İN VİTRO FERTİLİZASYON İLE İLİŞKİLİ VENÖZ TROMBOEMBOLİ BAŞARILI SİKLUSLARDA
RİSK ARTIŞINI VE İNSİDANSI BELİRLEMEYE YÖNELİK YAKLAŞIM
Amaç: Başarılı sikluslarda IVF ve ovaryen hiperstimülasyon (OHSS) ile ilişkili venöz tromboembolide (VTE) risk artışını ve insidansı belirlemek
Düzenleme: Kohort çalışması Ayarlayan: Popülasyon temelli
Hasta(lar): İsveç’te 10 yıllık süreçteki (1999-2000) tüm doğumlar (n=964532)
Müdahale(ler): IVF ile olan ve olmayan tüm olgularda VTE’lerin karşılaştırılması. Ulusal Doğum Kayıtları ile Ulusal Taburcu Kayıtları ve Ulusal IVF Kayıtları arasında çapraz karşılaştırma yapılmıştır. Odds ratio (olasılık oranı) ve %95 güvenlik aralığı hesaplamasında lojistik regresyon analizleri kullanılmıştır.
Asıl sonuç ölçütü (ölçütleri): İlk trimester VTE riski
Sonuç(lar): IVF ile ilişkili ilk trimester VTE sıklığı %0.2 bulunmuştur, bu oran geride kalan popülasyon ile karşılaştırıldığında 10 katı kadar yükseklik göstermektedir. OHSS ile komplike olan IVF gebeliklerin %6-7’sinde 100 kat kadar artmış VTE riski görülmektedir, OHSS olmadığı durumda ise risk artışı 5 katı kadardır. IVF ile ilişkili VTE’ler gebeliğin ortalama 62. gününde tanı almaktadır, ilk trimesterden sonra dondurulmuş embriyo yerleştirilmesi veya IVF ile ilişkili VTE riskinde artış görülmemektedir.
Çıkarım(lar): OHSS olan hastaları ilk trimester boyunca düşük molekül ağırlıklı heparin trombofilaksisine almak veya OHSS için yüksek risk altında olan hastalara dondurulmuş embriyo transferi uygulamak VTE riskini büyük oranda azaltmaktadır. (Fertil Steril 2012;97:95-100
©2012 by American Society for Reproductive Medicine)
Anahtar sözcükler: Venöz tromboemboli, ART, IVF, ovaryen hiperstimülasyon sendromu, risk faktörleri, gebelik
1978’de Edwards ve Steptoe tarafından ilk başarılı siklusun bildirlmesini takiben dünya çapında IVF uygulamasında inanılmaz bir artış gözlenmiştir (1). İsveç’te, yılda 13000 IVF siklusu gerçekleştirilmektedir ve yılda (2207) bunların yaklaşık 3000’i sağlıklı sonuçlanmaktadır (2).
Ovaryen hiperstimülasyon sendromu (OHSS), IVF’in iyatrojenik ve potansiyel olarak fatal bir komplikasyonudur, tüm IVF sikluslarının yaklaşık %33’ünde hafif formları gelişirken başarılı IVF sikluslarının %3-8’inde orta derecede veya ağır OHSS formları gelişmektedir (3). Ovaryen stimülasyondan sonra ovulasyonun hCG ile indüksiyonunun veya gerçekleşmiş gebelikte endojen hCG verilmesinin yönetimi OHSS gelişiminde asıl mekanizmayı teşkil etmektedir (4, 5). Hızla yükselen E2 seviyeleriyle uyumlu olacak biçimde, hCG uygun zemin olan kadınlarda OHSS gelişmesine yol açabilir. Bunun bir sonucu olarak, üçüncü boşluğa sıvı geçişi görülür ve bu da hemokonsantrasyona sebep olur. Bu mekanizmaların hepsi, hiperkoagülabiliteye zemin hazırlar ve bu da venöz tromboemboli için artmış risk anlamına gelmektedir (5-7).
On yıllardır süren çalışmalara rağmen, OHSS’nin arkasındaki mekanizmalar halen tam olarak anlaşılabilmiş değildir. IVF ile ilişkili venöz tromboembolizm, üst ekstremite ve boyun gibi alışılmışın dışında bölgelere yerleşme eğilimi gösterir, oysa ki venöz tromboemboli normalde sıklıkla sol bacakta görülmektedir (5-7). Bunun nedeni bilinmemektedir, ama olası bir açıklama, artmış peritoneal sıvının (inflamatuar nitelik gösteren) torasik kanallardan subklavyen venlere drene olmasıdır (8). Buna bağlı olarak trombomodulin seviyeleri azalırken, doku faktörleri artış gösterir, bu da vücudun üst yarısında bölgesel olarak VTE riskinin artması anlamına gelmektedir
(9). Diğer bir hipotez de, bu risk artışının juguler veya subklavyen venlere yakın brankial kistlere bağlı olduğudur. OHSS’de bu kistler, kan akımından kaçan sıvıyla dolar (10). İn vitro fertilizasyon siklusları da artmış arteryel tromboz riskiyle ilişkilidir. Bunların embriyo transferinden ortalama 10 gün sonra meydana geldiği bildirilmektedir, bu dönem VTE gelişiminden daha erkendir çünkü VTE, embriyo transferinden ortalama 40-42 gün sonra meydana gelmektedir (5, 11).
IVF ile ilişkili VTE sıklığı, tedavi sikluslarında yaklaşık %0.1 olarak bildirilmiştir (12,13).
Görece az sayıdaki olgudan elde edilen verilere göre, OHSS ile ilişkili VTE riski %0.8 ile %2.4 arasındadır (14-16). Ancak, ilk trimesterde IVF ile ilişkili artmış VTE riski veya insidansı üzerine geniş vaka serilerine dayanarak hazırlanmış sağlam veriler bulunmamaktadır.
Çalışmamız 10 yıllık bir zaman diliminde İsveç’te 1 milyon gebelikten doğum yapan kadınlar arasında OHSS varlığında veya yokluğunda IVF ile ilişkili VTE insidansını belirlemeyi amaçlamaktadır.
Materyel ve Metodlar:
İsveç’te hemen hemen tüm doğumlar Tıbbi Doğum Kayıtları’na (MBR) girilmektedir, bu kayıtlar kadınların bizzat kendilerinden alınan bilgiler (kimlik numarası [PIN], kilo, boy, parite, tütün kullanımı), doğuma dair bilgiler (tanılar, bebek sayısı, doğumda gebelik haftası, yöntemler, doğum tarihi ve hastaneye yatış zamanı) ve sonuçlara dair bilgiler (APGAR skoru, fetal ağırlık, tanılar) içermektedir. İsveç’te, hastanede en az bir gece geçiren tüm kadınlar hastanede kalan hasta olarak kabul edilir ve Ulusal Taburcu Kayıtları’na (NDR) bilgileri girilir, bu kayıtlarda kimlik numaraları, tanılar ve hastaneye yatış zamanı yer almaktadır. İsveç IVF kayıtları ise embriyo transfer tarihi, IVF tipi ve bebeğin doğum tarihini içermektedir. Her İsveçliye has olan kimlik numarasını kullanarak ve Tıbbi Doğum Kayıtları ile Ulusal Taburcu Kayıtlarını karşılaştırarak, İsveç’te 1999 ile 2008 yılları arasında tüm gebeliklerin içinde gebelikte ve postpartum 42. günde VTE tanısı alan kadınları belirlemek mümkün olmuştur.
VTE olarak sınıflandırılmış tanı kodları (Uluslar arası Hastalık Sınıflaması, 10.
güncelleme [ICD-10]), gebelikte derin ven trombozu (O223, O228), postpartum derin ven trombozu (O871), gebelik sinus trombozu (O225), postpartum sinus trombozu (O873), gebelikte pulmoner emboli (O882) ve bunların yanı sıra gebe olmayanlarda tanı numaraları I81, I822, I823, I676, I636, I828, I26*’dır. Ovaryen hiperstimülasyon sendromu, OHSS sonucu olarak hastaneye yatma ihtiyacı duyulması olarak tanımlanmıştır (N981). İn vitro fertilizasyon tedavisi, taze IVF/ICSI (intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu) ve donmuş embriyo yerleştirilmesi (FER) siklusları (ovulasyon indüksiyonu olan ve olmayan sikluslar) olarak ikiye ayrılmıştır. Parite, hiç doğum yapmamış, bir ya da iki doğum yapmış (referans) ve 2’den fazla doğum yapmış olarak sınıflandırılmıştır. Çoğul gebelikler, birden fazla fetus içeren gebeliklerdir. Tütün alışkanlığı, sigara içmeyenler ve erken gebelikte sigara içenler (günlük olarak tüketenler) olarak ikiye ayrılmıştır.
İsveç’te IVF tedavisi alan kadınların hemen hemen hepsi IVF kayıtlarında listelenmiştir (2). Bu da bize başarılı IVF gebeliklerinde bir komplikasyon olarak VTE’si olan kadınları belirlemeye yardımcı olmuştur. IVF kayıtlarında yer almayan ve OHSS tanı koduyla doğum yapan kadınlar da vaka olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Çünkü IVF ile ilişkili VTE’lerin çoğu aslında OHSS ile ilişkili olarak gelişmektedir. VTE riskinin değerlendirilmesinde OHSS gelişen ve gelişmeyen IVF siklusları olarak ayırarak incelemek daha doğru olacaktır. İlk trimesterde gelişen venöz tromboemboli IVF tedavisine bağlı gelişen olası komplikasyonlardan biri olarak değerlendirilmiştir. Ek olarak, çalışma sürecinde doğum yapmayan OHSS’li kadınların tümü
Ulusal Taburcu Kayıtları ile karşılaştırılmış ve bu da bizim doğum yapmayanlardaki VTE insidansı hakkında fikir sahibi olmamızı sağlamıştır.
İsveç’te bir yılda gebe kadınların yaklaşık 65’inde VTE geliştiğini ve bunların 20-25’inin ilk trimesterde olduğunu düşünmekteyiz (17). Çalışmamızda 10 yıllık ele almayı amaçladık (200- 250 adet ilk trimesterde gerçekleşen VTE).
VTE’lerin çoğunluğu için, VTE’lerin hangi trimesterde geliştiğini belirlemek güçlük yaratmamıştır. Ancak ICD-10 kodları ICD-9 kodlarına göre daha az spesifiktir. Doğum yaklaştıkça, ICD-10’a göre o882 kodlu obstetrik emboli antepartum ve postpartum gelişebilmektedir.
Araştırma Komitesinin Etik Kurulu’ndan kişisel tıbbi kayıtlara erişmek için iznimiz bulunmamaktadır. Emin olamadığımız durumlarda, doğum gününden önce veya doğumun gerçekleştiği günde hastaneye yatan kadınları, şayet hastanede kalış süreleri 3 günü geçerse postpartum olarak sınıflandırdık. Çalışmamızın odak noktası IVF ile ilişkili ilk trimester VTE’leri olduğu için bu sınıflama bizim için sorun teşkil etmedi. Ulusal Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı’ndan ve Ulusal Taburcu Kayıtları’na (NDR) ulaşmadan önce tüm veriler anonim olarak toplanmıştır ve her kimlik numarası her kadın için hayali bir değişken ile ve her yeni doğum için hayali bir sayı ile temsil edilmiştir. Bu çalışma Stokholm’deki Bölgesel Etik Derleme Kurulu tarafından onaylanmıştır (no: 2009/713).
Kuvvet tayini (Power hesabı)
Gebelikte tromboembolik komplikasyonların riski 10000 gebelikte 7 oranındadır, bu oran tüm trimeterlerde eşit dağılımdadır (17). Bu yüzden, VTE’nin her trimesterde beklenen gelişme oranı 10000’de 2.3’tür. bunun sonucu olarak, çift taraflı %5 güven aralığını (CI) kullanarak IVF tedavisinde VTE riskinde 5 katı kadar artış olduğu %99 kuvvetle (power) söylenebilir ve aynı şekilde IVF ile ilişkili hastane bakımı gerektiren OHSS’de (%10 sıklıkla görülen orta veya ciddi OHSS) 5 katı kadar artış olduğu da %99 kuvvetle (power) belirlenebilir.
İki katı riski (doubled risk) belirleme kuvveti sırasıyla %99 ve %48’dir.
İstatistiksel analiz
Sonuç değişkenleri (ilk trimesterde tromboz gelişebilirliği) ve açıklayıcı değişkenler (IVF, OHSS, anne yaşı, çoğul gebelik, beden kitle indeksi [BMI] ve sigara içme) arasındaki ilişkinin belirlenmesinde çift değişkenli ve çoğul lojistik regresyon analizleri kullanılmıştır. P değeri <0.1 olan değişkenler çok değişkenli analizlere dahil edilmiştir. OHSS, IVF’in bir sonucu olduğu ve bağımsız bir değişken olmadığı için, OHSS’li ve OHSS olmayan IVF tedavisinin VTE için bir risk faktörü olma ayırt edebilmekte çok değişkenli analizlerde yeni bir hayali değişken yarattık:
IVF’siz (referans), OHSS olmayan IVF ve OHSS’li IVF (18). IVF ilk trimester VTE’de bir risk faktörü olma durumunu değerlendirirken, IVF siklusları da taze IVF siklusları (ovülasyon indüksiyonu olan sikluslar) ve donmuş embriyo yerleştirilmesi (FER) olarak kategorize edilmiştir: IVF’siz (referans), OHSS olmayan IVF, OHSS olan IVF ve FER. Diğer açıklayıcı değişkenler arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Relatif risk odds ratio (olasılık oranı) (ORs) ve %95 güven aralığı (CI) esas alınarak belirlenmiştir. Tüm istatistik hesaplar SPSS yazılımı kullanılarak yapılmıştır (Statistical Package for the Social Sciences-Sosyal Bilimler için İstatistik Paketi). P değerinin <0.05 olması istatistik açıdan anlamlı kabul edilmiştir.
Sonuçlar
Tablo 1’de görüldüğü gibi, IVF tedavisi alan kadınlar geride kalan popülasyondan daha yaşlı olmaları, daha düşük beden kitle indeksine sahip olmaları ve daha az sigara içmeleri ile ayrılmaktadır. Bu kadınlarda ayrıca geride kalan popülasyon ile karşılaştırıldığında sezaryen doğum insidansı daha yüksektir. Bu kadınların tekiz gebeliklerinden doğan bebekler daha düşük doğum tartısına sahiptir, daha erken doğarlar ve gebelik haftasına göre küçük olma riski geride kalan popülasyondan iki kat daha yüksektir. Çoğul gebeliklerin sonuçları IVF grubuyla kontrol grubu arasında benzerdir. IVF ile ilişkili çoğul gebeliklerin riskinde 1999’da %22’den 2007’de
%5’e kademeli olarak azalma görülmüştür. Fakat çoğul gebelikler ilk trimester VTE’leri için risk artışı teşkil etmemektedir (OR 1.4, %95 CI 0.5-3.8).
Tablo 2’de IVF ile ilişkili VTE’lerin sonuçlarına dair analizimizi yayınlıyoruz. IVF gebeliklerde geride kalan IVF olmayan popülasyon ile karşılaştırıldığında antepartum VTE riski yaklaşık 3 katı kadar artış göstermiştir. IVF’li kadınlarda ilk trimesterde VTE riskini yaklaşık
%0.17 olarak bulduk (19.914’te 32), bu oran geride kalan popülasyondakinin 10 katı kadar yüksektir. İlk trimesterden sonra IVF gebelikleri ile geride kalan popülasyonun gebelikleri arasında VTE riski açısından fark yoktur.
Tablo 3’te ilk trimesterde VTE için risk faktörlerini yayınlıyoruz. IVF tedavilerine dair yapılan subanalizlerine göre, geride kalan popülasyonla karşılaştırıldığında OHSS’li kadınlar ilk trimesterde VTE açısından 100 katı kadar artmış risk altındadır, OHSS olmayan kadınlarda ise risk artışı 5 katı kadardır. Donmuş embriyo transferi sikluslarında VTE açısından risk artışı söz konusu değildir. Çok değişkenli analizlerde de anlamlı fark yoktur. İlk trimesterde VTE açısından diğer risk faktörleri arasında obezite üç kat risk artışı ile ilişkili bulunmuştur. 40 yaş üstü kadınlar 2 kat artmış risk taşımaktadır. Doğum yapmamış kadınlar arasında 1.360 OHSS olgusu bulunmuştur. Bu grupta 7 olgu VTE tanısı almıştır (yani VTE insidansı 7/1360’dır=%0.5).
Elimizde bu gebeliklerin nasıl sağlandığına dair veri bulunmamaktadır.
OHSS ile ilişkili VTE vakaları gebeliğin ortalama 60. gününde saptanmıştır, OHSS tanısı almamış IVF vakalarında ise VTE tanısı gebelik sonrası ortalama 68. günde konmuştur (Şekil 1).
IVF gebeliklerin yaklaşık %6 ile %7’si OHSS ile komplikedir ve bu oran çalışma süreci boyunca sabit kalmıştır.
Tartışma
Bulgularımız IVF tedavisi sonrası VTE insidansının %0.2 kadar olduğunu göstermektedir.
OHSS sonrası ise bu oran %1.7 kadardır (önceki tahminlere oldukça yakın [14-16]). İlk trimesterdeki VTE’de 10 kat artmış riski ve antepartum VTE’de 2.8 kat artmış riski de işaret eden bulgumuz, daha önce Norveç’te yapılan bir çalışmada bulunan değerlerle örtüşmektedir. Bu çalışmada antepartum tromboz riskinin 5 kat daha yüksek olduğu belirtilmiştir (tekiz ve ikiz gebeliklerde 4.3 ila 6.6 kat artmış risk) (19). Böylece IVF ile ilişkili VTE’de 2.8 kat artmış riskin neredeyse tamamı ilk trimesterde artmış riske işaret etmektedir. Geride kalan populasyon ile karşılaştırıldığında, OHSS olmaması durumunda taze IVF ile ilişkili risk 5 kat artarken, OHSS varlığında bu risk ilk trimesterde 100 kat kadar artmaktadır. IVF tedavisinde venöz tromboemboli gebeliğin 62. gününde (veya embriyo transferinden 42- 46 gün sonra) meydana gelmiştir. Yani, embriyo transferi sonrası geçen gün sayısı önceki çalışmalarda bildirilen 40-42 günden hafifçe fazladır (5,11). OHSS’nin bir komplikasyon olarak gelişmemesi için harcanan büyük çabayı bildiğimiz için, IVF ile ilişkili OHSS gelişiminde hep aynı sabit oranı (%6 ila %7) bulmaktan duyduğumuz büyük hayreti belirtmeliyiz. Donmuş embriyo transferinde ise risk artışı
görülmemiştir, bu durum ovulasyon indüksiyonunun uygulanmamasına veya nadiren uygulanmasına bağlı olabilir.
Çalışmamızın değeri, bilgileri prospektif olarak elde edilen yaklaşık 1milyon gebeliği ele alan geniş populasyon temelli bir çalışma olmasından kaynaklanır. Diğer yandan VTE tanısının objektif kriterlerle belgelenmemesinden ve tıbbi kayıtlardaki boşluklardan kaynaklanan eksikliklerin çalışmanın seyrini etkiliyebilme ihtimalinin de farkındayız. Ayrıca, VTE için tedavi edilmiş olan kadınları veya hastanede takip edilmemiş OHSS vakalarını kaçırmış olabileceğimizi de biliyoruz. Bu yüzden hafif ve olası orta derece OHSS vakaları tekrar tekrar incelenmiştir.
OHSS’yi bir risk faktörü olarak kabul etmeme eğilimi olduğu için, kombine IVF gruplarının tanımlayıcı olmasına dikkat ettik. Ancak, üst ekstremite trombozu olan kadınlar ayaktan tedavi edildiği için IVF ile ilişkili VTE’nin gözden kaçması tehlikesi vardır. Diğer bir olası sorunda, klinik yönelimimize bağlı olarak hastalara gereksiz yere, fazladan tanı koyabilmemizdir. Ancak İsveç’te VTE tanısı koymak belirlenmiş kurallara bağlı, bir rutine oturtulmuş sistemler dahilinde gerçekleşmektedir ve tanı amaçlı yapılan işlemlerin gideri İsveç sağlık sistemi tarafından karşılamaktadır böylece fazladan tanı koymanın bizim açımızdan ufak bir sorun olduğuna ve çalışmanın seyrinde fark yaratmadığına (her iki grupta benzer sonuçlara sebep olacak ve risk değerledirmelerini etkilemeyecek biçimde) inanıyoruz. Sonuçlarımız daha önceki çalışmalarda elde edilenlere benzemektedir ve birçok çalışmanın düzenlemesinde genellenebilecek niteliktedir.
Elimizde çalışma grubundaki bireyler hakkındaki farmasötik bilgi (ilaç ve dozaj) bulunmamaktadır. IVF tedavisi alan bazı kadınların IVF kayıtlarının alınmama sebebi tedavilerini yurtdışında yaptırmaları ve tedavi protokollerinin olağandışı olmasıdır. O yüzden, bazı vakaların kayıtsız olmaları ihtimalini dışlayamayız. Bizimki gibi kayıt temelli bir çalışmada, her zaman yanlış sınıflama yapma ihtimali mevcuttur (yanlış tanı kodlarının kullanımına bağlı).
Toplam antepartum VTE insidansı 1000’de 1’dir. Bu değer İsveç’teki 1990-1999 arasındaki verilerden daha yüksektir (1000’de 0.64) (17). Bunun nedeni bilinmemektedir. 1993- 2008 yılları arasında yüksek kilolu gebelerin oranında %20’den %25’e tedrici bir artış gözlenmiştir, obez gebelerin oranı ise %7’den %12’ye çıkmıştır, bu oranlar VTE insidansları arasındaki farkı bir miktar anlaşılır kılmaktadır (2). IVF tedavisi alan kadınlar diğerlerine göre daha fazla sezaryenle doğum yaptığı için, IVF ile ilişkili riskin post-partum dönemde artış göstermemesi paradoksal görünmektedir. Ancak VTE yaşamadan geçirilen yüksek riskli bir dönemin ardından, sahip olunan risk ortalamanın altında seyretmektedir. Bu tablo başka durumlarda da geçerlidir. Örneğin, kombine oral kontraseptif kullanımı artmış VTE riski ile ilişkilidir ama kombine oral kontraseptif kullanım öyküsü olan kadınlarda risk daha düşüktür (20). Benzer şekilde ilk gebelik daha yüksek VTE riski ile ilişkili iken en düşük VTE riski ilk ve ikinci doğumdan sonra görülür (17, 20).
Sonuç değişkenleri ile ilgili belirgin farklara rağmen, 5. dakikada APGAR skorunun <4 olması dışında tekiz gebelikler için, IVF gebelikler ile geride kalan popülasyon arasındaki farklar oldukça azdır. Çoğul gebeliklerde ise IVF gebelikler ve geride kalan popülasyon arasında sonuçlar açısından herhangi bir fark yoktur, yalnızca IVF grubunda daha düşük APGAR skoruna sahip olma riski hafifçe daha zayıftır. Bu nedenle yenidoğan açısından sonuçlar tekiz ve ikiz gebelikler arasında, IVF gebelikler ve geride kalan popülasyon arasında olduğundan çok daha fazla farklılık arz eder. Çalışma sürecinde IVF’de tek embriyo transferi kullanımının artması çoğul gebeliklerin oranında ciddi bir azalmaya yol açmıştır. Çoğul gebeliklerde antepartum VTE riski 2.1 ila 2.6 kat daha yüksektir (17, 19). Ancak bu, çalışmadaki ilk trimester VTE riskini değiştirmemektedir.
Klinik çıkarımlar
İsveç trombofilaksi rehberleri, antepartum (9 aylık) VTE riski %5 ve daha yüksek (geçirilmiş VTE öyküsü olan kadınların antepartum riski) olan kadınlara düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) verilmesini önermektedir (21).
Bulgularımızın ışığında, OHSS ile komplike gebeliklerde %7 olan ilk trimester VTE riskinin gebeliğin 13. haftasına kadar trombofilaksi verilmesini gerekli kıldığını söyleyebiliriz. Bu süre, Nelson’ın belirttiği embriyo transferinden sonraki 6 hafta veya daha önceki İsveç rehberlerinde belirtilen OHSS olan hastaların hastaneden ayrıldıktan sonraki 6 hafta trombofilaksi almasından hafifçe daha yüksektir (21, 22). OHSS nedeniyle hastaneye yatırılan kadınlarda DMAH ile trombofilaksi planlanır ancak eğer veriliyorsa dozajını ve süresini bilmiyoruz. İsveç rehberlerinin yakın zamanda yapılan bir prospektif izlemi, normal doz profilaksi ile (günlük 5000 U deltaparin veya türevlerinin buna eşdeğer dozları) geçirilmiş bir VTE’si olan kadınlarda %88 relatif risk azalması olduğunu göstermiştir. Ancak Hollanda’da yapılan bir izlemde günlük 2850 U nandroparin (antikoagülan faktör X aktivitesine göre yarı- potent doz) ile hayal kırıklığı yaratan sonuçlar elde edilmiştir (24). Bu bulgulara göre, en az 5000 U deltaparin kullanılmalıdır. OHSS ile komplike IVF tedavisinde DMAH ile trombofilaksi planlanırken yaklaşık dozajın belirlenmesi için gelecekte daha geniş kapsamlı çalışmalar yapılmasına gereksinim vardır. Sonuç olarak, IVF ile ilişkili ilk trimester VTE’sinde insidans
%0.2’dir, hastanede kalmayı gerektiren OHSS varlığında bu oran %1.7’ye yükselir. Geride kalan popülasyonla karşılaştırıldığında OHSS ile komplike taze IVF sikluslarında ilk trimester VTE’si açısından 100 kat artmış risk vardır. İlk trimesterden sonra risk artışı yoktur.
