T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
RENAL TRANSPLANT ALICILARINDA SERUM FGF-23 DÜZEYİ İLE VİTAMİN D, PTH, KALSİYUM, FOSFOR, LİPİD VE KEMİK
HASTALIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ
Dr. Yunus COŞKUN
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Saime PAYDAŞ
ADANA-2013
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
RENAL TRANSPLANT ALICILARINDA SERUM FGF-23 DÜZEYİ İLE VİTAMİN D, PTH, KALSİYUM, FOSFOR, LİPİD VE KEMİK
HASTALIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ
Dr. Yunus COŞKUN
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Saime PAYDAŞ
Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu Tarafından TF2012LTP8 no’lu proje olarak desteklenmiştir.
ADANA-2013
TEŞEKKÜR
Tez çalışmamın her aşamasında katkılarını esirgemeyen, asistanı olmaktan gurur duyduğum değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Saime PAYDAŞ’a; iç hastalıkları hekimi olarak yetişmemde emeği geçen, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocalarıma; tüm problemlerde ilk olarak başvurduğum uzman abla ve abilerime; 4 yıl boyunca gece, gündüz beraber olduğumuz, acı tatlı hayatı birlikte paylaştığımız tüm hekim arkadaşlarıma; tezim için veri toplamamda büyük yardımları olan ve özenle çalışan diyaliz ekibi ile Nefroloji poliklinik sekreterleri Alaaddin OTAMIŞ ve Nurcan BAYRAM’a; Biyokimya Anabilim Dalından başta Bio. Dr. Salih ÇETİNER olmak üzere Bio. Nevin TÜRKAN, Bio. Belma ÇELİK ve Bio. Fatma AKLAN’a; istatistik analizlerinde yardımlarını esirgemeyen, ilgi ve özveriyle çalışan Yrd. Doç. Dr. Ertan KARA’ya;
Beni özenle yetiştirip bu günlere getiren, benimle üzülüp benimle mutlu olan annem Fatma COŞKUN’a; her zaman dürüst olmayı, asla vazgeçmemeyi ve olaylar karşısında dik durmayı öğreten, zor zamanlarda yanımda olarak yol gösteren babam İbrahim COŞKUN’a; varlıklarıyla gurur duyduğum kardeşlerim Faruk COŞKUN ve Büşra COŞKUN’a;
Her zaman gülen gözleriyle tüm sıkıntıları unutturan, büyük bir sabır ve sevgiyle hep olduğu gibi tez döneminde de bana en büyük desteği sağlayan eşim Hatice COŞKUN’a; son olarak dünyaya gelmesiyle hayatımıza anlam katan, heyecan ve mutlulukla büyümesini izlediğimiz biricik oğluma;
TEŞEKKÜRLERİMİ SUNUYORUM Dr. Yunus COŞKUN ADANA, 2013
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I İÇİNDEKİLER ... II TABLOLAR LİSTESİ ... IV ŞEKİLLER LİSTESİ ... V KISALTMALAR LİSTESİ ... VI ÖZET ve ANAHTAR KELİMELER ... VIII ABSTRACT and KEYWORDS ... X
1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1
2. GENEL BİLGİLER ... 3
2.1. Böbrek Nakli ... 3
2.2. Tarihçe ... 3
2.3. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı ... 4
2.3.1. Böbrek Nakli Öncesi Renal Osteodistrofi ... 5
2.3.1.1. Osteitis Fibroza ... 5
2.3.1.2. Osteomalazi ... 6
2.3.1.3. Miks Tip Kemik Hastalığı ... 6
2.3.1.4. Adinamik Kemik Hastalığı ... 7
2.3.2. Transplantasyona Özgü Tedavilerin Kemik Üzerine Etkileri ... 8
2.3.2.1 Glukokortikoidler ... 8
2.3.2.2. Kalsinörin İnhibitörleri ... 9
2.3.2.3. Rapamisin Hedef İnhibitörleri ... 10
2.3.3. Renal Transplantasyon Sonrasındaki Azalmış Renal Fonksiyonların Kemik Üzerindeki Etkileri... 10
2.4. Böbrek Nakli Sonrası Başlıca Kemik Hastalıkları ... 11
2.4.1. Dirençli Hiperparatiroidi ve Hiperkalsemi ... 11
2.4.2. Osteopeni ve Osteoporoz ... 12
2.5. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı Gelişiminde Etkili Diğer Faktörler... 13
2.5.1. Hipofosfatemi... 13
2.5.2. Azalmış Kalsitriol Aktivitesi ... 14
2.5.3. Osteokalsin ... 15
2.5.4. Serum Kemik Alkalen Fosfataz ... 15
2.5.5. C Telopeptid ... 15
2.6. Fosfatoninler ... 16
2.6.1. FGF-23 (Fibroblast Büyüme Faktörü-23) ... 16
2.6.2. FGF-23 Reseptörleri ve Klotho ... 18
2.6.3. FGF-23’ün Etki Mekanizması ... 19
2.6.4. Kronik Böbrek Hastalığında FGF-23 ... 21
2.6.5. Böbrek Nakli Alıcılarında FGF-23. ... 25
3. GEREÇ VE YÖNTEM ... 27
3.1. İstatistiksel Analiz ... 29
4. BULGULAR ... 30
5. TARTIŞMA ... 47
6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 60
KAYNAKLAR ... 62
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo No: Sayfa No:
Tablo 1. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı Risk Faktörleri ... 4
Tablo 2. Renal Kemik Hastalığı Tipleri ... 5
Tablo 3. Adinamik Kemik Hastalığı Prevalansı Artışı İle İlişkili Faktörler ... 7
Tablo 4. Kortikosteroidlerin Kemik Metabolizması Üzerindeki Etkileri ... 9
Tablo 5. Persistan Hiperparatiroidi Gelişiminde Etkili Faktörler ... 11
Tablo 6. WHO Tarafından KMD Değerlerine Göre Yapılan Tanımlamalar ... 28
Tablo 7. Hastaların Klinik Özellikleri ve Laboratuar Değerleri ... 33
Tablo 8. Hastaların Laboratuar Değerleri ... 33
Tablo 9. Hastaların Günlük İdrar Tetkikindeki Biyokimyasal Değerler ... 34
Tablo 10. Hastaların Kullandıkları İlaçlar ... 37
Tablo 11. Renal Replasman Tedavilerinin (RRT) Kemik Mineral Yoğunluğu ve FGF-23 Üzerine Etkisi ... 38
Tablo 12. Çalışma Grubu Spearman’s Korelasyon ... 43
Tablo 13. Kontrol Grubu Spearman’s Korelasyon ... 46
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil No: Sayfa No:
Şekil 1. Kronik böbrek hastalarında renal osteodistrofi tiplerinin prevalansı. ... 7
Şekil 2. FGF-23 proteinin yapısı ... 17
Şekil 3. FGF-23 Klotho-FGFR1 etkileşimi ... 19
Şekil 4. FGF-23 regülasyonu ve aktivitesi. ... 21
Şekil 5. KBH ilerledikçe klotho proteini, FGF-23, PTH, 1,25(OH)2D3 ve fosfattaki değişiklikler. . 22
Şekil 6. Normal mineral düzende endokrin feedback mekanizma ... 23
Şekil 7. Kronik Böbrek Hastalığında Endokrin feedback mekanizma ... 23
Şekil 8. KBH’da sekonder hiperparatiroidizm patogenezindeki faktörlerin özeti ... 24
Şekil 9. Grupların böbrek hastalığı nedenleri ... 31
Şekil 10. Böbrek nakli zamanına göre grupların hasta sayıları ... 32
Şekil 11. Böbrek nakli sonrası farklı dönemlerdeki FGF-23 düzeyleri ... 35
Şekil 12. Çalışma ve kontrol gruplarının kemik mineral yoğunluklarının T skoruna göre dağılımı. ... 36
Şekil 13. Hemodiyaliz uygulanan ve uygulanmayan ile periton diyalizi uygulanan ve uygulanmayan hastaların DEXA Vertebra evrelerine göre dağılımı ... 39
KISALTMALAR LİSTESİ
ACEİ : Anjiotensin Converting Enzim İnhibitörü ALB : Albumin
ALP : Alkalen Fosfataz ALT : Alanin transaminaz
ARB : Anjiotensin Reseptör Blokeri AST : Aspartat transaminaz
BAP : Kemik spesifik alkalen fosfataz BK : Beyaz küre
BMP : Kemik morfogenetik proteini BUN : Kan Üre Azotu
CAPD : Sürekli ayaktan periton diyalizi Ccr : Kreatin klerensi
CRE : Kreatin
CRP : C-reaktif protein CTELO : C-telopeptid
ÇÜTF : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi DEXA : Dual Energy X-Ray Absorptiometry DM : Diyabetes Mellitus
ELISA : Enzyme Linked İmmunosorbent Assey FEPi : Fraksiyonel fosfat atılımı
FGF-23 : Fibroblast Büyüme Faktörü-23
FGFR : Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü GFR : Glomerüler Filtrasyon Hızı
GLU : Açlık kan şekeri HCT : Hematokrit HD : Hemodiyaliz
HDL : Yüksek dansiteli kolesterol IGF-1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 IL : İnterlökin
KBH : Kronik böbrek hastalığı
KDIGO : Kidney Disease: Improving Global Outcomes
KKB : Kalsiyum Kanal Blokeri KMY : Kemik mineral yoğunluğu LDL : Düşük dansiteli kolesterol MCV : Ortalama eritrosit hacmi MKB : Mineral Kemik Bozukluğu MMF : Mikofenolat Mofetil
NFAT : Aktive T Lenfositin Nükleer Faktörü ODHR : Otozomal dominant hipofosfatemik rikets OKALS : Osteokalsin
OPG : Osteoprotegerin PLT : Trombosit PTH : Parathormon
RANK-L : Nükleer faktör kappa B’nin aktivatör reseptör-ligand ROD : Renal Osteodistrofi
RRT : Renal replasman tedavisi SDBY : Son dönem böbrek yetersizliği TG : Trigliserid
TGF-beta : Transforming growth factor-beta TIO : Tümörün uyardığı osteomalazi TND : Türk Nefroloji Derneği
TNFRS : Tumor necrosis factor receptor superfamily TOR : Rapamisin Hedef İnhibitörü
TPROT : Total Protein
TRP : Tübüler fosfat reabsorbsiyonu TSH : Tiroid stimulan hormon TXT : Nakil Süresi
ÜA : Ürik Asit
VDR : Vitamin D Reseptörü
VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü VKİ : Vücut Kitle İndeksi
WHO : Dünya Sağlık Örgütü
XLHR : X’e bağlı hipofosfatemik rikets
ÖZET
Böbrek Nakli Alıcılarında; Serum FGF-23 Düzeyi ile Vitamin D, PTH, Kalsiyum, Fosfor, Lipid ve Kemik Hastalığı Arasındaki İlişki
Giriş ve Amaç: Böbrek nakli sonrası görülen kemik hastalıkları sık karşılaşılan komplikasyonlardandır. Nakil sonrası dönemde de osteopeni ve osteoporoz gelişebildiği, varolan osteoporozun kötüleşebildiği ve buna bağlı olarak kemik kırığı riskinin artabileceği bilinmektedir. Başta kortikosteroidler olmak üzere immünsüpresif tedaviler, dirençli hiperparatiroidi, devam eden FGF-23 yüksekliği, vitamin D eksikliği ve zamanla gelişen greft disfonksiyonu gibi çeşitli faktörler kemik hastalığı için risk oluşturmaktadır. Günümüzde FGF-23 ile yapılmış çalışmalar, FGF-23’ün KBH ve böbrek nakli alıcılarındaki mineral ve kemik hastalıkları üzerine etkisi konusunda merak uyandırmış, ancak bu konu henüz yeterince araştırılmamıştır. Biz bu çalışmada özellikle böbrek nakli alıcılarında kemik hastalıkları ile FGF-23 arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem: Çalışmaya ÇÜTF Nefroloji polikliniğinde takip edilen 109 böbrek nakli alıcısıyla nefroloji polikliniğinde izlenmekte olan 30 kontrol hastası alındı.
Hastaların yaş, cinsiyet, ağırlık, boy ölçümleri, böbrek yetmezliği nedeni, nakil öncesi diyaliz türü ve diyaliz süreleri, nakil zamanı, nakil türü, aldıkları immünsüpresif tedaviler, fizik muayene bulguları kaydedildi. Tam kan sayımı, böbrek fonksiyon testleri, kreatin klerensleri, lipid profili, Ca, P, PTH, 25OHD3 ölçümleri yapıldı, DEXA ile kemik mineral yoğunluğu (KMY) değerlendirildi. Eş zamanlı alınan serumları -80oC de saklanarak intakt FGF-23 düzeyleri ölçüldü.
Bulgular: Yaş ortalamaları 109 böbrek nakli alıcısında (33 kadın, 76 erkek) 40,1±11,1 ve 30 (15 kadın 15 erkek) kontrol hastasında 39,2±11,3 idi. Böbrek nakli alıcılarında osteopeni ve osteoporoz sıklığı kontrol grubuna göre daha yüksek saptandı.
KMY ile beden kitle indeksi, böbrek nakli süresi ve kreatin klerensi arasında pozitif, yaş ve ALP arasında negatif korelasyon saptandı. Çalışmamızda çalışma grubu ile kontrol grubu FGF-23 düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. FGF-23 ile böbrek nakli süresi arasında pozitif, kreatin klerensi arasında negatif korelasyon bulunurken, FGF-23 düşük olan grupta ALP ve 25OHD3 düzeyleri daha yüksek saptandı. Çalışmamızda lipid parametreleri ile KMY, PTH, 25OHD3 seviyeleri, kullanılan kortikosteroidler ve kalsinörin inhibitörleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu.
Sonuç: Başta immünsüpresif tedaviler, dirençli sekonder hiperparatiroidizm, osteomalazi, FGF-23, hipofosfatemi, renal tübüler asidoz ve glomerüler filtrasyon hızının 70 ml/dk altında olması nakil sonrası kemik hastalıkları için önemli risk faktörleridir. FGF-23’ün kemik mineralizasyon parametreleri ile arasında bağımsız bir ilişkinin olmaması böbrek nakli sonrası kemik hastalığı patogenezinde tek başına etkili olmadığını düşündürmektedir. Kemik ve mineral metabolizması bozuklukları böbrek transplant alıcılarında sık olup geç dönemde de devam etmektedir. Böbrek alıcılarında benzer kreatinin klirensine sahip kontrollere göre çok yüksek % 75’den fazla oranda
osteopeni veya osteoporoz bulundu. Kontrollere göre idrarla P atılımında artış olmadığı halde serum fosforu böbrek nakil alıcılarında önemli oranda daha düşüktü. Ca, P, Vitamin D düzeyleri ve PTH düzeylerinin anormal değerlerde olması, vitamin D eksikliği ve hiperparatiroidizm de kemik lezyonlarının artışına neden olabilir. Son yıllarda yüksek tuz atılımı ile kemik lezyonlarının birlikteliğine dikkat çekilmektedir İlginç olarak hastalarımızda da idrar Na atılımı >150 mEq/gün idi. Yine TG ve LDL yüksekliği de hem ilaçlarla hem de KMY ile ilişkili bulunmuştur. Nakil sonrası böbrek fonksiyon kaybının da kemik lezyonları ile paralellik gösterdiği saptandı. Böylece böbrek alıcılarında erken dönemde olduğu kadar geç dönemde de KMY da önemli azalma olduğu ve patogenezde suçlanabilecek çok sayıda faktörün olabileceği, tıpkı kardiyovasküler komplikasyonlar gibi kemik hastalığı yönünden de böbrek nakil hastalarının artmış riske sahip olduğu söylenebilir.
Anahtar Sözcükler: Böbrek nakli, FGF-23, Osteoporoz, PTH, Vitamin D.
ABSTRACT
The Relationship between Serum FGF-23 Levels with Vitamin D, Calcium, Phosphorus, Lipid and Bone Diseases in Renal Transplant Patients
Introduction and Purpose: Post-transplant bone diseases are frequently seen complications. In post-transplant period, development of osteoporosis and osteopenia or existing osteoporosis can be deteriorated and due to the fact that it may increase the risk of bone fractures, is known. Including initially corticosteroids, immunosuppressive agents, particularly resistant hyperparathyroidism, the ongoing high levels of serum FGF-23, vitamin D deficiency, graft dysfunction and various factors, are risk factors for bone disease. Today, studies conducted with FGF-23, made curiosity of the impact on mineral and bone disorders of FGF-23 in CKD and kidney transplant recipients but this topic has not yet been adequately studied. In this study, especially in the kidney transplant recipients, we aimed to investigate the relationship between serum FGF-23 levels and bone diseases.
Materials and Methods: In this study, 109 renal transplant recipients and 30 control patients were included who are followed by Çukurova University Medical Faculty Nephrology department. Patients' age, sex, weight, height, renal failure etiology, type of dialysis before transplantation, duration of dialysis, transplant duration, types of donors, type of drugs and immunosuppressive therapy, physical examination findings were recorded. Complete blood count, creatinine clearance, lipid profile, PTH, serum and urine Ca, P levels were measured. 25OHD3, DEXA bone mineral density (BMD) were evaluated. Simultaneously taken blood serums were preserved in -80 oC until measurement of serum FGF-23 levels.
Findings: The mean age of 109 renal transplant recipients (33 female, 76 male), 40,1 ± 11,1, and with 30 (15 females and 15 males) control patients it was 39,2 ±11,3.
Incidence of osteopenia and osteoporosis in renal transplant recipients were significantly higher than the control group. BMD was correlated positively with body mass index, duration of renal transplantation and creatinine clearance and negatively with age and ALP. In our study, FGF-23 levels between the study group and the control group, were not shown statistically significant difference. There was positive correlation between FGF-23 and kidney transplant period, and negative correlation between FGF- 23 and creatinine clearance, while the patients with lower FGF-23 levels, had significantly higher levels of ALP and 25OHD3. In our study, there was statistically significant relationship lipid profile with BMD, serum levels of PTH and 25OHD3, corticosteroids and calcineurin inhibitors.
Results: The use of immunosuppressive agents, resistant secondary hiperparathyroidizm, osteomalacia, FGF-23, hypophosphatemia, renal tubular acidosis, and glomerular filtration rate of below 70 ml/min are important risk factors for post- transplant bone disease. The lack of an independent relationship between FGF-23 and bone mineral parameters is suggested as not effective alone in the pathogenesis of bone disease after renal transplantation. Bone and mineral metabolism disorders are common
recipients, compared to controls with similar creatinine clearance, a very high proportion of more than 75% were found osteopenia or osteoporosis. While no increase in urinary excretion of P compared to controls, serum phosphorus was found significantly lower in renal transplant recipients. Abnormal levels of Ca, P, vitamin D and PTH levels, vitamin D deficiency and hyperparathyroidism can also cause increased bone lesions. In recent years, the association of bone lesions with high salt excretion is noteworthy. Interestingly, urinary excretion of Na was > 150mEq / day in our patients.
Also high levels of TG and LDL are associated with drugs and BMD. The loss of kidney function after transplantation was correlated with bone lesions. Thus, in renal transplant recipients, there is a significant reduction in BMD early period as well as the late period and there is a lot of factor to blame in pathogenesis. It can be said that renal transplant patients have higher risk for bone diseases as cardiovascular complications.
Key Words: FGF-23, Osteoporosis, PTH, Renal Transplant, Vitamin D.
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Kronik böbrek hastalığı (KBH) dünya nüfusunun yaklaşık olarak %5-10’unu etkileyen bir halk sağlığı problemidir1. Ülkemizde erişkinlerde prevalansı %15,7 olup gün geçtikçe artan son dönem böbrek yetersizliği (SDBY) prevalansı ve olumsuz sonlanımları göz önüne alındığında günümüzdeki önemi giderek artmaktadır2,3.
Günümüzde böbrek nakli son dönem böbrek yetmezliğinin en seçkin tedavi yöntemidir. Başarılı bir böbrek nakli hastanın yaşam kalitesini yükseltir ve kalıcı diyaliz tedavisi gören hastalara göre mortalitede önemli ölçüde azalma sağlar4.
Böbrek nakli sonrası 1,25-dihidroksi vitamin D sentezi artar, barsaklardan kalsiyum emilimi artar, serum fosfatonin konsantrasyonu yükselir. Fosfatonin (FGF-23) 1-α hidroksilaz enzim inhibisyonuyla kalsitriol yapımını bozar ve hipofosfatemiye neden olur5. Böbrek nakli sonrası erken dönemde hızlı bir şekilde kemik kaybı ortaya çıkmaktadır6,7,8,9. Nakilden sonraki bir yıl içinde kemik mineral yoğunluğu % 7 azalmaktadır7. Çalışmalar böbrek nakli sonrasındaki uzun dönem takiplerde osteopeni veya osteoporoz prevelansının % 50’ lere çıktığını bildirmektedir10,11,12.
Böbrek nakli uygulanan hastalarda kronik böbrek hastalığı (KBH) sürecinde var olan bozukluklar nakil sonrası dönemde kısmen düzelse de, başarılı bir böbrek nakline rağmen oluşan kemik metabolizması değişiklikleri önemli bir morbidite ve mortalite kaynağıdır7,14. Nakil sonrası dönemde de osteopeni ve osteoporoz gelişebildiği, var olan osteoporozun kötüleşebildiği ve buna bağlı olarak kemik kırığı riskinin artabileceği bilinmektedir14,15,16. Başta kortikosteroidler olmak üzere immünsüpresif tedaviler, persistan hiperparatiroidizm, vitamin D eksikliği ve zamanla gelişen greft disfonksiyonu gibi çeşitli faktörler böbrek nakli sonrası kemik hastalığı için risk oluşturmaktadır13,17,18. Günümüzde böbrek nakli hastalarında nakil sonrası dönemde gelişen osteoporoz dual energy x-ray absorptiometry (DEXA) yöntemi kullanılarak kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümü ile değerlendirilmektedir19. Bununla beraber bu yöntem ile kemiğin sadece iki boyutlu olarak değerlendirilmesi ve altta yatan kemik histoloji bozukluklarının gösterilememesi gibi nedenlerden dolayı DEXA ile KMY ölçümlerinin güvenilirliğinin düşük olduğu düşünülmektedir20,21. Ayrıca böbrek nakli hastalarında DEXA ile kırık oranlarının belirleyiciliği de böbrek hastalığı olmayan bireylerden daha düşük bulunmuştur13,14.
Son yıllarda kemik döngüsüne etki eden birtakım yeni belirteçler bulunmuştur.
Fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) esas olarak kemiklerde osteoblastlardan sentez edilen ve salgılanan bir proteindir. FGF-23, böbreklerden fosfat atılımını sağlayarak ve kalsitriol sentezini baskılayarak normal fosfat düzeyinin sağlanmasında etkili olduğu bilinmektedir22-24. Yüksek fosfatlı diyetin ve aktif vitamin D tedavisinin FGF-23 düzeylerini arttırdığı saptanmıştır25,26. FGF-23, 1-alfa-hidroksilaz enzimini inhibe ederek böbreklerdeki 1,25 dihidroksivitamin D (kalsitriol) sentezini azaltmaktadır5. Ayrıca FGF-23’ün paratiroid bezine direkt etki ederek parathormon (PTH) sentezini azalttığı saptanmıştır27. Fosfatürik bir hormon olan FGF-23, KBH sürecinin erken evrelerinden itibaren yükselmeye başlar28. Nakil sonrası dönemde ise FGF-23 düzeylerinin hızla düştüğü gösterilmiştir29,30. Günümüzde FGF-23’ün fosfatüriye yol açarak veya kemik mineralizasyonu üzerindeki direkt etkilerine bağlı olarak nakil sonrası osteoporoz ile ilişkili olduğu düşünülmektedir31,32.
Böbrek nakli alıcılarında kemik hastalığı için risk faktörlerinin belirlenmesi ve tedavisi ile kemik hastalıkları ve mineral metabolizma bozuklukları önlenebilir ve/veya hastaların hayat kalitelerinde iyileşme sağlanabilir. Günümüzde FGF-23 ile yapılmış çalışmalar, FGF-23’ün KBH ve renal transplant alıcılarındaki mineral ve kemik hastalıkları üzerine etkisi konusunda merak uyandırmış, ancak bu konu henüz yeterince araştırılmamıştır. Biz bu çalışmada özellikle böbrek nakli alıcılarında kemik hastalıkları ile FGF-23 arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Böbrek Nakli
Günümüzde böbrek nakli son dönem böbrek yetmezliğinin en seçkin tedavi yöntemidir. Hasta rehabilitasyonunun üst düzeyde oluşu ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkileri nedeni ile transplantasyon, diyaliz yöntemlerine göre üstün bir tedavi yöntemidir33. Başarılı bir böbrek nakli hastanın yaşam kalitesini yükseltir ve kalıcı diyaliz tedavisi gören hastalara göre mortalitede önemli ölçüde azalma sağlar4.
Kanada Transplantasyon Derneğinin önerisine göre 6-12 aylık dönemde ilerleyici ve geri dönüşümsüz böbrek hasarının olması, kreatinin klerensinin 20ml/dk’nın altında olması Böbrek nakli için uygun zamandır34. Halen dünyada yılda 30.000 böbrek nakli yapılmaktadır. Günümüze kadar toplam böbrek nakilli hasta sayısı 900.000, hatta muhtemelen daha fazladır35.
2.2. Tarihçe
İlk deneysel böbrek nakli hayvanlarda 1902’de Viyana’da Dr. Emerich Ulmann ve ABD’de Alexis Carrel tarafından yapıldı. 1910’da Carrel otogreft ile allogreft arasındaki farka dikkat çekti. 1923’de Dr. Carl Willamson, Mayo klinikte otogreft ile allogreft arasındaki posttransplant histolojik farkları ve rejeksiyon histolojisini çalışmasında yayınladı36.
İlk böbrek nakli 1954 yılında cerrahlar J.E.Murray, J.H.Harrison ve nefrolog J.P.Merrill tarafından tek yumurta ikizleri arasında Boston’da gerçekleştirildi. Başarılı sonuç üzerine tek yumurta ikizlerinde birkaç nakil daha yapıldı, ancak tek yumurta ikizleri dışındaki nakillerde red problemi sorun olarak durmaktaydı. Daha sonraki dönemlerde immünsüpresif tedavilerdeki gelişmelere paralel olarak başarı sürekli artarak günümüzdeki modern transplantasyon aşamasına gelinmiştir35,36,37.
Ülkemizde ilk böbrek nakli girişimi Necdet Koçak ve ekibi tarafından başlatılmış iki olgu ile sınırlı bir deneme olarak kabul edilebilir38. Daha sonra ilk başarılı böbrek nakli 1974 yılında M.Haberal ve arkadaşları tarafından yapılmıştır39. Ülkemizde TND (Türk Nefroloji Derneği)’nin kayıtlarına göre 2010 yılı sonuna kadar toplam, 13665 hastaya böbrek nakli yapılmıştır, bunların ancak 2789’u (%24) kadavra vericilerden gerçekleştirilmiştir40.
2.3. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı
Böbrek nakli sonrası hastaların büyük bir çoğunluğu kemik kaybı yaşamaktadır.
Böbrek naklinde görülen MKB (Mineral Kemik Bozukluğu) patogenezi tam olarak açıklanamamakla birlikte böbrek nakli öncesinde kronik böbrek hasarı sürecinde oluşan MKB’nin devam etmesi, nakil sonrası kullanılan immünsüpresif ilaçların mineral kemik metabolizmasını olumsuz etkilemesi ve nakil sonrası mineral metabolizması bozukluğu böbrek nakli hastalarında MKB oluşumunda rol oynayan faktörlerdir13.
Böbrek nakli sonrası görülen kemik mineral bozukluklarının başlıca risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir41-44.
Tablo 1. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı Risk Faktörleri Nakil Öncesi Risk Faktörleri
Önceden var olan Renal Osteodistrofi (sekonder hiperparatiroidi, miks kemik hastalığı, adinamik kemik hastalığı, osteomalazi)
İlaç tedavisi (diyaliz evresinde Vitamin D, kalsiyum, steroid, diğer immünsüpresifler, antikonvülzan tedaviler)
Diğer faktörler (sigara, diyaliz tipi, malnutrisyon, bozulmuş gonad fonksiyonu, kırık hikayesi, metabolik asidoz, diabetes mellitus, ileri yaş)
Nakil Sonrası Risk Faktörleri
Diabetes Mellitus
Transplant böbreğin fonksiyonu
İmmünsüpresif tedaviler
Persistan hiperparatiroidizm (yüksek kalsiyum ve PTH, hipofosfatemi, tersiyer hiperparatiroidi)
Vitamin D seviyesi
Persistan hiperfosfatonizm
Diğer faktörler (metabolik asidoz, hipomagnezemi, lup diüretikleri, inaktivite)
Böbrek nakli uygulanan hastalarda KBH sürecinde var olan sekonder hiperparatiroidiye bağlı olarak gelişen bozuklukların nakil sonrası ilk altı aylık dönemde kısmen düzeldiği bilinmektedir7. Ancak başarılı nakil yapılan hastalarda bile kemik metabolizmasında oluşabilen bozukluklar önemli bir morbidite ve mortalite kaynağıdır13. Transplantasyon sonrasındaki dönemde de osteopeni ve osteoporoz gelişebildiği, var olan osteoporozun kötüleşebildiği ve buna bağlı olarak kemik kırığı riskinin artabileceği gösterilmiştir14-16.
Hastalarda nakil sonrası kemik metabolizmasında görülen ana değişikliğin persistan kemik rezorpsiyonu varlığı ve beraberinde kemik oluşumunda azalma olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla böbrek nakli yapılan hastalarda artmış kemik yıkımı ile
karakterize bir dengesizlik meydana gelir. Hastalarda kemik oluşumundaki bozukluğun osteoblast fonksiyonlarındaki değişiklikler, osteoblastların artmış yıkımı veya azalmış üretimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir45.
Bununla birlikte nakil sonrası kemik hastalığı normal kişilerde görülen osteoporozun sık görülen formlarından oldukça farklı bir tablo olup, üç ana bileşeni vardır13:
1. Böbrek nakli yapılan dönemdeki mevcut renal osteodistrofi (ROD) 2. Böbrek nakline özgü verilen tedavilerin kemik üzerindeki etkileri
3. Böbrek nakli sonrasındaki azalmış renal fonksiyonların kemik üzerindeki etkileri
2.3.1. Böbrek Nakli Öncesi Renal Osteodistrofi
2005 yılında KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) sponsorluğundaki uluslararası konferansta renal osteodistrofi KBH’ya bağlı olarak gelişen biyopsiyle gösterilmiş kemik patolojisi olarak tanımlanmıştır. KBH’ya bağlı olarak gelişen mineral bozukluklarının, kemik bozukluklarının, vasküler veya diğer yumuşak doku kalsifikasyonlarının tümünün birden kronik böbrek hastalığı-mineral ve kemik bozuklukları (KBH-MKB) olarak tanımlanması gerektiği belirtilmiştir46.
Kronik böbrek hastalığı seyri esnasında osteitis fibroza (hiperparatiroidi ilişkili kemik hastalığı), osteomalazi, miks tip renal kemik hastalığı ve adinamik kemik hastalığı olmak üzere dört ana kemik hastalığı tipi tanımlanmıştır (Tablo 2)46.
Tablo 2. Renal Kemik Hastalığı Tipleri
Döngü Mineralizasyon Volüm
Osteitis Fibroza Yüksek Normal Yüksek
Osteomalazi Düşük Anormal Normal
Miks Tip Kemik Hastalığı Yüksek Anormal Normal
Adinamik Kemik Hastalığı Düşük Normal Düşük
2.3.1.1. Osteitis Fibroza
Temel patoloji sekonder hiperparatiroidi nedeniyle artmış kemik döngüsüdür.
Sekonder hiperparatiroidi, KBH’nın erken evrelerinde, kreatin klerensi 60ml/dk’ya
kalsiyum seviyeleri genellikle normaldir ve hesaplanmış GFR 20 ml/dk’ya düşene kadar da normal kalır. KBH seyri esnasında oluşan sekonder hiperparotiroidizme temelde katkıda bulunan faktörler fosfat retansiyonu, azalmış serbest kalsiyum düzeyi, kalsitriol düzeyinde azalma ve paratiroid bezinde D vitamini reseptörlerinin, kalsiyum algılayan reseptörlerin, FGF-23 reseptörlerinin ve klotho reseptörlerinin azalmış ekspresyonudur48. Bir çalışmada, kalsitrioldeki düşüşün PTH’daki yükselmeden önce başladığı belirtilmiştir49. Bu da düşük kalsitriol seviyesinin PTH’daki artışı tetiklediğini düşündürmektedir. Sekonder hiperparatiroidinin sonucu olarak kemikte birçok değişiklikler olur; osteoklastik ve osteoblastik aktivitenin uyarılması, düzensiz olarak işlenmiş anormal osteoid yapı, fibrozis ve kist oluşumu, azalmış kemik gücü, kemik ağrıları ve kırıklar. Diğer bölgelerde ise metastatik kalsifikasyonlar, kardiyak/arteriyel/viseral kalsifikasyonlar, sol ventrikül hipertrofisi ve pulmoner fibrozis ortaya çıkar.
Yapılan çalışmalarda diyaliz hastalarında PTH değerinin 450 pg/ml’nin üzerinde olması osteitis fibrosa için prediktif olduğu, ancak 150-450 mg/dl arası değerlerin kemik döngüsünü predikte etmediği saptanmıştır50-52.
2.3.1.2. Osteomalazi
Kemik döngüsünde azalma ve mineralize olmayan kemik dokusunda artış ile karakterize olan, osteoblast ve osteoklast sayı ve aktivitesinde azalma görülen durumdur53,54. Vitamin D eksikliği başlıca sorumlu faktördür55.
Kemik mineralizasyonunu inhibe eden alüminyum da osteomalazi yapar.
Günümüzde diyetteki fosfatın bağırsaktan emilimini azaltan alüminyum içermeyen ilaçların kullanımı ile osteomalazi sıklığı oldukça azalmıştır48,56-59. Ayrıca hipofosfatemi, florid, strosiyum gibi elementlerin birikimi de osteomalaziye neden olabilmektedir.
2.3.1.3. Miks Tip Kemik Hastalığı
Osteitis fibroza ve osteomalazi özelliklerinin bir kısmının birlikte gözlendiği bir durumdur. Hafif veya orta düzeyde osteoblast ve osteoklast artışı, hafif veya orta düzeyde kemik iliği fibrozisi, anormal mineralizasyon ve mineralize olmayan osteoid volüm artışı ile karakterizedir48.
2.3.1.4. Adinamik Kemik Hastalığı
Osteomalazinin aksine kemik mineralizasyonu bozukluğu gözlenmeyen, osteoblast ve osteoklast hücresel aktivitelerinin ve dolayısıyla kemik döngüsünün oldukça azalması ile karakterize durumdur.
Adinamik kemik hastalığı gelişimine yönelik olarak birçok risk faktörü tanımlanmıştır (Tablo 3)48.
Tablo 3. Adinamik Kemik Hastalığı Prevalansı Artışı İle İlişkili Faktörler Yüksek kalsiyum yükü
Yüksek doz D vitamini Düşük PTH
Yaş Diyabet
Alüminyum maruziyeti
Periton diyalizi (Hemodiyalize göre) Malnutrisyon
Glukokortikoid kullanımı
Adinamik kemik hastalığı gelişiminde altta yatan temel faktör PTH salınımının aşırı baskılanması kabul edilmektedir. Yapılan çalışmalarda diyaliz hastalarında bakılan PTH değerinin 100-150pg/ml’nin altında olması adinamik kemik hastalığı insidansında artış ile ilişkili bulunmuştur50-52.
Günümüzde bu tedavilerin sık kullanımı, daha yaşlı ve diyabetik hasta sayısında artış gibi nedenlerle diyaliz hasta popülasyonundaki değişimler nedeniyle adinamik kemik hastalığı görülme sıklığı giderek artmıştır (Şekil 1)60.
2.3.2. Transplantasyona Özgü Tedavilerin Kemik Üzerine Etkileri
Kemik iliği ve organ nakillerinden sonra kemik yoğunluğunda azalmanın birçok nedeni vardır. Nakil sonrası kullanılan immünsüpresif ilaçlar osteoporoz gelişiminde risk faktörü olarak tartışılmaktadır61,62.
2.3.2.1 Glukokortikoidler
Böbrek nakli hastalarında kortikosteroid kullanımına bağlı olarak sekonder osteoporoz geliştiği iyi bilinmektedir. Hastalarda nakil sonrası osteoporoz gelişiminde en fazla kortikosteroid kullanımı suçlanmaktadır. Nakil sonrası altı aylık dönemde kortikosteroidlere bağlı olarak kemik remodelling hızlanması hızlı bir kemik kaybına yol açar. Kortikosteroidler kemik üretimini şu mekanizmalarla inhibe ederler13,17,18,21,63
(Tablo 4) :
Osteoblast sayısı ve aktivitesini azaltır.
Tip 1 kollajen, insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve osteokalsin, kemik morfogenetik proteinlerini (BMP), diğer kemik matriks proteinlerini ve transforming growth factor-beta (TGF-beta) düzeylerini düşürerek kemik oluşumunu (osteoblastogenez) inhibe ederler.
Osteoblastların apoptozunu indükleyerek kemiğin ömrünü kısaltırlar.
Kemik rezorpsiyonu üzerindeki etkileri daha azdır ama dolaylı yoldan hem kadınlar hem de erkeklerde gonadal steroid sentezini inhibe ederek kemik rezorpsiyonunu artırırlar.
Ayrıca RANK-L’yi artırarak ve RANK-L’nin reseptörü olan Osteoprotegerinin (OPG) osteoblastlardan sentezini azaltarak osteoklastogenezi uyarırlar.
Bağırsaklardan kalsiyum emilimini azaltıp, böbreklerden kalsiyum ekskresyonunu artırırlar (negatif kalsiyum dengesi). Böylece hastalarda dirençli hiperparatiroidi gelişimine katkıda bulunurlar.
Parathormon konsantrasyonunu ve remodelling bölgelerini artırırlar.
Fibroblast büyüme faktörü-23 (FGF-23) düzeylerini arttırırlar.
Tablo 4. Kortikosteroidlerin Kemik Metabolizması Üzerindeki Etkileri Osteoblast sayısı ve aktivitesinde azalma
Osteoblastogenez inhibisyonu Osteoblast apoptozisi
Kemik rezorpsiyonu
Osteoklastogenezisin uyarılması Negatif kalsiyum dengesi
Parathormon konsantrasyonu ve remodelingde artma
Günlük yüksek doz kortikosteroid alanlarda, total kortikosteroid dozu yüksek olanlarda ve sık rejeksiyon geçirenlerde (yüksek doz kortikosteroid tedavilerine bağlı olarak) lomber vertebraların özellikle trabeküler alanlarında kemik kitle kaybında artış olduğu gösterilmiştir13,64. Bununla beraber altı yıldan uzun izlenen hastalarda bile kortikosteroid kullanımı ile kırık riski arasında ilişki bulunamayan çalışmalar da mevcuttur65,66. Yine de RTX sonrası kemik ve mineral metabolizması üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı kortikosteroidlerin mümkün olan en düşük dozda kullanılması veya kortikosteroid kullanımından kaçınılması önerilmektedir13.
2.3.2.2. Kalsinörin İnhibitörleri
Kalsinörin inhibitörü olan siklosporin ve takrolimus aktive T lenfositin nükleer faktörünün (NFAT) sitoplazmadan hücre nükleusuna translokasyonunu önler. Her iki ilaç da sitoplazmada siklofiline bağlanır ve bu bileşik daha sonra kalsinörine bağlanarak NFAT’ın hücre nükleusuna olan geçişi önlenir67,68.
Siklosporin: Tek başına siklosporin kullanılmış ve uzun süre yaşayan nakil hastalarında kemik kaybı daha belirgindir69,70. Siklosporinin kemikte yapım ve yıkımı artırarak yüksek döngülü hastalığa yol açtığı gösterilmiştir41. Ancak bu etkiler kortikosteroidler ile kullanıldığında maskelendiği için kemikteki etkisinin hangi yönde olacağını bilmek zordur. Siklosporin kullanan 139 böbrek nakli hastasında serum alkalin fosfatazın geçici artış gösterdiği, 8±6 ay arasında pik yaptığı, 16±10 ay içinde normalin üst sınırında seyrettiği tespit edilmiştir71. Bir başka çalışmada ise; siklosporin kullanan hastalarda glukokortikoid bırakılmasının kemik kaybını engellediği gösterilmiştir72.
Takrolimus: Bir diğer kalsinörin inhibitörü olan takrolimusun hayvanlarda osteopeni yaptığı gösterilmiştir, ancak insanlarda az sayıdaki çalışmalarda takrolimusun
trabeküler kemik kaybına sebep olur75. Takrolimusun laboratuar çalışmalarında, osteoblastik gelişimi, alkalin fosfatazı ve osteokalsin transkripsiyonunu uyardığı gösterilmiştir76.
Takrolimus ile siklosporinin karşılaştırıldığı bir çalışmada ise kemik döngüsü anormalliği her iki grupta da benzer bulunmuştur77. Kalsinörin inhibitörleri ile kemik mineral metabolizma anormalliği arasındaki ilişki klinik çalışmalarda hastalar stereoid de kullandığı için net olarak gösterilememiştir.
2.3.2.3. Rapamisin Hedef İnhibitörleri
Sirolimus (rapamisin) ve everolimus, memeli rapamisin hedefinin inhibitörleri (TOR) olup, interlökin (IL) 2 yolağıyla sinyal iletimini bozar. Sirolimus T hücre ölümünü destekleyerek, nakledilen organa bağışıklık sistemi uyumunu arttırır.
Sirolimus içeren tedavi protokolleri akut hücresel rejeksiyonu anlamlı derecede engellerler78.
Her iki ilaç sitokrom P-450 3A4 enzimiyle metabolize olduğundan, bu enzimleri aktive eden veya baskılayan ajanlar serum düzeylerinde değişikliğe yol açar.
Sirolimusun yarı ömrü uzun olduğundan, doz tüksek gelirse ara verilmesi gerekebilir79. Bu ilaçların sık görülen yan etkileri hiperlipidemi, trombositopeni, gecikmiş yara iyileşmesi ve lökopenidir. Daha az görülen yan etkiler oral ülserler, enfeksiyöz olmayan intersitisyel pnömoni, periferik veya yüzde ödemdir. Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçerken, yeterli serum düzeyleri oluşmazsa %20’ye ulaşan akut rejeksiyon oranları bildirilmiştir. Sirolimusun akut tübüler nekrozun iyileşmesini geciktirdiği bildirilmiştir80-82. Sirolimusun osteoblast proliferasyonunu ve farklılaşmasını inhibe ettiği de gösterilmiştir83. Başka bir çalışmada ise sirolimusun vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve IGF-1 etkilerini inhibe ederek lineer büyümeyi engellediği gösterilmiştir84. Everolimusun ise osteoklastlardan katepsin K ekspresyonunu azalttığı ve kemik kaybını engellediği yönünde çalışmalar vardır85.
2.3.3. Renal Transplantasyon Sonrasındaki Azalmış Renal Fonksiyonların Kemik Üzerindeki Etkileri
Böbrek nakli sonrası glomerüler filtrasyon hızı <70 ml/dk/1,73m2 olan hastalar inatçı ve kendiliğinden gelişen hiperparatiroidizm için artan bir risk altındadır86.
Glomerüler filtrasyon hızının düşmesiyle ters orantılı olarak PTH artar ve bununla ilişkili kemik yoğunluğu azalır. Böbrek nakli sonrasındaki ilerleyen süreçte, böbrek fonksiyonundaki kayıpla birlikte tıpkı nakilden önceki kemiğin histolojik yapısına benzer anormallikler gelişir. Böbrek naklinden sonra %30-50 hiperparatiroidi gelişebilir87-90.
2.4. Böbrek Nakli Sonrası Başlıca Kemik Hastalıkları 1. Dirençli hiperparatiroidi, hiperkalsemi ve hipofosfatemi 2. Osteopeni ve osteoporoz
2.4.1. Dirençli Hiperparatiroidi ve Hiperkalsemi
Böbrek nakli sonrası parathormonun normale göre 2,5 kat artması ve/veya hiperkalseminin olmasıyla tanı konur91. Böbrek nakli sonrası dirençli hiperparatiroidinin en sık sebebi hiperkalsemidir. Nakil sonrası PTH seviyesi ilk iki hafta içinde %50 düşer ve hastaların yaklaşık yarısında üç ay içerisinde normalleşir92. Ancak bazen bir yıla kadar uzayabilir. Hastaların sadece %10 ile en çok %50’sine kadar hastada hiperparatiroidizm devam edebilmektedir92. Transplant hastaların %21’inde 15 yıla kadar uzayan yüksek PTH seviyesi de olabilmektedir93. Tedaviye dirençli bu duruma persistan hiperparatiroidi denilir92,94. Böbrek nakli sonrası gelişen persistan hiperparatiroidi kemik kaybı (osteopeni ve osteoporoz) ve dolayısıyla kırıkları için majör bir risk faktörüdür. Bu tablonun gelişmesinde etkili faktörler Tablo 5’de gösterilmiştir91,95,96.
Tablo 5. Persistan Hiperparatiroidi Gelişiminde Etkili Faktörler Hastanın önceki diyaliz süresi
Paratiroid bezin büyüklüğü ile bezdeki nodüler gelişme Paratiroid bezde Vitamin D reseptörü (VDR) sayısı
Böbrek nakli öncesi PTH seviyesinin yüksekliği ve Ca x P yüksekliği Yumuşak dokudaki kalsiyum fosfat birikimlerinin çözünmesi
Kalsitriol üretiminin normalleşmesi sonucu PTH’nın bağırsaklardan kalsiyum absorbsiyonunu arttırması Artmış tubuler kalsiyum resorbsiyonu
Beslenmenin düzelmesi ile plazma albumin seviyesi artışı ile proteine bağlı kalsiyum artar.
Kan kalsiyumu nakilden 10 gün sonra yükselmeye başlar. Ancak bu cevap bazen 6 ay veya daha sonrasına kadar gecikebilir97. Yapılan bir çalışmada posttransplant ilk bir yılda %46, üç yılda %40, beş yılda ise 24 hastada hiperkalsemik epizotlar bildirilmiştir98. Nadir de olsa bazı hastalarda transplantasyon sonrası akut ciddi hiperkalsemi (12,5 mg/dl üzeri) gelişmektedir, bu bozukluk akut allograft disfonksiyonuna ve nadiren de lokal iskemik nekroz ve vasküler kalsifikasyon yapan kalsiflaksiye yol açar91. Bu tip erken kalsiyum yükselmeleri önce ciddi sekonder hiperparatiroidi olan hastalarda gelişmektedir.
2.4.2. Osteopeni ve Osteoporoz
Osteoporoz, kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalma ve yapısal bozulmaya bağlı olarak kırıklara yol açan önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kemik kitlesi kaybı özellikle trabeküler kemikleri etkiler. Başlıca vertebral kolonun trabeküler kemikleri etkilenir. Böbrek naklinden sonra trabeküler yapıdaki vertebral kemiklerin % 8-10’u hızlı bir şekilde özellikle ilk 6 ay içinde kaybedilir45.
Nakilden önceki KBY ve diyaliz süresi, heparin tedavisi, sekonder hiperparatiroidizm, alüminyum kullanımı, metabolik asidoz, P retansiyonu, azalmış kalsitriol sentezi, β2-mikroglobulin birikimi, DM, beslenme bozukluğu, hipogonadizm gibi birçok faktör KMY kaybına neden olabilir. Buna ek olarak nakil sonrası kullanılan immunsüpressif ilaçlar, yaş ve cinsiyet osteoporoz gelişimine neden olan diğer önemli faktörlerdir8,99.
Böbrek nakli sonrası kemik kaybına birçok faktörün katkısı olmasına rağmen, en önemli risk faktörleri arasında immünsupressif ilaçlar, dirençli hiperparatiroidizm, elektrolit bozukluğu ve D vitamini sentezindeki yetersizlik olarak bildirilmektedir61,100.
Bir çalışmada azathiopürin, siklosporin ve düşük doz prednizolon ile tedavi edilen 20 canlı donör renal transplant hastasında lomber kemik kitlesinin %6,8’ini ilk 6 ayda kaybettiği ve glukokortikoidlerin oluşturduğu hastalığa benzer düşük döngülü kemik hastalığının geliştiği, 18 ay sonra ise bu kemik kaybı oranının %9’a ulaştığı bildirilmiştir7. Hastaların %60’ında kırık oluşturacak kemik dansitesi kaybı gelişmiştir.
Benzer bulgular kadavra donörlü renal transplant hastalarında da bildirilmiştir. Bu hastalarda posttransplant ilk 5 ayda aylık %1,6 oranında kemik kaybı oluşmuştur91.
Bu erken dönemde çoğu hastada ancak daha düşük hızla olmak üzere kemik kaybı devam etmiştir. Yıllık kemik kaybı oranı 8 yıllık KMY ölçümleri ile %1,7 bulunmuştur101. Yapılan bir çalışmada bir grup renal transplant hastasında uzun dönemde erken döneme göre KMY’nin giderek iyileştiği bildirilmiştir102. Başka bir çalışmada ise transplantasyondan 6 ile 20 yıl sonra genel popülasyondakine benzer oranda olmak üzere yıllık ortalama %1,9±0,6 T-Skoru azalması bildirilmiştir103. Gelişen bu osteopeni nedeni ile hastalarda patolojik kırık riski artmaktadır104,105,93. Bulgular kırık lokalizasyonlarının santral veya periferal yerleşimli olabileceğini göstermektedir.
Bazı çalışmalarda ise özellikle kadın ve diyabetik hastalarda periferal kırıkların yüksek sıklıkta olduğu gösterilmiştir106. Yapılan prospektif bir çalışmada ilk altı ayda lomber kemik dansitesinde %2,4 azalma olurken femur boynu kemik kaybında ise anlamlı azalma olmadığı bildirilmiştir104. Retrospektif bir çalışmada, 1572 hastanın, transplantasyondan 6,5 yıl sonra %19,1’inde bir veya birden fazla kırık bulunmuştur65. Benzer şekilde postmenopozal kadınlarda %21 oranında kırık olduğu bildirilmiştir103. Başka bir çalışmada ise retrospektif olarak renal transplant alıcılarında 15 yılda herhangi bir kırığın görülebilme sıklığının %60 olabileceği bildirilmiştir. Normal toplumda ise bu sürede kırık görülme oranının %20 olduğu gösterilmiştir66.
2.5. Böbrek Nakli Sonrası Kemik Hastalığı Gelişiminde Etkili Diğer Faktörler
2.5.1. Hipofosfatemi
Hipofosfatemi, nakil sonrası hiperfosfatüriye bağlı olarak hastaların %90’ında gözlenmektedir. Hipofosfatemi, nakilden 1 yıl sonra hastaların çoğunda düzelmesine rağmen, böbrekten fraksiyonel fosfat atılımı artışı bir yıl sonra da devam etmektedir.
Nakil sonrası hipofosfateminin gelişiminden glomerüler filtrattan geçen fosforun
%80’inin geri emildiği yer olan proksimal tübülde fosforun geri emiliminin bozulması sorumludur. Proksimal tübülden fosfor geri emiliminin bozulması, hiperparatiroidizme, kalsitriol eksikliğine, kortikosteroid tedavisine, fosfatonine (FGF-23), hormonlara (örneğin insülin, glukagon, tiroid hormonları) ve metabolik asidoza bağlı gelişebilmektedir42,107. FGF-23 direk fosfor regülasyonu üzerine etkisinden başka, 1α- hidroksilaz enzimi aktivitesini de azaltmaktadır. Hiperfosfatüri gelişiminden sorumlu olabilecek bir diğer durum ise; takılan böbreklerin cerrahi veya fonksiyonel olarak sinir
denervasyonunun olmasıdır. Hipofosfateminin kemik üzerine etkisi de; osteoblastik aktiviteyi azaltması, osteoblastogenezi engelleyerek osteomalazi gelişimini uyarmaktadır108,42,107.
2.5.2. Azalmış Kalsitriol Aktivitesi
Hastalarda böbrek nakli sonrasında 25 (OH) vitamin D rezervlerinin suboptimal olduğu gösterilmiştir13. Buna bağlı olarak 1,25 (OH)2 vitamin D düzeyleri de beklenenden düşük bulunur. Hastalarda 25 (OH) vitamin D eksikliğine yol açan nedenler arasında diyetle yetersiz alım, kronik hastalığa bağlı güneş ışığından faydalanamama ve nakil öncesi dönemde normal böbrek fonksiyonuna sahip kişilere kıyasla ciltte vitamin D sentezinin daha az oluşu sayılabilir21. Yapılan bir çalışmada incelenen böbrek nakli hastalarının yaklaşık yarısında böbrek fonksiyonlarından bağımsız olarak 25 (OH) vitamin D düzeyleri düşük bulunmuştur109,110. Renal transplantasyon hastalarında nakil sonrası dönemde 25 (OH) vitamin D depolarında genellikle artış olmaktadır; ancak bazı hastalarda (özellikle PTH düzeyi yüksek olanlarda) düşük değerler saptanabilir. Vitamin D metabolizmasının immün fonksiyonlar ve kemik kuvveti üzerinde önemli etkileri olduğu bilinmektedir.
Dolayısıyla immünsüpresif tedavi almakta olan böbrek nakli hastalarında vitamin D eksikliği enfeksiyon kontrolü, malignite ve kırık gelişimi açısından olumsuz etkilere neden olmaktadır110. Böbrek nakli sonrası 1,25 (OH)2 vitamin D düzeyleri artar21. Renal graft fonksiyonların iyi olmasının 1,25 (OH)2 vitamin D düzeylerinin iyileşmesinde en etkili faktör olduğu gösterilmiştir. Nakil öncesi dönemdeki artmış PTH düzeyleri ve nakil sonrası düşük FGF-23 düzeyleri de 1,25 (OH)2 vitamin D düzeylerindeki düzelme ile ilişkili bulunmuştur111. Bununla beraber immünsüpresif tedaviler, 1-alfa hidroksilaz aktivitesinde azlık veya gonadal steroid eksikliği gibi durumlar böbrek nakli hastalarında 1,25 (OH)2 vitamin D düşüklüğüne neden olabilir13. Böbrek nakli uygulanan hastalarda 1,25 (OH)2 vitamin D düzeyleri normale dönse bile kemik mineralizasyonu defektleri olabilmektedir. Bu durum vitamin D etkilerine karşı hedef organlarda direnç veya düşük 25 (OH) vitamin D düzeyleri olmasına bağlı olarak açıklanabilir13. Hastalarda 1,25 (OH)2 vitamin D’den bağımsız olarak 25 (OH) vitamin D eksikliği olması da nakil sonrası hiperparatiroidi ve kemik kaybına katkıda bulunur112.
2.5.3. Osteokalsin
Kemik Gla proteini olarak da bilinen osteokalsin en çok kemikte bulunan, kollajen yapıda olmayan proteindir113,114. Osteoblastlar tarafından sentezlenir ve serumda düşük titrede bulunur113. Serum osteokalsin düzeyi kemik yapımı ve osteoblast fonksiyonu hakkında değerli bilgiler verir. Serum osteokalsin düzeyi birçok klinik durumdan etkilenmektedir. Kemik döngü artışı, hiperparatiroidi, hipertiroidi ve metastatik kemik hastalıklarında serum osteokalsin düzeyi artar. Hipoparatiroidi, hipotiroidi, Cushing hastalığı, multipl myeloma, östrojen kullanımı ve kortikosteroid kullanımında osteokalsin düzeyi azalır113,114. Osteokalsin karaciğer ve böbrekte metabolize olup böbrek yoluyla vücuttan atıldığından böbrek bozukluklarında serum konsantrasyonu artmaktadır. Artmış PTH düzeyi kemik yapım ve yıkımını artırarak serum osteokalsin düzeyini artırmaktadır113.
2.5.4. Serum Kemik Alkalen Fosfataz
Total alkalen fosfataz aktivitesinin yaklaşık olarak yarısı sağlıklı kişilerde karaciğer orijinlidir. Karaciğer dışında daha az miktarlarda böbrek, barsak ve plasentada bulunur. Kemik dışı hastalıklarda özellikle karaciğer ve safra bozukluklarında total ALP aktivitesi yükselir. Kemik spesifik alkalen fosfataz (BAP) aktivitesi en sık kullanılan kemik yapım belirleyicilerindendir. BAP osteoblastların plasma membranlarından kaynaklanan bir enzimdir115. Osteoporoz dışında Paget hastalığı, osteomalazi, fraktürler, hiperparatiroidi, tirotoksikoz ve malign tümörlerde BAP aktivitesi yüksek bulunur. BAP osteoblast aktivitesi ve kemik yapımının iyi bir göstergesidir. Kemik yapımı artığında BAP düzeyi artar. BAP böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda da güvenilir bir göstergedir116.
2.5.5. C Telopeptid
Serumda matriks metalloproteaz tarafından üretilen tip 1 kollajenin karboksiterminal çapraz bağlı telopeptidi ve tip 1 kollajenin aminoterminal çapraz bağlı telopeptidi kemikte büyük miktarda bulunur. Kemik yıkımının spesifik belirleyicileridir116.
2.6. Fosfatoninler
Fosfatın renal tübüler reabsorbsiyonu fosfatoninler olarak adlandırılan maddeler tarafından düzenlenmektedir. Fosfatoninler normal insanların serumunda bulunmakta ve fosfat regülasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir.
Fosfatoninlerin serum fosfatından bağımsız olarak yükselmesi ise hipofosfatemik raşitizme neden olmaktadır. XLHR’de X kromozomu üzerinde yer alan PHEX (Phosphate Regulating Endopeptidase Homolog on X chromosome) geninin kodladığı membrana bağlı 749-aa endopeptidazda fonksiyon kaybedici mutasyonlar saptanmıştır. Ayrıca ODHR’li hastalarda FGF-23’ü aktive eden mutasyonlar tespit edilmiştir. TIO (tümörün uyardığı osteomalazi-tumor induced osteomalasi)’da tümör dokusunda fosfatürik ajanların üretildiği saptanmıştır117-119.
Fosfatoninler böbrekte fosfat transportunu inhibe ederek idrar fosfat atılımını arttırır ve hipofosfatemiye sebep olurlar. Ek olarak 25-OH D-1α-hidroksilazı da inhibe edip 1,25(OH)2D sentezini azaltmakta ve dolayısı ile bozulmuş bağırsak fosfat emilimine neden olmaktadırlar117-120.
2.6.1. FGF-23 (Fibroblast Büyüme Faktörü-23)
En iyi bilinen fosfatonin olan FGF-23, 12p13.3 lokusundan eksprese edilmekte ve translasyon sonrası glikolize edilmiş 24-aa sinyal serisi ile birlikte 251-aa’den oluşmaktadır121-123, (Şekil 2). Yaklaşık 32 kDa olan bu protein N-terminal sinyal peptid parçası (18 kDa) ve C-terminal parçasından (12 kDa) oluşmaktadır. İlk olarak 2000 yılında Yamashita ve arkadaşları tarafından farelerde klonlanmıştır124. Primer olarak osteoblastlar ve osteositlerde daha az olarak beyin, tiroid bezi, paratiroid bezi, kalp/iskelet kasları, karaciğer, bağırsak, timus, dalak, lenf nodu ve fetal kondrositlerde üretilmektedir117,125,126.
Şekil 2. FGF-23 proteinin yapısı
KBH’da kalsitriol eksikliğinden zaman içerinde gelişen böbrek kitle kaybı sonucu 1 alfa-hidroksilaz aktivitesinde azalma ve süreç içerisinde belirginleşen fosfat retansiyonu sorumlu tutulmaktadır. İntrasellüler fosfat artışının direkt olarak 1-alfa- hidroksilazı inhibe ettiği saptanmıştır127,128. Ancak her ne kadar orta-ileri böbrek yetmezliğinde bu faktörler kalsitriol sentezindeki azalmaya katkıda bulunsa da, böbrek yetmezliğinin erken evrelerinde başlayan kalsitriol eksikliğini açıklayamamaktadır.
Kalsitriol eksikliği kreatinin klirensinin 60-80 ml/dk olduğu dönemlerde başlamaktadır129,130. Aynı zamanda diyette fosfat kısıtlaması ile hafif-orta KBH olanlarda anlamlı olarak kalsitriol düzeyinin artması, hatta normale gelmesi127,131, erken dönem KBH’da kalsitriol üretimi için yeterli böbrek kitlesi olduğunu düşündürmektedir.
KBH’da aşikar hiperfosfatemi geç dönemde gözlenmektedir49. Üstelik erken dönem KBH’da serum fosfat konsantrasyonlarının hafifçe azalabileceğine yönelik yayınlar da
bulunmaktadır127,132,133. Dolayısıyla bu durumlar KBH’nın erken evrelerinde kalsitriol eksikliğini açıklayacak başka bir mekanizma veya mekanizmaların varlığını desteklemektedir. FGF-23’ün keşfi ve sonrasında bazı özelliklerinin anlaşılması, KBH’nın erken evrelerinde kalsitriol eksikliğinin açıklanmasına katkıda bulunmuştur134.
2.6.2. FGF-23 Reseptörleri ve Klotho
FGF-23’ün dört tip reseptörü vardır. (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 ve bunların alt tipleri). FGF23, renal tübüler hücreler tarafından eksprese edilen FGFR1 ile yüksek affinitede bağlanır135. FGFR1 öncelikle distal tübül tarafından salgılanır; fakat ana FGF reseptörü olan FGFR3, proksimal tübül tarafından salgılanır ve fosfat regülasyonuyla ilişkilidir. Ek olarak, FGF-23’ün sinyallerini iletmesi için Klotho olarak bilinen FGF-23’e spesifik bir transmembran proteinine ihtiyacı vardır110,136.
Klotho, 130 kilodalton molekül ağırlığında transmembran bir proteindir. İlk kez 1997 yılında Kuro ve arkadaşları tarafından klotho geninde mutasyon olan farelerde hızlanmış bir yaşlanma ve aşırı ateroskleroz gözlenmesi üzerine yaşlanma karşıtı protein olarak tanımlanmıştır137. FGF-23 geni homozigot eksik farelerde de klotho geni homozigot eksik fareler ile aynı fenotip gözlenmesi aralarında ortak bir sinyal yolu olduğunu düşündürmüştür138,139. Gerçekten de FGF-23’ün biyolojik fonksiyonlarının oluşması için fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) ile birlikte klotho denilen bir ko-reseptöre bağlanması gerektiği saptanmıştır136,140. FGF-23’ün N-terminal bölgesi FGFR’ne bağlanıp bu reseptörü aktive ederken, C-terminal bölgesinin klotho ile etkileşime girmesi gerekmektedir141. Klotho yokluğunda FGF-23’ün kendi reseptörüne afinitesi oldukça azalmaktadır ve biyolojik fonksiyonlarını gösterememektedir142,143. Klotho; böbrekler, paratiroid bez ve hipofiz bezi gibi dokularda eksprese edilmektedir144. Dolayısıyla klotho, FGF-23’ün doku özgüllüğünü belirleyen bir proteinidir.
Şekil 3. FGF-23 Klotho-FGFR1 etkileşimi179
2.6.3. FGF-23’ün Etki Mekanizması
FGF23'ten yoksun olan farelerin fenotipleri üzerinde yapılan çalışmalar FGF23'ün fosfat ve vitamin D homeostazında merkezi bir görevinin olduğunu göstermektedir145. Heterozigot fareler ortalama FGF23 seviyesinde tamamen normalken, bu farelerdeki FGF23 geninin alelleri mutasyona uğratıldığında yüksek 1.25(OH)2D seviyesi ve aşırı hiperfosfatemi gelişmiştir. FGF23'ten yoksun olan bu farelerde; proksimal tübüldeki apikal NaPi-tip IIa co-transportunda artış ile hiperfosfatemi, renal 1α-hidroksilaz'ın aktivitesindeki artışı sonucunda da 1.25(OH)2D'nin yüksek seviyeleri oluştu. Bu FGF23'ten yoksun olan fareler, büyük ihtimalle 1.25(OH)2D'nin yüksek seviyelerinden dolayı ilerleyen hiperkalsemi ve en sonunda nefrokalsinozis ve böbrek yetmezliğinden dolayı öldüler. Hiperfosfatemi ve 1.25(OH)2D'nin seviyesindeki aşırı artış FGF23'ün neden olduğu sendromun ayna görüntüsüdür ve "FGF23, fosfatın ve D vitamini metabolizmasının fizyolojik düzenleyicisidir." hipotezini destekler.
FGF23'ün hareket mekanizması üzerinde çalışmak için monoklonal anti- FGF23'ün, FGF23'ün aktivitesini in vitro ve in vivo olarak nötralize edebilen antikorlar ile yeni stratejiler geliştirilmiştir. Yamazaki ve arkadaşları sırasıyla N- ve C- terminal
bölgelerinde bulunan iki antikor (FN1 ve FG1) geliştirdi146. Bu iki antikorun, FGF23'ün Klotho bağımlı hücreler üzerindeki aktivitesini kısıtladığı saptandı. Bu iki antikorun uygulanması normal farelerdeki serum fosfat ve 1.25(OH)2D seviyesinde önemli bir artışa sebep oldu. Nötralizan antikorların kullanıldığı bu çalışmada; FGF23'ün, fosfat ve D vitamini metabolizmasında gerçek bir fizyolojik düzenleyici olduğu desteklenmektedir.
Sağlıklı kişilerde serum fosfat konsantrasyonunun artması ile PTH ve FGF-23 sekresyonu artar. Bu iki fosfatürik hormon proksimal böbrek tübüllerinden NaPi-2a ve NaPi-2c ekspresyonunu azaltarak fosfat reabsorbsiyonunu azaltır ve üriner fosfat ekskresyonunu arttırır147,148. 1α hidroksilazı indükleyip 1,25(OH)2D3 üretimini arttıran PTH, FGF-23’ün ekspresyon ve sekresyonunu indükler; FGF-23 de PTH sentez inhibitörü olan 1,25(OH)2D3 üretimini ve ayrıca PTH sekresyonunu azaltır149.
Hem lokal hem de sistemik faktörler FGF-23 üretimine katkıda bulunurlar.
Kemikteki (özellikle osteositlerde) lokal faktörler dentin matriks asidik fosfoprotein-1 ve matriks ektraselüler fosfoglikoprotein’dir. GalNAc transferaz 3 enzimi de diğer bir lokal düzenleyicidir. Sistemik düzenleyiciler henüz tam olarak anlaşılamamış olmakla beraber 1,25 (OH)2 vitamin D’nin, diyetle alınan fosfor ve diğer protein kaynaklarının ve PTH’nın sistemik düzenleyiciler olduğu düşünülmektedir28. Yapılan yeni bir çalışmada paratiroidektomi yapılan sıçanlarda FGF-23 düzeylerinin düştüğü, PTH takviyesi yapıldığında ise doza bağımlı olarak FGF-23 düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Dolayısıyla PTH’ın da FGF-23 salınımının önemli bir düzenleyicisi olduğu düşünülmektedir. Yüksek 1,25 (OH)2 vitamin D düzeylerine cevap olarak da FGF-23 salınımının arttığı bilinmektedir150.
Şekil 4. FGF-23 regülasyonu ve aktivitesi. (kesik çizgiler FGF-23’ün diğer muhtemel etkilerini göstermektedir)150.
2.6.4. Kronik Böbrek Hastalığında FGF-23
Kronik böbrek hastalığında azalan glomerüler filtrasyon hızıyla birlikte nefron başına düşen fosfat ekskresyonu artar ve GFR düştükçe tübüler fosfat reabsorbsiyonu (TRP) %10-20’ye düşerken filtre edilen yükün %80-90’ı ekskresyona uğrar. Ancak toplam nefron sayısının azalması nedeni ile serum fosfatı yükselir152. Fibroblast büyüme faktörü-23 düzeylerinin KBH’da erken dönemlerde serum fosfat düzeyleri normal aralıkta iken arttığı153, bu artışın böbrek yetmezliği progrese oldukça yükseldiği, hatta SDBY’de normalin çok üzerine çıktığı saptanmıştır154-157. Her ne kadar bu artış normal fosfat düzeylerinin sürdürebilmesi için uygun fizyolojik bir cevap gibi gözükse de sonuçta kalsitriol düzeyinde azalmaya da neden olmaktadır.
Şekil 5. KBH ilerledikçe klotho proteini, FGF-23, PTH, 1,25(OH)2D3 ve fosfattaki değişiklikler. İlk olarak renal hasarla birlikte klotho ekspresyonu azalır, idrarda fosfat atılımının azalması sonucu kan fosfatındaki artışa bağlı FGF-23 artar; ancak serum fosfatı başlangıçta kompansatuar mekanizmalara bağlı olarak sabit kalır. FGF-23’deki artışın dolaşımdaki 1,25(OH)2D3’ü düşürmesi sonucunda Ca emilimi azalır, hiperfosfatemi ve hipokalsemi sonucu PTH yapımı artar. Bu siklüs KBH’nın son evrelerinde hiperfosfatemi ile sonuçlanır158.
Çeşitli çalışmalarda FGF-23, PTH ve kalsitriol KBH’da incelendi. Shigematsu ve arkadaşlarını yaptığı çalışmada (32si erkek 30u kadın) yaş ortalaması 51,3±14,0 olan 62 prediyaliz hastasını kreatinin klirensi (Ccr) seviyelerine göre üç gruba ayırdılar:
Ccr>80, Ccr 30-80, Ccr<30ml/dk. FGF23 serum seviyelerinin kreatinin klirensinin azalımıyla katlanarak arttığını buldular, ama bu artış sadece Ccr<30ml/dk olan grupta önemliydi. FGF23 ve kalsitriol serum derişimleri arasındaki negatif bir korelasyon (ki katlanarak) varken, PTH düzeyi FGF23 ile sıkı bir şekilde ilişkili idi. Maksimum tübüler fosfat reabsorpsiyon oranı ile FGF23 düzeyi arasında negatif korelasyon saptandı159. Başka bir araştırmada, Gutierrez O. ve arkadaşları KBH’lı 80 hasta üzerinde çalıştı ve MDRD ile hastaları eGFR’ye göre sınıflandırıldı. FGF23, PTH, 25(OH)D kalsitriol, kalsiyum, fosfat ve fraksiyonel fosfat atılımı (FEPi) ölçüldü. Çeşitli hipotezlerde FGF23 ve azalmış kalsitriol seviyesi arasındaki ilişki, böbrek işlevi, hiperfosfatemi ve 25(OH)D seviyelerine bakmaksızın çoklu çizgisel regresyon kullanarak değerlendirildi. Çalışma sonucunda eGFR; FGF23 ve PTH ile ters, kalsitriol ile doğru orantılı olduğu saptandı. Hiperfosfatemi 12 hastada ve hipokalsemi sadece hastaların % 6’sında mevuttu ve hepsi eGFR<30 grubunda bulundu. FGF23’teki artış ve 25(OH)D’deki azalma kalsitriol azalımının bağımsız öngörücüleriydi. Araştırmacılar, KBH’da FGF23’deki artışın, kötüleşen kalsitriol eksikliğinde fosfatın normal
seviyelerini devam ettirmeye katkı sağlayabildiği sonucuna vardılar. Bu yüzden, FGF23 sekonder PTH patogenezinin ilk zamanlarındaki ana faktörü olabilir160.
Şekil 6. Normal mineral düzende endokrin feedback mekanizma180
Şekil 7. Kronik Böbrek Hastalığında Endokrin feedback mekanizma180
