Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem

(1)

kardiyovasküler sistem

Alev GÜRGÜN¹, Cemil GÜRGÜN²

1Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,

2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir.

ÖZET

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı ve kardiyovasküler sistem

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada her yıl yaklaşık 3 milyon kişinin ölümüne neden olan en önem- li morbidite ve mortalite nedenlerinden birisidir. En iyi bakış açısıyla bile önümüzdeki 15 yıl içinde KOAH’a bağlı mortali- te oranlarının yaklaşık %50 oranında artması beklenmektedir. KOAH’lı olgularda; kardiyovasküler hastalıklar, akciğer kan- seri, osteoporoz ve kas güçsüzlüğü riski artmıştır. Sigara içimi, KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar açısından iyi tanım- lanmış bir risk faktörü olmasına karşın, diğer bazı nedenlerin de bu hastalıklara yol açtığı sanılmaktadır. Sistemik infla- masyon, her iki hastalıkta da tanımlanan en önemli etyolojik nedendir. Bu derlemede; KOAH ve kardiyovasküler hastalık- lar, özellikle de ateroskleroz arasındaki yakın ilişki, ortak patogenetik mekanizmalar, kardiyovasküler komorbiditeler ve so- lunum fonksiyonlarıyla bağlantısı, her iki hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçların rolü, kardiyovasküler komorbid du- rumların prognoz üzerindeki etkileri ve mortalitenin önceden belirlenmesi konuları tartışılmıştır. İnhale kortikosteroidlerin ve statinlerin antiinflamatuvar etkileri, kardiyovasküler patolojiler ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile KOAH sağkalımı üze- rindeki etkileri, yeni tedavi perspektifleri olarak irdelenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kardiyovasküler hastalıklar, mortalite.

SUMMARY

Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular system

Alev GÜRGÜN¹, Cemil GÜRGÜN²

1Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ege University, İzmir, Turkey,

2Department of Cardiology, Faculty of Medicine, Ege University, İzmir, Turkey.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Alev GÜRGÜN, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, 35100 Bornova İZMİR - TURKEY

e-mail: alev.gurgun@ege.edu.tr

(2)

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünyada en önemli morbidite ve mortalite nedenlerinden birisidir. Bu hastalığın giderek artan prevalansı nedeniyle 2020 yılında üçüncü sırada ölüm ve beşinci sırada morbidite nedeni olması beklenmektedir (1). Son 30 yılda, tüm hastalık- lar için yaşa uyarlanmış mortalite %32 oranında azalmasına rağmen, aynı süre içerisinde KOAH ile ilgili mortalite %102 oranında artmıştır (2).

En olumlu değerlendirmelerle birlikte önümüz- deki 15 yıl boyunca tüm dünyada KOAH’a bağ- lı mortalite oranlarının %20 oranında artması beklenmektedir (3). Bu nedenle, KOAH’ın morbidite ve mortalitesinin azalmasına yönelik tedavilerin acilen geliştirilmesi gerekmektedir. KOAH tedavisinde; bronkodilatör tedavi ile semptoma- tik iyileşme, atakların azaltılması ve akciğer fonksiyonlarının kısmen iyileştirilmesi hedef alınmıştır. Ancak günümüzde bronkodilatörler, KOAH patofizyolojisinin temeli olan akciğer inflamasyonunun tedavisinde etkisiz ya da minimal etkili ilaçlar olarak kabul edilmektedir (4). Yarar sağlamalarının yanı sıra, son yıllarda bronkodi- latörlerin KOAH’da morbidite ve mortaliteyi ar- tırdığına dair giderek artan veriler bulunmaktadır (5). Mortalitenin azaltılmasında ise, sadece siga- ranın bırakılması ve ciddi hipoksemisi olan olgularda uzun süreli oksijen tedavisinin yararlı oldu- ğu bilinmektedir (6). Ancak en iyi sigara bırak- ma programlarında dahi olguların %25’inden azı beş yıl sonra sigarayı bırakmış olarak kalabil- mektedir (7). KOAH’ın etkin bir tedavisinin ol- maması birçok faktöre bağlanabilir. Bu durum, KOAH’ın artık sistemik bir hastalık olarak kabul

edilmesiyle açıklanabilir. Sadece KOAH tedavisinin, mortalitenin azaltılması için yeterli olmadı- ğı düşünülmektedir (8). KOAH’daki komorbid durumların en sık görülenleri; akciğer kanseri, kardiyovasküler sistem hastalıkları ve osteopo- rozdur. Komorbid durumların değerlendirilmesi amacıyla 200 KOAH’lı olgunun verileri incelen- miş ve koroner arter hastalığı, konjestif kalp yet- mezliği, diğer kardiyovasküler sistem hastalıkla- rı, lokal malign tümörler, inme ile birlikte hemip- leji hariç nörolojik hastalıklar, ülser ve gastrit gibi komorbid durumlar saptanmıştır (9). Çok merkezli, yaşları 35-60 arasında değişen ve hafif hava yolu obstrüksiyonu olan 5887 sigara içen olgu üzerinde yürütülen Akciğer Sağlığı Ça- lışması (Lung Health Study)’nda; ikincil olarak kardiyovasküler, solunumsal morbidite ve mor- taliteler incelenmiştir. Olguların üçte ikisinde, ölümlerin kardiyovasküler hastalıklar ve akciğer kanserine bağlı gerçekleştiği görülmüştür. Koro- ner arter hastalığı, kardiyovasküler komplikasyonlar içerisinde ilk sırada yer almıştır. Hastane- ye yatış nedenleri incelendiğinde; olgularda hafif ve orta düzeyde hava yolu obstrüksiyonu bulun- duğundan, çoğunun solunumsal kökenli olmadı- ğı, büyük bir kısmının yine kardiyovasküler nedenlere bağlı olduğu saptanmıştır. Sigaranın bı- rakılması ile kardiyovasküler komplikasyonların da azaldığı vurgulanmıştır. FEV₁’deki her

%10’luk azalma; tüm nedenlere bağlı mortaliteyi

%14, kardiyovasküler mortaliteyi %28, fatal olmayan koroner patolojileri %20 oranında artır- mıştır. Kardiyovasküler olaylar hastaneye ilk ya- tışın %42’sinden, ikinci yatışın ise %48’inden so- Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide killing nearly 3 million people annually. Even the most optimistic estimates suggest that COPD mortality rates will increase by 50% over the next 15 years. Individuals with COPD are at increased risk of cardiovascular diseases (CVD), lung cancer, osteoporosis and muscle wasting. Smoking is a well-described risk factor for both COPD and CVD, but CVD in patients with COPD is li- kely to be due to other factors in addition to smoking. Systemic inflammation may be an important common etiological ca- use between COPD and CVD, being well described in both diseases. This paper reviews the close relationship between COPD and cardiovascular diseases, principally atherosclerosis. The common pathogenetic mechanisms, relation between cardiovascular comorbidities and pulmonary function parameters, the treatment of pulmonary and systemic inflammation, the role medications in the treatment of both disorders, the effect of cardiovascular comorbidities on the prognosis of COPD and prediction of mortality is discussed. The anti-inflammatory effects of inhaled corticosteroids and statins, their effects on cardiovascular endpoints, all-cause mortality, and survival of COPD patients are rewieved as a new perspective to the tre- atment.

Key Words: Chronic obstructive pulmonary diease, cardiovascular diseases, mortality.

(3)

rumlu olmuştur (10). “TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH)” çalışmasında ise; orta ve ciddi KOAH’lılarda tüm ölümlerin %27’sinden kardiyovasküler olayların, %22’sinden ise akci- ğer kanserinin sorumlu olduğu saptanmıştır (11).

PATOFİZYOLOJİ İnflamatuvar Mekanizmalar

KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayan çeşitli mekanizmalar vardır.

Her iki hastalık da ileri yaş hastalığıdır ve yaş ilerledikçe birliktelikleri söz konusu olabilir. İkin- ci en önemli etken, etyolojide sigaranın yer al- masıdır. Ancak sigara, yaş, obezite vb. kardiyo- vasküler risk faktörleri dışlandıktan sonra dahi her iki hastalığın birlikteliği mümkün olabilmek- tedir. Sigara içimine bağlı oksidatif stresteki ar- tış, antiproteazların inaktivasyonu, hava yolu epitel hasarı, mukus hipersekresyonu, proinflamatuvar mediatörlerin salınmasıyla oluşan lokal pulmoner inflamasyon, hava yolu yeniden yapı- lanması ve parankim harabiyetine neden olmak- tadır. Günümüzde, KOAH’lı olgularda lokal inflamasyonun yanı sıra düşük dereceli sistemik bir inflamasyonun da eşlik ettiği gösterilmiştir. Bu- gün için sistemik inflamasyonun net bir tanımla- ması olmamasına rağmen, inflamasyon kaska- dının yapıtaşları olan C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, interlökin (IL)-6, tümör nekroz fak- törü-alfa (TNF-α)’nın sistemik dolaşımda fazla miktarlarda bulunmasının sistemik inflamasyon kanıtı olduğu kabul edilmektedir (12). Dolaşım- daki adezyon molekülleri ve sitokinler sistemik damarlarda endotel hücrelerini stimüle ederek endotel disfonksiyonuna neden olur. Bunun sonucunda damar geçirgenliği artar ve oksidan yüklü makrofajlar damar duvarında birikir. Peri- ferik kan hücrelerinde, özellikle de nötrofil ve lenfositlerde olan değişiklikler; kanda TNF-α, eriyebilir TNF reseptörü (sTNF-R), IL-1, IL-6, CRP’nin artışına yol açar. Aynı zamanda hipoksi sonucu makrofajlar tarafından sitokin üretimi de artmaktadır (13). Ridker ve arkadaşları, bazal CRP düzeylerinin konsantrasyona bağımlı olarak gelecekteki kardiyovasküler olayların iki kat daha fazla ortaya çıkmasına neden olduğunu gös- termişlerdir (14). Ortaya çıkan inflamatuvar de-

ğişiklikler KOAH ve kardiyovasküler hastalıkla- rın, özellikle de koroner arter hastalığının ortak patogenezini oluşturmaktadır. Sistemik yangı- nın; ateroskleroz, iskemik kalp hastalığı, inme ve koroner ölümlerin temelini oluşturduğuna dair çarpıcı epidemiyolojik veriler bulunmaktadır.

CRP, sistemik dolaşıma salgılandığında diğer yangısal sitokinlerin üretimini artırır, komple- man sistemini aktive edebilir, düşük dansiteli li- poproteinlerin makrofajlar tarafından alımını ar- tırabilir, lökositlerin damar endoteline adezyonu- nu hızlandırabilir. Benzer şekilde, son yıllarda fibrinojen üzerinde durulmaktadır. Genel popü- lasyonda plazma fibrinojenindeki 1 g/L artış, koroner kalp hastalıkları mortalitesini 2.7 kat, KO- AH mortalitesini 3.7 kat, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ise 2.2 oranında artırmaktadır (15).

Birçok hayvan çalışmasında, akciğerde oluşan inflamatuvar değişikliklerin sistemik dolaşımda da izlendiği böylece akciğer inflamasyonunun lokal olmadığı sonucuna varılmıştır (16,17).

Hastalık evresi arttıkça inflamasyon yoğunluğu artmakta ve kardiyovasküler olayların gelişimini de hızlandırmaktadır. Semptomlardan bağımsız olarak hava yolu obstrüksiyonu da kardiyovas- küler olaylar açısından risk faktörü kabul edilmektedir (18,19).

İnflamasyon Dışı Mekanizmalar

İnflamatuvar sürecin her iki hastalığın ortak patogenezini oluşturduğu artık kesin olarak bilinmektedir. Ancak inflamasyon dışı bazı mekanizmalar da bu hastalıkların karşılıklı etkileşiminde rol oynayabilmektedir. KOAH’ı olan olgularda istirahat solunum işi fazladır. Solunum sayısı art- tıkça, solunum işi de paralel olarak artar ve egzersizde çok daha belirgin hale gelir; oksijen tü- ketim kapasitesinin %50’sini kullanır. Bu durum, azalmış kardiyak rezervi olan olgularda kardiyak fonksiyonların daha fazla azalmasına neden olur.

Hiperinflasyon nedeniyle intratorasik basınç artı- şıyla birlikte venöz dönüşte azalma, kardiyak atımın azalmasıyla sonuçlanır. Bu durum, klinik olarak dispne nedeninin akciğer ya da kalp kö- kenli olduğu ayırımını yapmakta güçlük yarat- maktadır. KOAH’da bozulmuş bir nöroregülatuar sistem vardır ve sonuçta istirahat kalp hızı artışı- na, ritm bozukluklarına ve ektopik atımlara neden olur. İnflamasyonun yanı sıra bu tür meka-

(4)

nik ve fizyolojik etkiler de KOAH’ın kardiyovas- küler olaylara zemin hazırlamasına neden ol- maktadır.

FEV₁ ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIK ARASINDAKİ İLİŞKİ

Azalmış FEV₁’i olan olgular, ateroskleroz gelişi- mi açısından risk altında olan olgulardır. Sigara içen 5924 olgu 18 yıl boyunca izlenmiş ve FEV₁ düzeyi en düşük olan gruptaki olgularda kardi- yovasküler mortalitenin daha yüksek olduğu sonucuna varılmıştır (20). Hole ve arkadaşları, en düşük FEV₁değerine sahip olanlardaki iskemik kalp hastalıklarına bağlı mortaliteyi erkeklerde

%26, kadınlarda %24 olarak bildirmişlerdir (21).

Tüm bu çalışmalardan çıkarılan sonuç; sigara içimi, hipertansiyon, total kolesterol gibi kardi- yovasküler olaylar açısından majör risk faktörle- ri dışlandığında dahi düşük FEV₁ değeri semptom olmasa da, kardiyovasküler mortalite açı- sından önemli bir risk faktörüdür. Hızlı FEV₁ kaybı olan olgularda, bu riskin daha fazla arttığı da bilinmektedir.

KOAH ve KARDİYOVASKÜLER HASTALIK BİRLİKTELİĞİNE YAKLAŞIM

KOAH ve kardiyovasküler sistem hastalıklarının patofizyolojik olarak ortak birçok yönü vardır ve sıklıkla birlikte bulunmaktadır. Bugün için KOAH ve kalp hastalıkları birlikteliğinde uygulanması gerekenler konusunda spesifik öneriler yoktur ve kılavuzlarda da yeterli düzeyde yer almamış- tır. KOAH ile ilgili “Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)”, Amerikan ve Avrupa Solunum Dernekleri (ATS ve ERS)’

nin önerilerinde, kardiyovasküler hastalıkların komorbid durum olarak sıklıkla KOAH’a eşlik ettiği bildirilmekle birlikte klinisyene bu konuda pratik bilgiler verilememektedir (22). Bunun nedeni, bu konuda kanıta dayalı verilerin yeterli ol- mamasıdır. Amerikan Kardiyoloji Koleji/Ameri- kan Kalp Birliği (ACC/AHA), kalp yetmezliği ve akciğer hastalıklarının birlikteliğine dikkat çek- miş, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) in- hibitörleri ve beta-blokerler konusunda spesifik tedavi önerilerinde bulunmuştur. KOAH; obezite ve hipertansiyon kılavuzlarında, kardiyak risk faktörü olarak yer almamıştır. Bu nedenle KOAH ve aynı zamanda obezite, hiperkolesterolemi, hi-

pertansiyon veya diğer risk faktörleri olan olgularda spesifik öneriler bulunmamaktadır (23,24). KOAH’da değerlendirilmesi gereken risk faktörleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

KOAH TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLARIN KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİ İnhale Kortikosteroidler

Akciğer inflamasyonu ile birlikte sistemik inflamasyon, KOAH progresyonu ile paralellik göste- rir ve ateroskleroz, kaşeksi, anoreksi ve osteoporoz gibi komplikasyonlara sık rastlanır. Siga- rayı bırakmış ve asemptomatik ancak, hava yolu obstrüksiyonu olan olgularda dahi düşük dereceli bir inflamasyon olduğu bilinmektedir. Sis- temik inflamasyon ve KOAH arasındaki bu ilişki ortaya konduktan sonra, “KOAH’daki inflamasyonun tedavisinde etkili olan inhale kortikosteroid tedavi ile bu komplikasyonların tedavisi mümkün olabilir mi?” sorusu gündeme gelmiş ve inhale kortikosteroidlerin kardiyovasküler mortalite üzerindeki etkileri araştırılmaya baş- lanmıştır. İnhale kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımının; akciğer inflamasyonu, hava yolu hiperreaktivitesi, semptom ve atak sayısında

Tablo 1. KOAH olgularında değerlendirilmesi ge- reken kardiyak risk faktörleri.

• Hipertansiyon

• Diabetes mellitus

• Kolesterol düzeyleri

• Renal yetmezlik

(glomerüler filtrasyon oranı < 60 mL/dakika)

• Mikroalbuminemi

• Obezite

• Fiziksel inaktivite

• Aile öyküsü

• Rutin solunum testi değerlendirmesi - FEV₁

- FVC veya FEV₆

• Ek patoloji saptanırsa - Postbronkodilatör FEV₁ - Akciğer volümleri - Difüzyon kapasitesi - Egzersiz testi

(5)

azalmaya neden olduğu bilinmektedir. İnhale steroidler sadece akciğer inflamasyonunu değil aynı zamanda sistemik inflamasyonunu da azaltmaktadır. Macie ve arkadaşlarının çalışma- sında, KOAH’lı olgularda inhale kortikosteroidlerin mortaliteye etkileri değerlendirilmiştir (25).

Altmış beş yaş üzeri inhale kortikosteroid alan KOAH’lı olgularda, tüm nedenlere bağlı mortalitede %25, 34-65 yaş arası olgularda ise %50 oranında azalma saptanmıştır. Tüm olgu gru- bunda inhale steroid tedavi ile en önemli mortalite nedeni olan kardiyovasküler sistem hastalık- larında %40 oranında azalma bildirilmiştir. Sade- ce bronkodilatör tedavi alan grupta mortalite, bronkodilatör almayan ya da bronkodilatör ve inhale steroid alan gruba göre daha yüksek bu- lunmuştur. İnhale kortikosteroid tedavi alan 371 KOAH’lı olguda, 50-200 µg beklometazon veya eşdeğeri tedavi alan grupta, akut miyokard in- farktüsü riskinde %32 oranında rölatif risk azal- ması görülmüştür (26). “TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH)” çalışmasında ise;

salmeterol/flutikazon kombinasyon tedavisi ile tüm nedenlere bağlı mortalite %17.5 oranında azalmıştır (11). Soriano ve arkadaşlarının çalış- masında, inhale kortikosteroid ve uzun etkili beta-agonist kombinasyon tedavisinin atak sonra- sı 90 gün içinde uygulanması ile yeniden hospi- talizasyon oranını ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (27). Antiinflamatu- var tedaviler ile KOAH’ın temel morbidite ve mortalite nedeni olan kardiyovasküler patolojile- re, özellikle de patogenezinde inflamasyonun rol oynadığı aterosklerotik kalp hastalığına karşı koruyucu etki ortaya çıkmaktadır.

Bronkodilatörler

Bugüne kadar KOAH ve astım tedavisinde yer alan kısa ya da uzun etkili β₂-agonistler ile kar- diyovasküler yan etkiler arasındaki ilişki sık araştırılan konulardan birisi olmuştur. Beta-adre- noreseptörlerin, kalpte miyokardiyal kronotropik ve inotropik etkileri olduğu bilinmektedir.

Oral ve nebülize β₂-agonistlerin kullanımıyla kardiyovasküler mortalitede artış bildirilmiştir (28). Kararsız anjina veya akut miyokard infark- tüsü nedeniyle hospitalize edilen 630 hastanın, bu patolojiler gelişmeden 90 gün önceki tıbbi tedavileri değerlendirilmiş ve beta-agonist kulla-

nan olgularda sigara içimi, KOAH öyküsü, kar- diyovasküler hastalık ya da kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olarak akut koroner sendrom riskinin belirgin olarak arttığı gösteril- miştir (29). İnhale beta-agonistler, miyokardiyal iskemiyi çeşitli mekanizmalarla artırmaktadır.

Bu ilaçlar akciğerlerden emilir ve kalbe, ilk eli- minasyona uğramadan geçer. Selektif olan beta- agonistler, kronotropik ve inotorpik etkileri nedeniyle atriyal ve ventriküler ektopik atımları ar- tırmaktadır. Ayrıca, geçici hipoksemi ve miyokardiyal iskemiye neden olmaktadır. Beta-bloker almayan olgularda ise bu etkiler çok daha belirgin olarak ortaya çıkar. KOAH’da, beta- agonist kullanımında kardiyovasküler öykü dik- katle değerlendirilmelidir. Kardiyovasküler yan etkiler, kısa etkili antikolinerjiklerle de ortaya çı- kabilmektedir. Kısa etkili antikolinerjik olan ipratropium bromürün 827 KOAH’lı olguda tedavide yer almasıyla, kullanmayanlara göre mortalitenin %60 daha fazla olduğu, kısa etkili antikolinerjiklerin kardiyovasküler komplikasyonları

%10-20 oranında artırdığı bildirilmiştir (5,30).

Uzun etkili antikolinerjiklerin ise solunumsal ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı, kardiyak mortaliteyi artırmadığı saptanmıştır (31).

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM İLAÇLARININ KOAH’DAKİ YERİ NEDİR?

Statinler

Statinlerin temel vasküler etkileri lipoprotein metabolizması üzerinedir. Endotel bağımlı vazo- dilatasyonu ve dolaşımdaki endotelyal progeni- tör hücrelerin sayısını artırır. Bu şekilde, statinlerin kolesterol sentezini inhibe etme etkilerinin yanı sıra önemli biyolojik etkileri de ortaya çık- maktadır, buna “pleiotropik etki” adı verilir. An- tiinflamatuvar ve antitrombotik özellikler, statinlerin başlıca “pleiotropik” etkileridir. Ateroskle- roz üzerindeki etkileri sadece kolesterol sentezi inhibisyonu üzerinden değil aynı zamanda -ate- rosklerozun patogenezinde de inflamasyon rol oynadığından- antiinflamatuvar etkilerle de ger- çekleşmektedir. Statinlerin, lökosit fonksiyonel antijen-1 (LFA-1) ekspresyonunu azaltması, proinflamatuvar sitokinlerin salınımının inhibisyonu gibi immünmodülatör etkileri de bulun- maktadır. Bu etkiler nedeniyle, koroner arter

(6)

hastalığı dışında T-helper 1 aracılı otoimmün hastalıklarda, romatiod artrit ve multipl skleroz gibi hastalıklarda kullanılabilme potansiyeli var- dır (32). Kardiyovasküler patolojiler ve iskemik kalp hastalıkları sıklıkla KOAH’a eşlik ettiğin- den statinlerin KOAH tedavisinde yer alması, böylece primer hastalık tedavisine antiinflamatuvar katkısının yanı sıra aterosklerozu önleye- rek mortalitenin azaltılması tartışılmaktadır. Is- hida ve arkadaşlarının çalışmasında, 65 yaş üzeri KOAH’lı olgularda statin kullanımı ile kar- diyovasküler ve KOAH mortalitesi arasında negatif korelasyon saptanmıştır (33). Statinlerin pleiotropik etkilerinin KOAH ve influenza mortalitesi üzerindeki etkilerinin belirlenmesi ama- cıyla yapılan çalışmada, statin kullanımı ile KO- AH’a ve influenzaya bağlı ölümlerin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (34).

DİĞER TEDAVİLER

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri, Anjiyotensin Reseptör Blokerleri

Renin-anjiyotensin sistem (RAS) aktivitesinin anlamlı proinflamatuvar, profibrotik, vazo- konstrüktör etkileri bulunmaktadır. KOAH’da sempatik sistem ve RAS aktivasyonu vardır.

Bu aktivasyonla solunum kaslarında negatif sistemik etkiler ortaya çıkar. Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri; pulmoner vasküler yapılar, solunum işi ve solunum kas fonksiyonları, periferik oksijen kullanımı ve inflamasyon üzerindeki olumlu potansiyel etkileri nedeniyle KOAH’lı olgularda yarar sağ- layabilmektedir (35). Düşük ACE aktivitesi, egzersizde doku oksijenlenmesi artışına neden olarak pulmoner hemodinaminin düzenlenme- sini sağlar. Benzer şekilde, anjiyotensin II tip I reseptör blokerleri sempatik ve RAS sistemini inhibe ederek hem solunum kasları üzerindeki olumsuz etkiyi ortadan kaldırır, hem de antiinflamatuvar etkileri görülür. Tüm bu olumlu etkiler nedeniyle, KOAH’lı olgularda ACE inhibi- törleri ve anjiyotensin II tip I reseptör blokerle- rinin tedavide kullanımının uygun olacağını düşünen araştırmacılar vardır (36). Mancini ve arkadaşlarının çalışmasında; statinler, ACE in- hibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerler (ARB)’in ya da bu ilaçlardan oluşan kombi-

nasyon tedavilerinin kardiyovasküler olayları, KOAH’a bağlı hospitalizasyonu ve total mortalite oranlarını azalttığı böylece prognozu iyileş- tirdiği saptanmıştır (37). Bu tedavilerin, tek başına ya da kombine kullanımda çift yönlü koruyucu etki göstermesi nedeniyle KOAH’da da kullanımı önerilmiştir. Sonuç olarak; statinler, ACE inhibitörleri, ARB’ler KOAH’da hem antiinflamatuvar hem de kardiyovasküler koruyucu tedaviler olarak yerini alabilir. Günü- müzde kılavuzlarda bu tedavilerin yer almama- sının nedeni, bu konularda yapılmış yeterli sa- yıda prospektif ve kontrollü çalışmaların olma- masıdır.

Beta-Blokerler

Amerikan Kardiyoloji Dernekleri, beta-blokerlerin bronkospazmı olmayan KOAH’lı olgularda kullanılabileceğini, metoprolol ve bisopro- lolün beta-1 selektivitelerini kaybettiğini ve bu nedenle sadece astımlı olgularda kullanılma- ması gerektiğini vurgulamaktadır (23). Kardi- yoselektif beta-blokerlerin KOAH’lı olgularda 2 gün-12 hafta arasında kullanıldığı çalışmala- rın değerlendirildiği 20 randomize kontrollü çalışmanın sonucunda FEV₁ ve semptomlar üzerinde hiçbir olumsuz etkisi saptanmamış ve bu tedavileri alan olguların da medikasyonları- nın kesilmemesi gerektiği bildirilmiştir (38).

Sonuç olarak; metoprolol, bisoprolol ve ateno- lol gibi kardiyoselektif beta-blokerlerin KO- AH’lı olgularda güvenle kullanılabileceği öngö- rülmektedir.

KARDİYOVASKÜLER KOMORBİDİTENİN PROGNOZA ETKİSİ

KOAH’da mortalite nedenleri olan risk faktörle- ri daha önce değerlendirilmiş ve ileri yaş, hiper- kapni, uzun süreli oral kortikosteroid tedavi, depresyon, düşük beden kitle indeksi, kötü ya- şam kalitesi, daha önce sık hastaneye yatış ve komorbiditeler kötü prognostik faktörler olarak belirlenmiştir (39,40). KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan olgularda mortalite, mortaliteyle ilişkili faktörler araştırılmış ve kar- diyovasküler komorbiditenin sağlık durumu kötü olan olgularda en önemli risk faktörü ol- duğu gösterilmiştir (41). Komorbiditelerin prognostik etkilerinin incelendiği Çilli ve arka-

(7)

daşlarının çalışmasında, KOAH’lı olgularda; hipertansiyon (%22), koroner arter hastalığı (%8.9), diabetes mellitus (%7.4), kanser (%6.4), kalp yetmezliği (%4.9) ve serebrovas- küler hastalıklar (%2) gibi komorbid durumlar saptanmıştır (42). Bir başka çalışmada yaş, EKG’de sağ ventrikül hipertrofisi, miyokard in- farktüsü ya da iskemi bulguları, FEV₁’in 590 mL altında olması ölümle ilişkili risk faktörleri olarak bildirilmiştir (43). Komorbid durumların prognoz üzerindeki direkt etkileri, özellikle de kardiyovasküler patolojilerin KOAH prognozu- nu etkileyen en önemli hastalık grubu olduğu açıkça görülmektedir.

KOAH’LI OLGULARDA MORTALİTENİN ÖNGÖRÜLMESİ

Mortalite risklerinin önceden belirlenebilmesi ve tedavinin yönlendirilmesi büyük önem taşımak- tadır. Bu nedenle KOAH komorbiditeleri de er- ken dönemde saptanmalı ve tedavi komorbid durumlar düşünülerek planlanmalıdır. Altta yatan mortalite nedenlerinin karmaşıklığı bu du- rumların net olarak belirlenmesini zorlaştırmak- tadır.

Sonuç olarak, KOAH, tüm dünyada morbidite ve mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Özel- likle kardiyovasküler komorbid durumların hastane yatışı ve mortalite üzerinde belirgin etkisi vardır. Bu komorbid durumların KOAH’a eşlik edeceğinin bilinmesi ve hastalık izlemi sı- rasında değerlendirilmesi büyük önem taşı- maktadır. Artık günümüzde kardiyoprotektif ilaçların KOAH tedavisinde yer alması gün- demdedir. Ancak halen kardiyoloji ve göğüs hastalıkları tanı ve tedavi kılavuzlarında, randomize kontrollü çalışmaların ve kanıta dayalı bil- gilerin sınırlı olması nedeniyle yeterli bilgi bu- lunmamaktadır. KOAH’ın, sistemik ve pulmoner inflamasyonun bir sonucu olduğundan yola çıkarak akciğer kanseri ve kardiyovasküler hastalıklar gibi komorbid durumların da irde- lendiği kompleks bir hastalık olarak değerlen- dirilmesi gereklidir. Gelecekte KOAH ve kardi- yovasküler hastalıklar ilişkisini araştıran randomize, kontrollü, çok merkezli çalışmalar plan- lanmalıdır, çünkü bu konuda aydınlatılması gereken daha birçok nokta bulunmaktadır.

KAYNAKLAR

1. Murray CJ, Lopez AD. Regional patterns of disability-free li- fe expectancy and disability adjusted life expectancy: Glo- bal burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1347-52.

2. Jemal A, Ward E, Hao Y, et al. Trends in the leading ca- use of death in the United States,1970-2002. JAMA 2005;

294: 1255-9.

3. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of morta- lity and disability by cause 1990-2020: Global burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498-504.

4. Bouros D, Kottakis J, Le Gros V, et al. Effects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory capacity in COPD patients with poor FEV₁reversibility. Curr Med Res Opin 2004; 20: 581-6.

5. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticho- linergic bronchodilator on the rate of decline of FEV₁. The Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497-505.

6. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obst- ructive lung disease: A clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.

7. Sin DD, McAlister FA, Man SF, et al. Contemporary ma- nagement of chronic obstructive pulmonary disease: A scientific review. JAMA 2003; 290: 2301-12.

8. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, et al. Association bet- ween chronic obstructive pulmonary disease and syste- mic inflamation: A systematic review and a meta-analy- sis. Thorax 2004; 59: 574-80.

9. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, et al. Health care utiliza- tion in chronic obstructive pulmonary disease. A case- control study in a health maintenance organization.

Arch Intern Med 2000; 160: 2653-8.

10. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, et al. Hospitali- zations and mortality in the lung health study. AJRCCM 2002; 166: 333-9.

11. McGarvey LP, John M, Anderson JA, et al. Ascertain- ment of cause specific mortality in COPD- operations of the TORCH Clinical Endpoint Comittee. Thorax 2007; 62:

411-5.

12. Danesh J, Collins R, Appleby P, et al. Association of fib- rinogen, C-reactive protein, albumin or leukocyte count with coronary heart disease: Meta-analyses of prospecti- ve studies. JAMA 1998; 279: 1477-82.

13. Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The nature history of COPD. Eur Respir J 2006; 27: 627-43.

14. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the predic- tion of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000; 342: 836-43.

15. Danesh J, Lewington S, Thopmson SG, et al. Plasma fib- rinogen level and the risk of major cardiovascular dise- ases and nonvascular mortality: An individual partici- pant meta-analysis. JAMA 2005; 294: 1799-809.

(8)

16. Fukushima R, Alexander JW, Gianotti L, Ogle CK. Isola- ted pulmonary infection acts as a source of systemic tu- mor necrosis factor. Crit Care Med 1994; 22: 114-20.

17. Mukae H, Hogg JC, English D, et al. Phagocytosis of par- ticulate air pollutans by human alveolar macrophages stimulates the bone marrow. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 279: 924-31.

18. Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstruc- tive pulmonary disease at increased risk of cardiovascu- lar diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107: 1514-9.

19. Sin DD, Man SF. Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Can J Physiol 2007; 85: 141-7.

20. Beaty TH, Newhill CA, Cohen BH, et al. Effects of pul- monary function on mortality. J Chronic Dis 1985; 38:

703-10.

21. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, et al. Impaired lung function and mortality risk in men and women: Findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996; 313: 711-5.

22. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.

Global strategy for the diagnosis, management and pre- vention of chronic obstructive lung disease.

NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, MD: National Heart, Lung and Blood Institute; 2001. Update of the ma- nagement sections. GOLD web site (www.gold- copd.com). Date updated: July 2003.

23. Andrus MR, Holloway KP, Clark DB. Use of beta-blockers in patients with COPD. Ann Pharmacother 2004; 38:

1094-101.

24. Rennard SI. Clinical approach to patients with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 94-100.

25. Macie C, Wooldrage K, Manfreda J, Anthonisen NR. Inha- led corticosteroids and mortality in COPD. Chest 2006;

130: 640-6.

26. Huiart L, Ernst P, Ranouil X, Suissa S. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarcti- on in COPD. Eur Respir J 2005; 25: 634-9.

27. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20:

819-25.

28. Suissa S, Hemmelgran B, Blais L, et al. Bronchodilators and acute cardiac death. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1598-602.

29. Au DH, Curtis JR, Every NR, et al. Association between inhaled β-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest 2002; 121: 846-51.

30. Ringbaek T, Viskum K. Is there any association between inhaled ipratropium and mortality in patients with COPD and asthma. Respir Med 2003; 97: 264-72.

31. de Luise C, Lanes SF, Jacobsen J, et al. Cardiovascular and respiratory hospitalizations and mortality among users of tiotropium in Denmark. Eur J Epidemiol 2007;

22: 267-72.

32. Endres M. Statins: Potential new indications in inflam- matory conditions. Atheroscler Suppl 2006; 7: 31-5.

33. Ishida W, Kajiwara T, Ishii M, et al. Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: A population-based analysis in Japan.

Tohoku J Exp Med 2007; 212: 265-73.

34. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-de- pendent effects of statins. Chest 2007; 131: 1006-12.

35. Forth R, Montgomery H. ACE in COPD: A therapeutic tar- get? Thorax 2003; 58: 556-8.

36. Mascitelli L, Pezzetta F. Renin-angiotensin system bloc- kade and COPD. Chest 2006; 129: 1734-5.

37. Mancini GB, Etminan M, Zhang B, et al. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-conver- ting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor bloc- kers in patients with chronic obstructive pulmonary di- sease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2554-60.

38. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta- blockers for chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database Syst Rev 2002; (2): CD003566.

39. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echaugen A, et al. Mortality after hospitalization for COPD. Chest 2002; 121: 1441-8.

40. Groenewegen KH, Schols AM, Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospitalization for acu- te exacerbation of COPD. Chest 2003; 124: 459-67.

41. Gudmundsson G, Gislason T, Lindberg E, et al. Mortality in COPD patients discharged from hospital: The role of treatment and co-morbidity. Respir Res 2006; 7: 109.

42. Cilli A, Uslu A, Oğüş C, Ozdemir T. The effect of comorbi- dity on prognosis in patients with COPD. Tuberk Toraks 2004; 52: 52-5.

43. Incalzi RA, Fuso L, De Rosa M, et al. Co-morbidity contri- butes to predict mortality of patients with chronic obstruc- tive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10: 2794-800.