı serbest yağ asitlerinin karaciğere taşınmasını artırmaktadır. Özellikle obezite varlığında, adipositlerden tümör nekrozis faktör α (TNFα) salınmasına neden olmakta ve adiposit insülin direncinin gelişmesini kolaylaştırarak lipoliz hızını artırmaktadır. Bu yüzden de obez kişilerde serbest yağ asidi miktarı artmakta ve ADYKH’de karaciğerde izlediğimiz karaciğer yağlanmasına yol açmaktadır.

Fizyolojik koşullarda trigliserid sentezi, fazla yağ asidi bulunması ile uyarılmaktadır. Trigliseridler daha sonra damlacıklar halinde hepatositlerde depolanabileceği gibi, kana çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) olarak