ÇOCUKLUK ÇAĞINDA TROMBOZ VE TEDAVİSİ
Can Balkan
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
Hemostazis
Hemostaz mekanizması damarlarda dolaşan kanın sıvı durumda tutulmasını sağlar. Hemos- tatik denge terazisinin bir kefesinde pıhtılaştırıcı (prokoagülan) ve fibrinolizi inhibe edici (antifib- rinolitik) güçler, diğer kefesinde ise pıhtılaşmayı inhibe edici (antikoagülan) ve fibrin eritici (pro- fibrinolitik) güçler bulunur. Prokoagülan ve/veya antifibrinolitik aktivite arttığında ya da antikoagü- lan ve/veya profibrinolitik mekanizmalar yetersiz kaldığında terazinin ibresi tromboza eğilim yönüne kayar (Şekil-1).
Trombüs oluşumu venleri, arterleri, kalp boş- luklarını ya da mikrodolaşımı (arteriyol, venül ve kapiller) ilgilendirebilir. Kan akımının hızlı olduğu arterlerde “beyaz trombüs”den, akımın yavaş olduğu, dolayısıyla stazın kolay geliştiği venlerde
“kırmızı trombüs”den söz edilir. Bunun içindir ki; arteriyel trombozun profilaksisinde trombosit
agregasyonunu engelleyen aspirin gibi antiagregan ilaçlar, venöz trombozun profilaksisinde ise fibrin oluşumunu önleyici antikoagülanlar (heparin, war- farin) tercih edilir (Şekil-2).
Virchow Triadı
Tromboz patogenezinde ünlü Alman patolog Rudolf Virchow’ un 1856’da ortaya attığı triad günümüzde de geçerliliğini korumaktadır:
1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu) 2. Kan akımında yavaşlama (staz)
3. Kan bileşimindeki değişiklikler
Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu değişiklikler günümüzde “hiperkoagülabilite”
ya da “pretrombotik durum” sözcükleri ile de belirtilir. Son yıllarda, moleküler genetik yöntem- lerinin venöz tromboz etiyopatogenezinde sağladığı yeni bilgiler Virchow triadının bu üçüncü öğesi
Şekil 1. Hemostaz dengesi. Şekil 2. Arteriyel ve venöz tromboz oluşumu.
ile ilgilidir. Venöz tromboz oluşumunda kan akı- mında staz ve hiperkoagülabilite ön planda rol oynarken, arteriyel tromboz oluşumunda, damar endotel lezyonları (ateroskleroz) ve başta trombo- sitler olmak üzere kanın bileşimindeki değişiklikler önem taşır. Günümüzde ise tromboz oluşumu ile ilgili bilgiler oldukça artmış ve artmaya devam etmektedir (Şekil 3).
Eski yunanca thrombos “pıhtı”, philein “sevmek”
anlamına gelir. Trombofili “tromboza eğilim” ile eş anlamda kullanılır. Burada genellikle “venöz tromboza eğilim” söz konusudur. Bazı trombofili nedenleri (örneğin; antifosfolipid sendromu, hiper- homosisteinemi) venöz tromboz yanında, arteriyel tromboza da yol açabilir.
Tromboz oluşumu için risk faktörleri
Günümüzde hiperkoagülabilite nedenleri temel olarak “kalıtsal” ve “edinsel” risk faktörleri olarak ele alınmaktadır:
Ne zaman trombofili varlığı düşünülmelidir?
1. Genç yaşta (<45), özellikle çocuklarda VTE görülmesi trombofili lehine bir bulgudur.
Kalıtsal risk faktörleri
• Faktör V-Leiden / APC rezistansı
• Protrombin gen mutasyonu (G20210A)
• MTHFR gen mutasyonu (C677T)
• AT eksikliği
• PC eksikliği
• PS eksikliği
• Plazminojen eksikliği
• Azalmış t-PA aktivitesi
• Disfi brinojenemi
• Heparin kofaktör-II eksikliği
• Hiperhomosisteinemi
• Artmış fi brinojen, F VIII, IX, XI aktivitesi
• Artmış TAFI aktivitesi Şekil 3. Tromboz etiyopatogenezi.
2. Tekrarlayan VTE: Anamnezde geçirilmiş VTE öyküsünün bulunması trombofiliyi düşündür- melidir. Eski bir çalışmada ilk DVT olayından sonra 3 ay süre ile oral antikoagülan kulla- nanlar uzun süre izlenmiş, VTE nüksü sıklı- ğının ikinci yılın sonunda %17.5, beşinci yılın sonunda %24.6, sekizinci yılın sonunda %30.3 olduğu saptanmıştır. Nükslerin yaklaşık yarı- sı kontrlateral ekstremitede gözlenmiştir. Bu verilere göre VTE’i “altında çoğu kez hiperko- agülabilitenin yattığı kronik bir hastalık“
olarak tanımlamak hiç de yanlış olmaz.
düzeylerinin azalabileceği göz önünde bulundu- rulmalıdır.
• Nefrotik sendromlu olgularda PC ve PS düzey- lerinin düşeceği, lipoprotein (a) düzeylerinin artabileceği unutulmamalıdır.
• Kompleks doğumsal kalp hastalıklarında (tek ventrikül gibi) PC, PS ve Antitrombin düzeyleri- nin düşebileceği hatırlanmalıdır.
• ALL tanılı hastalarda uygulanan L-asparaginaz tedavisinin antitrombin seviyelerini düşüreceği unutulmamalıdır.
• Kronik karaciğer hastalıklarında PC, PS ve Antitrombin düzeylerinin düşeceği göz önünde bulundurulmalıdır.
• Warfarin tedavisi alan hastalarda PC ve PS düzeyleri düşmektedir.
• Heparin tedavisi altındaki hastalarda ise antit- rombin düzeyleri düşmektedir.
• Nutrisyonel bozukluklarda homosistein düzey- leri artmaktadır.
• Hamilelik sırasında PS düzeyleri daha düşük bulunmaktadır.
Literatüre göre kalıtsal trombofilide çocuklardaki durum
Yenidoğan ve prematürlerde bazı prokoagulan (F II, VII, IX, X) ve antikoagulan (PC, PS, AT) düzey- leri belirgin olarak düşüktür. Bu değişik denge ile bir bakıma YD bebekler hem kanama hem de tromboza karşı korunmaktadır. Çocuklardaki tromboz etiyolojisinde çoğunlukla birden fazla etken rol oynamaktadır. Çocuklardaki venöz/arte- riyel trombozların %13-78’inde trombofili varlığı söz konusudur. Median yaşın 2.3 ay olduğu bir Kanada çalışmasında 171 non-serebral VTE olgu- su içinde santral venöz kateter (SVK) oranı %77 3. Aile öyküsü: VTE olgularının yaklaşık %30’u
familyaldir.
4. Alışılmadık yerleşim gösteren VTE: Alt ekstre- miteler ve pelvis dışında yerleşim gösteren olgu- lar (örn. beyin venöz sinüsleri, mezenterik ven, portal ya da hepatik ven trombozu).
5. Masif VT: Örneğin femoral ya da iliyak venlerde- ki trombozun hızla, hatta uygun dozlarda uygu- lanan antikoagülan tedaviye karşın, yukarıya doğru ilerlemesi.
6. Gebeliklerde tekrarlayan VTE ya da fetus kayıpları.
7. Spontan neonatal tromboz: Bazı doğal pıhtılaş- ma inhibitörlerinin (örn. Protein C) homozigot eksikliklerinde yenidoğanda purpura fulminans ya da DIC görülmesi.
8. Oral antikoagülan tedaviye bağlı deri nekrozu:
Protein C ve S eksikliklerinde görülebilir.
9. Gezici yüzeyel tromboflebitler
10. Açık risk yaratan edinsel faktörlerin yokluğu Testler için doğru zaman nedir?
• Akut trombotik atak sırasında PC, PS ve Antit- rombin düzeylerinin düşük bulunacağı unutul- mamalıdır.
• Enfeksiyonlar sırasında antifosfolipid antikorlarda geçici pozitiflik saptanabileceği hatırlanmalıdır.
• Enflamasyon sürecinde FVIII aktivitesi ile lipop- rotein (a) düzeylerinin artabileceği, serbest PS
Trombofi li ve laboratuvar
Trombofi li varlığının araştırılmasında önerilen 1. aşama testler:
• Faktör V-Leiden Mutasyonu
• Protrombin G20210A Mutasyonu
• Antitrombin Eksikliği
• Protein C Eksikliği
• Protein S Eksikliği
• Hiperhomosisteinemi
• Artmış Lipoprotein (a)
• Antifosfolipid Antikorları
• Artmış FVIII aktivitesi
Trombofi li varlığının araştırılmasında önerilen 2. aşama testler:
• Disfi brinojenemi
• Artmış FIX ve FXI aktivitesi Edinsel risk faktörleri
• Yaş
• Travma
• IV kateter
• Cerrahi
• Termal hasar
• İmmun kompleksler
• Enfeksiyon (HIV, Varisella, …)
• Ağır dehidratasyon
• Şok
• İmmobilizasyon
• Kanser
• L-asparajinaz tedavisi
• Oral kontraseptif
• Siyanotik kalp hastalığı
• Gebelik
• Nefrotik sendrom
• Karaciğer hastalığı
• Diyabetik anne bebeği
• Antifosfolipid sendromu
• APC-R (F V-Leiden dışında)
• SLE: Antikardiyolipin antikor Lupus antikoagulan
• Hiperviskozite sendromları Myeloproliferatif hast.
KML
Esansiyel trombositemi
PNH
• Hiperlökositoz
• Disproteinemiler Multipl myeloma
Waldenstrom makroglobulin.
Kriyoglobulinemi
• Orak hücreli anemi
• Faktör II, VII, IX, X kompleksi
Ailesel Tromboz Öyküsü Olan Asemptomatik Çocuğun Değerlendirilmesi
Sağlıklı çocuklarda venöz tromboz insidansı 0.07 / 100.000’dir. Bu nedenle aile öyküsü olan fakat klinik olarak asemptomatik durumdaki bir çocuğun full panel ile taranması büyük bir mali- yeti gerektirmektedir. VTE öyküsü olan aile bireyi hayatta ise trombofili testleri öncelikle o kişide yapılmalıdır. Bulunacak mutasyonlar yönünden çocuk test edilmelidir. Anne/babası genç yaşta masif pulmoner emboli gibi bir nedenle ex olmuş çocuklar öncelikle test edilmelidir.
Antitrombotik tedavi
çocukluk çağında en yaygın olarak kullanılan antitrombotik ajanlar heparin, LMWH ve warfarin- dir. Bu ajanların her birinin kullanımında anlamlı derecede kısıtlayıcı unsurlar bulunmaktadır. Örne- ğin erişkinlerde yapılan çalışmalarda heparinin far- makokinetiği kişiden kişiye, hatta aynı kişide farklı zamanda değişiklikler göstermektedir. Özellikle 6 yaşından küçük çocuklarda düşük antitrombin düzeyleriyle ilişkili olarak ortaya çıkan relatif heparin direnci bu durumu daha da kompleks hale getirmektedir. Yaşamın ilk 6 ayındaki antitrombin düzeylerinde meydana gelen hızlı değişiklikler bu durumu ayrıca güçleştirmektedir.
Farmakokinetiği klasik heparin ile kıyaslan- dığında daha stabil olmasına karşın LMWH’lerin subkutan yolla uygulanıyor olmaları ve tedavi periyodunda 12 saat aralıklarla verilmesi gerekli- liği çocuk hastaların yaşam konforu bakımından olumsuzlukları oluşturmaktadır. Biyolojik ürün olmasına rağmen LMWH’lerin farmakokinetiği sen- tetik bir ürün olan fondaparinux ile kıyaslandı- ğında daha az tahmin edilebilir bulunmuştur.
İlave olarak, heparinden derive edilmiş olmaları nedeniyle LMWH’ler hastalık kontaminasyon riski taşımaktadırlar.
Benzer şekilde warfarin veya diğer K vitamini antagonistlerinin çocuklarda kullanımında birçok zorluklar bulunmaktadır. Bunlar genellikle tablet formundadırlar ve solüsyon formlarının yapılması ve stabilitelerinin sağlanması güçtür. Bu nedenle her kullanımda aynı dozun tutturulamamasıy- la ilişkili olarak farklı sorunlar yaşanmaktadır.
Çocukların erişkinlere göre daha sık antibiyotik tedavisi alıyor olmaları warfarin metabolizmasında farklılıklar yaratmaktadır. Özellikle infantlarda güvenilir terapötik INR değerleri elde edilmesi son derece güç olmaktadır.
olup protrombotik risk faktörü %13 olarak sap- tanmıştır. Bu oranlar normal populasyondan farklı değil iken; median yaşın 6 yıl olduğu bir Alman çalışmasında 285 non-serebral VTE olgusu içinde SVK oranı %18 olup protrombotik risk faktörü ise
%78 olarak saptanmıştır.
Kateter ilişkili tromboz
çocuklardaki trombozun önemli bir nedeni de SVK uygulamalarıdır. Bunların büyük bir kısmı subkliniktir; şişlik, ağrı ve ödem olmaz. Prospektif çok merkezli bir kohort çalışmasında ALL tanılı 85 çocuğun 29’unda (%34) ilk ay içinde SVK ilişkili VTE atağı görülmüştür. Bu hastaların hiçbirin- de Faktör V-Leiden veya Protrombin Mutasyonu saptanmamıştır.
YD’larda umblikal katetere bağlı trombozlar ile genetik protrombotik mutasyonlar arasında bir ilişki bulunmamıştır. Alman tromboz kayıt sistem- lerine göre kalıtsal trombofili varlığı SVK ilişkili semptomatik VTE riskini arttırmaktadır. Bütün bu sonuçlar; YD’larda ve daha büyük çocuklarda SVK’nın tromboz için başlı başına bir risk olduğu- nu göstermektedir.
Pediatrik stroke
Pediatrik stroke olgularının %20-50’sinde protrombotik durumların varlığı söz konusudur.
Çocuklarda tekrarlayan stroke atakları genellikle;
PC eksikliği, hiperlipoprotein (a), Faktör V-Leiden ve protrombin mutasyonları ile ilişkilidir.
Hangi trombozlu pediatrik hastalar test edilmelidir?
Çoğu zaman doktorlar; hangi hastaya, ne zaman ve hangi testlerin yapılması gerektiği konusunda zor durumda kalırlar. Elde edilen sonuçların nasıl yorumlanacağı, hangi tedavinin başlanacağı ve ne kadar sürdürüleceği ise arkadan gelen soruları oluşturmaktadır. Bu konuda bazı kılavuzlar yayın- lanmış olsa da “tam bir uzlaşı yoktur”.
Manco-Johnson ve arkadaşları, gerek venöz gerekse arteriyel trombozlu olsun, tüm pediatrik hastaların “genetik protrombotik durumlar” bakı- mından “full panel” ile değerlendirilmesi gerektiğini söylemektedirler. Çünkü birden fazla edinsel risk faktörü bulunsa bile tromboz atağı yaşayan çocuk- larda kalıtsal risk faktörlerinin bulunma olasılığı yüksektir.
Yapılan in-vitro çalışmalar; her ikisi de trombini inhibe ederek etki gösteren heparin ve lepirudine yanıtta yaşla ilişkili farklılıklar olduğunu, ancak Faktör Xa inhibisyonu ile etki gösteren danaparoid ve fondaparinux için böyle bir farklılık olmadığını ortaya koymaktadır.
Yeni antikoagülan araştırmaları sayesinde far- makodinamik özellikleri daha stabil olan, daha etki- li ve daha güvenilir ürünler elde edilmesi yönünde hızla yol alınmaktadır. Bu amaçla özellikle çocukları da kapsayan, standart ajanlarla karşılaştırmalı, randomize çalışmalara gereksinim bulunmaktadır.
Son yıllarda özellikle erişkinlerde kullanılmak üzere pek çok yeni antitrombotik ajan geliştiril- miştir. Bunların bir kısmı pediyatrik yaş grubu araştırmalarını da tamamlamış olup (bivalirudin ve argatroban gibi) bir kısmı araştırmalarına devam etmektedir (fondaparinux, rivaroxaban gibi). Bun- ların bazılarının (örn. argatroban) pediyatrik dozaj- ları onaylanmış olsa da konuyla ilgili çalışmalar halen devam etmektedir. Aşağıdaki tabloda bazı yeni geliştirilmiş antikoagülanların farmakolojik özellikleri verilmiştir.
Metabizma Yarı-ömür Doz Monitorizasyon
Argatroban %100 karaciğer 45 dk 0.75 μg/kg/dk 1.5 - 3 x APTT
Bivalirudin %75 proteoliz
%25 renal
25 dk 0.125 mg/kg bolus
0.125 mg/kg/saat
1.5 - 2.5 x APTT
Fondaparinux %100 renal 18 saat 0.1 mg/kg/gün 0.5-1 mg/L (dozdan 4 saat
sonra)
Kaynaklar
1. Schafer AI. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet 1994; 344:
1739-42.
2. Revel-Vilk SK, Kenet G. Thrombophilia in children with veneous thromboembolic diseases. Thromb Res 2006; 118: 59-65.
3. Ehrenforth S, Junker R, Koch HG, et al. Mul- ticentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childho- od. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur J Pediatr 1999; 158: 97-104.
4. Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, Abshire T, et al.
A prospective cohort study determining the preva- lence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study. Cancer 2003;
97: 508-16.
5. Turebylu R, Salis R, Erbe R, et al. Genetic proth- rombotic mutations are common in neonates but are not associated with umbilical catheter-asso- ciated thrombosis. J Perinatol 2007; 27: 490-5.
6. Nowak-Göttl U, Dübbers A, Kececioglu D, et al.
Factor V Leiden, protein C, and lipoprotein (a) in catheter-related thrombosis in childhood: a pros- pective study. J Pediatr 1997; 131: 608-12.
7. Mackay MT, Monagle P. Perinatal and early child- hood stroke and thrombophilia. Pathology 2008;
40: 116-23.
8. Manco-Johnson MJ, Grabowski EB, Hellgreen M, et al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric patients. On behalf of the Subcommit- tee for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemos- tasis (ISTH). Thromb Haemost 2002; 88: 155-6.
9. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, et al. The inci- dence of venous thromboembolism in thrombop- hilic children: a prospective cohort study. Blood 2002; 100: 2403-5.
10. Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: syste- matic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess 2006; 10: 1-110.
11. Young G. New anticoagulants in children: A review of recent studies and a look to the future. Thromb Res 2011; 127: 70-4.
