Olgu Sunumu
Case Report
Ailevi Akdeniz Atefli Tan›s›yla Takip Edilen
Herediter Anjioödemli Bir Aile
A Family with Hereditary Angioedema Having Been
Followed as Familial Mediterranean Fever
Gülben Sar›c›, Rafet Koca, Nilgün Solak Tekin, Hilmi Cevdet Alt›nyazar
Zonguldak Karaelmas Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Zonguldak, Türkiye
29
Girifl
Herediter anjioödem (HA), tekrarlayan anjioödem atak-lar› ile karakterize ve otozomal dominant geçiflli nadir görülen bir hastal›kt›r. Plazma C1 esteraz inhibitör eksik-li¤ine ba¤l› olarak oluflmaktad›r. Puberte döneminde, bazen de çocukluk ça¤›nda bafllayabilen hastal›k subku-tanöz dokuda ve mukozalarda ödem ile karakterizedir1.
Bu yaz›da, uzun y›llar Ailevi Akdeniz Atefli (FMF) tan›-s›yla takip edilen, HA tan›s› koydu¤umuz bir aile sunul-maktad›r.
Olgu 1
Yirmi befl yafl›nda, kolda flifllik sebebiyle poliklini¤imize baflvuran erkek hasta çocuklu¤undan beri vücudunun de¤iflik bölgelerinde 10-15 gün arayla oluflan
flifllikler-Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Rafet Koca, Zonguldak Karaelmas Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, Zonguldak, Türkiye E-posta: rafkoca@yahoo.com GGeelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 09.04.2007 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 21.06.2007
Özet
Herediter anjioödem fonksiyonel C1 esteraz inhibitör proteinin konjenital eksikli¤i sonucu oluflan, otozomal dominant kal›t›lan nadir bir hastal›kt›r. Herediter anjioödemli hastalar klinik olarak yüz, gövde, solunum yollar›, abdominal organlar› ve ekstremiteleri etkileyen tekrarlayan ödem epizodlar› ile karakterizedir. Ataklar ya spontan olarak ya da stres veya trav-may› takiben oluflabilir. Hastal›k s›kl›kla kar›n a¤r›s› ataklar› ile seyreder. Öyle ki hastalar bu flikayet nedeniyle dermatoloji klini¤inden ziyade di¤er kliniklere baflvurabilir ve yanl›fl tan› konulup takip edilebilir. Bu nedenle kar›n a¤r›s›ndan yak›nan olgularda ay›r›c› tan›da herediter anjioödem de düflünülmelidir. Bu yaz›da uzun süredir Ailevi Akdeniz Atefli olarak takip edilen herediter anjioödem tan›l› bir aile sunmaktay›z. Aile bireyleri çocukluk ça¤›ndan beri vücudunun de¤iflik bölgelerinde devaml› oluflup sonra kaybolan fliflliklerden ve fliddetli kar›n a¤r›s›ndan yak›nmaktayd›. Hastalar yanl›fll›kla Ailevi Akdeniz Atefli tan›s› ile y›llarca izlenmifl ve tedavi edilmeye çal›fl›lm›flt›r. Olgulara klini¤imizde herediter anjioödem tan›s› konuldu ve danazol tedavisinden fayda gördüler. (Turkderm 2009; 43: 29-31)
Anahtar Kelimeler: Herediter anjioödem, C1 esteraz inhibitör, Ailevi Akdeniz Atefli
Summary
Hereditary angioedema is a rare autosomal dominant disorder resulting from the congenital deficiency of functional C1 esterase inhibitor protein. Patients with hereditary angioedema are clinically characterized by recurrent episodes of swelling of the extremities, face, trunk, airways and abdominal viscera. Attacks may occur either spontaneously or following stress or trauma. The disease is usually associated with attacks of abdominal pain. So, patients may apply for this complaint to other clinics rather than dermatology, and may be misdiagnosed and followed for a long time. Therefore hereditary angioedema should be thought in differential diagnosis of patients suffering from abdominal pain. Here in this writing, we describe a family with hereditary angioedema who has been followed as Familial Mediterranean Fever for a long time. The family members complained from swellings which have been occuring in various regions of the body and disappearing spontaneously, and complained from severe abdominal pain, since childhood. These patients have been followed and tried to be treated with the misdiagnosis of Familial Mediterranean Fever for many years. These patients were diagnosed as hereditary angioedema in our clinic, and benefited from danazol treatment. (Turkderm 2009; 43: 29-31)
Key Words: Hereditary angioedema, C1 esterase inhibitor, Familial Mediterranean Fever
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nc›l›k taraf›ndan bas›lm›flt›r. Her hakk› sakl›d›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing. All rights reserved.
den, fliddetli kar›n a¤r›s›ndan ve son 8 y›ld›r devam eden ishal-den yak›nmaktayd› (Resim 1). Genellikle kol veya baca¤›n ta-mam›n› kaplayan flifllikler, ilaç tedavisine cevap vermemekte ve 2-3 gün içinde kendili¤inden gerilemekteymifl. Olguya bu kli-nik bulgularla bir gastroenterolog taraf›ndan Ailevi Akdeniz Atefli (FMF) tan›s› konulmufl. Bu yönde yap›lan çal›flmalarda FMF’i destekleyecek laboratuvar bulgusuna ve FMF gen defek-tine rastlanmam›fl. Alt› ay süreyle kullan›lan interferon tedavi-sinden fayda görmeyen olgu 10 y›ld›r da kolflisin kullanmak-tayd›. Bu dönemde bafllayan ishal kolflisine ba¤lanm›fl ancak ilaç kesilmesine ra¤men flikayeti devam etmifl. Gaita tetkikle-rinde görülen amip kistleri için tedaviler verilmifl fakat ishali kesilmemifl. ‹shal ve kar›n a¤r›s› sebebiyle birden fazla kolonos-kopi ve intestinal biyopsi yap›lan olgumuzda herhangi bir pa-toloji tespit edilmemifl. Akut bat›n tan›s› ile 3 kez apendekto-mi yap›lmas› planlanm›fl fakat flikayetlerinin geçmesi üzerine vazgeçilmifl. Al›nan öyküden olgunun tekrarlayan laringeal ödem sebebiyle defalarca hayati tehlike atlatt›¤› da ö¤renildi. Yap›lan dermatolojik muayenesinde sa¤ bacakta sert ve hafif a¤r›l› genifl çapl› ödem mevcuttu (Resim 2).
Olgu 2
Olgumuzun 50 yafl›ndaki annesi 6 yafl›ndan beri devaml› olu-flup sonra kaybolan fliflliklerden ve fliddetli kar›n a¤r›s›ndan ya-k›nmaktayd›. ‹ç hastal›klar› bölümü taraf›ndan FMF tan›s›yla takip edilmekte ve 20 y›ld›r aral›kl› olarak kolflisin kullanmak-tayd›. Genellikle haftada bir olan flifllikler 2-3 günde geriliyor-mufl. fiiddetli kar›n a¤r›s› ile birlikte s›kl›kla senkopun da efllik etti¤i ciddi hipotansif ataklar› oluyormufl.
Olgu 3
Olgumuzun 28 yafl›ndaki ablas›n›n flifllikleri ve kar›n a¤r›s› 13 yafl›nda iken bafllam›fl. Atak s›kl›¤› daha az olan hastaya kar›n a¤r›s› sebebiyle apendektomi yap›lm›fl, ancak apandisit gözlen-memifl. Klinik bulgularla FMF tan›s› konularak kolflisin tedavisi bafllanm›fl.
Olgumuzun di¤er iki kardeflinde benzer bir öykü ve herhangi bir bulgu yoktu.
Laboratuvar testlerinde, olgumuzda C1 inhibitör: 0,05 (0,15-0,35), C4: 5,20 (15-50), annesinde C1 inhibitör: <0,03, C4: 3 mg/dl (15-48) ve ablas›nda C1 inhibitör: 0.06 (0,15-0,35), C4: 4 mg/dl (15-48) olarak bulundu.
Serum C1 inhibitör ve C4 düzeyleri çok düflük olarak tespit edi-len olgumuza, annesine ve ablas›na HA tan›s› konuldu. Hasta-m›za 400 mg/g ve annesine 200 mg/g danazol kapsül baflland›. Anjioödem ataklar›n›n tekrarlamamas› üzerine 2. ay›n sonun-da olgunun sonun-danazol dozu 200 mg’a ve 6. ay›n sonunsonun-da 100 mg’a azalt›ld›. On birinci ay›n sonunda flikayetlerinin tekrarla-mamas› üzerine danazol tedavisi sonland›r›ld›. Annenin dana-zol dozu 6. ayda 100 mg’a düflürüldü, 11. ay›n sonunda da fli-kayetlerinin tekrarlamamas› üzerine tedavisi sona erdirildi. Da-nazol bafllanan olgunun ve annesinin tedavinin bafllang›c›n-dan itibaren anjioödem, kar›n a¤r›s› ve ishal flikayetleri hiç ol-mad›. Her iki olguda danazole ba¤l› kilo al›m› ve saçl› deride ya¤lanma d›fl›nda yan etkiye rastlanmad›.
Tart›flma
Herediter anjioödem ilk defa 1888 y›l›nda William Osler tara-f›ndan tan›mlanm›flt›r. Hastal›k plazma C1 esteraz inhibitör ek-sikli¤ine ba¤l›, otozomal dominant kal›t›m ile geçen nadir gö-rülen bir hastal›kt›r1,2.
Plazma C1 esteraz inhibitör eksikli¤inin 11. kromozomun uzun kolunda lokalize olan C1 inhibitör geninde oluflan heterozigot defekte ba¤l› oldu¤u bildirilmifltir. Her iki cinste eflit görülen hastal›¤›n görülme s›kl›¤› 1/10000-1/150000’dir3. Anjioödemli
olgular›n %1’inden az›nda HA tan›mlanm›flt›r4.
C1 inhibitör, karaci¤erde sentezlenen ve vasküler permeabili-tenin art›fl›n› engelleyen alfa-globülin yap›s›nda bir proteindir. C1 inhibitörün eksikli¤i veya fonksiyon görmemesi, anafilaktik, kemotaktik ve vazoaktif peptidlerin yap›m›na, kallikrein art›fl›-na ba¤l› bradikinin gibi mediatörlerin sal›n›p vasküler perme-abilitenin artmas›na ve sonuç olarak anjioödem tablosunun or-taya ç›kmas›na sebep olur5,6,7.
Hastal›k kad›nlarda ve klinik bulgular› erken yafllarda baflla-yanlarda daha fliddetli seyretmektedir8.
Herediter anjioödemin C1 inhibitör gen mutasyonu gösteren iki klasik tipi (tip I ve tip II), ve faktör 12 gen mutasyonu
gös-Sar›c› ve ark.
Herediter Anjioödemli Bir Aile
Türkderm 2009; 43: 29-31
30
www.turkderm.org.tr
Resim 1. Olgunun 7 yafl›nda iken geçirdi¤i anjioödem ata¤›
teren X’e ba¤l› kal›t›lan yeni tan›mlanm›fl bir tipi (tip III) mev-cuttur. Tip I HA’da (bütün hastalar›n %85’i) C1 inhibitör üre-timinde azalma ve katabolizmas›nda art›fl mevcut iken, Tip II’de C1 inhibitör düzeyi normal veya yüksek fakat fonksiyonu bozuktur. Tip III de ise C1 inhibitör kalitatif ve kantitatif ola-rak normaldir ancak C1 inhibitör eksikli¤inin klinik özellikleri mevcuttur5,9,10.
Bütün HA tiplerinin klini¤i ortakt›r. Bafla¤r›s›, halsizlik ve gas-trointestinal semptomlar›n görüldü¤ü prodromal bir periyo-dun ard›ndan klasik angioödemin olufltu¤u bölgeler d›fl›ndaki alanlarda anjioödem tablosu oluflur. Lezyonlar a¤r›l› ve kafl›n-t›s›zd›r. ‹ntestinal mukoza ödemi geçici obstrüksiyona ve akut bat›n ile kar›flan fliddetli kar›n a¤r›s›na sebep olur. HA tan›s› konmadan önce hastalar s›kl›kla gereksiz appendektomi ve eksploratif laparotomi geçirmifl olurlar. Laringeal ödem hava-yolu obstrüksiyonuna neden olarak hayat› tehdit edebilir4,7.
Antihistaminik ve kortikosteroid tedavisine cevap vermeyen lezyonlar 2-3 gün içinde kendili¤inden iyileflir. Travma, oral kontraseptifler, viral enfeksiyonlar, emosyonel stres, cerrahi ve dental giriflimler HA ataklar›n› tetikleyebilirler4,11.
Tan›da ilk ipucu C4 düzeylerindeki düflüklüktür. C4 düflüklü¤ü, tedavi edilmemifl C1 inhibitör eksikli¤inde %100 sensitiftir. C1 inhibitör eksikli¤inden flüphelenilen bütün hastalarda C4 dü-zeyleri araflt›r›lmal›d›r. C4 düzeyi normal ise genellikle C1 inhi-bitör düzeyine bakmaya gerek yoktur. C1 inhiinhi-bitör düzeyleri olgular›n %85’inde düflüktür. Fakat %15’inde ise normal sevi-yede olmas›na ra¤men, enzim fonksiyonel de¤ildir. Ayr›ca ka-r›n a¤r›s› olan olgularda radyolojik olarak barsak duvar› ödemi gösterilebilir. Histopatolojik incelemede lamina propriada sa-dece orta derecede inflamatuar hücre infiltrasyonu gözlenir7.
Herediter angioödemin ay›r›c› tan›s›nda akkiz C1 inhibitör ek-sikli¤i ile anjioödem düflünülmelidir4.
Tedavide akut ataklarda C1 inhibitör infüzyonu kullan›l›rken, akut profilakside cerrahi giriflimlerden önce C1 inhibitör kon-santresi, yoklu¤unda taze donmufl plazma ile atenue andro-jenler ve antifibrinolitikler kullan›labilir. Uzun dönem profilak-side ise danazol, stanozolol ve özellikle çocuklarda oxandrolo-ne gibi anabolik androjenler tercih edilmektedir4,7,12.
Androjen-lere ba¤l› kilo al›m›, virilizasyon, menstruel düzensizlik, karaci-¤er fonksiyon bozuklu¤u, büyüme gerili¤i, lipid profilinde bo-zukluk görülebilir7,13.
Daha az etkili olmakla birlikte ε-aminokaproik asit, traneksa-mik asit ve aprotinin gibi antifibrinolitik ajanlar da tedavide kullan›labilmektedir14,15.
Ailevi Akdeniz Atefli (FMF) ise, tekrarlay›c›, sebebi bilinmeyen ve kal›t›mla aktar›lan inflamatuar bir hastal›kt›r. Akut atefl ataklar› ve peritonit ile karakterizedir. Genellikle 5-15 yafllar› aras›nda bafllar. Akut ataklar 24 saatten 48 saate kadar sürer ve genellik-le ayda 1-2 kere oluflur. Hemen hemen bütün ataklarda atefl 39o
-40oC ye kadar ç›kar ve birlikte kar›n a¤r›s› mevcuttur16.
Bu yaz›daki aile bireylerine, ataklar halinde seyreden, 2-3 gün içinde kendili¤inden gerileyen fliddetli kar›n a¤r›s› ve bu bul-gunun ailesel özellik göstermesi nedeniyle FMF tan›s› konul-mufltur. Fakat kar›n a¤r›s›na efllik eden deri bulgular› hiçbir za-man dikkate al›nmam›flt›r. Ayr›ca FMF tan›s› da laboratuvar bulgusu ile desteklenmemifltir. Biz, bu olgularda ataklar esna-s›nda atefl yüksekli¤ine, tam kan say›m›, akut faz reaktanlar› ve
sedimentasyon de¤erlerinde anormalli¤e rastlamad›k. Yap›lan genetik araflt›rmada da FMF gen defekti görülmedi. Bunlara ek olarak olgular›n FMF tedavisinden de fayda görmemesi üzerine FMF tan›s›ndan uzaklaflt›k. Her iki hastal›¤›n birlikte görülme olas›l›¤›n› düflünerek literatürü inceledik ve böyle bir birliktelik bildirilmedi¤ini gördük.
Sonuç olarak laboratuvar bulgular›, aile hikayesi ve danazol te-davisinden cevap al›nmas› üzerine olgular›n HA tan›s› kesinlefl-mifltir. Bu yaz›n›n önemi ailenin uzun y›llar FMF tan›s› ile izlen-mifl ve y›llarca tedavi edilmeye çal›fl›lm›fl olmas›d›r. Tüm aile bi-reylerinin kolik tarzda kar›n a¤r›lar›n›n olmas› bu tan›y› düflün-dürmüfltür. Hatta bir aile bireyine apendektomi bile yap›lm›fl oldu¤u anlafl›lmaktad›r. Halbuki olgular›n deri ve laboratuvar bulgular› dikkate al›nsa idi bu tan›n›n yanl›fl oldu¤u kolayl›kla anlafl›labilecekti. Literatür bilgilerinden apandisit, pankreatit, kolesistit, intestinal obstruksiyonlar ve porfiri gibi hastal›klar›n FMF’i taklit etti¤i bilinmektedir. Herediter anjioödem de bu ay›r›c› tan›lar aras›nda unutulmamal›d›r. Herediter anjioöde-min nadir görülmesi ve bu olgular›n y›llarca yanl›fl tan› ve te-davi ile izlenmesi nedeniyle sunulmas›n› uygun gördük.
Kaynaklar
1. Huang YT, Lin YZ, Wu HL et al: Hereditary angioedema: a family study. Asian Pac J Allergy Immunol 2005;23:227-33.
2. Chagas Kde N, Arruk VG, Andrade ME et al: Therapeutic approach of hereditary angioedema. Rev Assoc Med Bras 2004;50:314-9.
3. Jimenez SN, Gomez VJ, Lopez TJ et al: Hereditary angioedema. a report of a case and literature review. Rev Alerg Mex 2006;53:34-41.
4. Falco OB, Plewig G, Wolff HH et al: Dermatology. 2nd. Berlin, Springer Verlag 2000;1595-608.
5. Dewald G, Bork K: Missense mutations in the coagulation factor XII gene in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2006;343:1286-9.
6. Davis AE 3rd: The pathogenesis of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci 2003;29:195-203.
7. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al: C1 inhibitor deficiency : consensus document. British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2005;139:379-94.
8. Bork K, Meng G, Staubach P et al: Hereditary C new findings concerning symptoms, affected organs and course. Am J Med 2006;119:267-74.
9. Gupta S, Yu F, Klaustermeyer WB: New-variant hereditary angioedema in three brothers with normal C1 esterase inhibitor level and function. Allergy 2004;59:557-9.
10. Hermann G, Schneider L, Krieg T et al: Efficacy of danazol treat-ment with the new variant of hereditary angioedema (HAE III). Br J Dermatol 2004;150:155-77.
11. Bouillet L, Ponard D, Drouet C et al: Angioedema and oral contraception. Dermatology 2003;206:106-9.
12. Church JA: Oxandrolone treatment of childhood hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92:377-8. 13. Szeplaki G, Varga L, Valentin S et al: Adverse effects of danazol
prophylaxis on the lipid profiles of patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2005;115:864-9.
14. Ritchie BC: Protease inhibitors in the treatment of hereditary angioedema. Transfus Apher Sci 2003;29:259-67.
15. Gönül M, Gül Ü, Külcü Çakmak S ve ark: Herdeiter anjioödemli bir aile. Türkiye Klinikleri 2006;16:72-5.
16. Bulur M: Ailevi Akdeniz Atefli. Temel ‹ç Hastal›klar›. Ed. ‹liçin G, Ünal S, Bibero¤lu K, Akal›n S, Süleymanlar G. Ankara, Günefl Kitabevi, 1996;1586-8.
Sar›c› ve ark. Herediter Anjioödemli Bir Aile Türkderm
2009; 43: 29-31
