Doğal Furanokumarinler ve Fototoksik Aktivite

FABAD Farın. Bil. Der.

12, 243- 249, 1987

FABAD J. Phann. Sel 12, 243 - 249, 1981

Doğal Furanokumarinler ve Fototoksik Aktivite

Bilge ŞENER (*) Alev MUTLUGİL {*)

Özet : Bı.i derlemede, doğal furanokurnarinler ve fototoksik aktivi- te bazı literatür -örnekleri, ile açıklanmıştır.

NATURALLY OCCURRING FURANOCOUMARINS AND PHOTOTOXIC ACTIVITY

Summary : In this rev.iew, the natura! furanocoumarins and the mechanism of phototoxic activity are described with some literature examples.·

GİRİŞ

Bitkikrde bulunan lakton yapı­

s.ındaki bileşiklerin bir bölümünü

oluşturan furanokumarinler; -kuma- rinin furan halka:sı ile kondensas-

yonu sonucu meydana gelell bile-

şiklerclir. Furan halkasının kuma- rine bağlanma konumuna göre C₆/C₇ «Psoralen» (linear) tipi ve C₇/C₈ ((Anjelisin» (Açısal) fipi olmak üzere iki gruba ayrılırlar (1).

(') G.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı Etiler -

·Ankara,

Formül 1

o

Formül 2

Bunlara ilave olarak, Aspz~rgil­

lus türleri tarafından meydana ge- tirHen ve karsino j en maddeler olan Aflatoksinler de furanokumarin türevleri arasında Yer almıştır.

Furokumarin olarak da bilinen furanokumarinler bitkiler alemin·

de başta Umbelliferae (2-7) ve Ruta- ceae (8-11) familyalarındaki bitki ler o1mak üzere bir çok bitkinin (12-14) çoğunlukla yapraklarında

bulunan bileşiklerdir. Deri ile te.

masta, derinin ışığa karşı duyarlı­

lığını arttıran .-{2,15) bu maddele:·.

hem halk ilacı olarak kullanılma l .

ta, hem .de insanlar ve hayvanlar için fototoksik etki göstermektedir (3, 4, 16).

Çok· eski devirlerden beri bazı

bitki özsularının ·deri ile teması so- nucu ve sonra_ da derinin· güneşe

maruz kalmasıyla, deride önce kı.

zarıklıklar, sonra kahverengi leke- lerin oluştuğu

ve

olarak da içi sıvı dolu kabarcıkla-

.

R·

R,

Psoraien H H

Ksantotoksin H OCH₃

Ber:gapten OCH₃ H

Bergaptol OH H

İzopimpinellin OCH₃ OCH₃

Anjelisin H H

İzobergapten H OCH3 Pimpinellin OOH₃ OCH3

rın meydana geldiği bilinmektedir (16-18).

1940 yılında KUSKE isimli bir

araştırıcı, saf bergapten ve ksan- t?toksinin alkoldeki çözeltilerini de- ney hayvanlarının -derisine sürm·ek sureti01le, bitki özsulannın yukarı­

da belirtilen ·etkisinin furanokuma- rin1e:rde-n ileri geldiğini ortaya ·koy-

muştur (19). Daha sonraları ise, bu

özelliğin furanokumarinler arasın­

da en fazla psoralende bulunduğu,

metoks.ilH türevlerde ise etkinin

azaldığı göz-lenmiştir.

Mantar enfeksiyonlarına karş1 ıneydana getirilen furanokumarİİl­

lerden ksantotaksine, _patojen man·

tar1'ardan Sclerotinia sclerotioruın

ile enfekte edilmiş Apium graveo ..

lens (Kereviz) de rastlanmıştır.

Hastaliklı kerevizleri toplayan tar- la işçilerinin ellerinde de-rmatit gö..

rülmüş ve daha sonraları bu der- -- matite, _,enfekte- edilmiş kerevizin

neden olduğu anlaşılmıştir. AYrıca

bitkiden izole edi}en ksantotoksinin,

tavşan derisine sürüldüğünde, deri- yi işığa duyarlı bir hale getirdiği

invitro olarak da saptanmıştır (20).

Furandan başlayarak furanoku- marlnlere kadar doğal ve ·sent~tik pek çok bileşik üzerinde yapılan yapı-etki ilişkileri çalışmaları sontl cunda, yapı He fotodinamik aktivite

arasında b·ir benzerliğin bulundu,

ğu belirlenmiştir. Güneş ışığı ya da

uv::!65rırıı de, doğal furano_kumar-inler

arasında en 'yüksek aktivite psora- lende görülmüş, ksantotoksin, ber- gapten ve anjelisinde ise etkinin g:ittikçe azaldığı tespit edilmiş­

tir (21). Işığa karşı duyarlılığı arttı­

ran yapı furanokumarin çelcirdıeği.

dir. Kimyasal yapı sebebiyle, açı.

sal -seride etki az olduğu halde li- near furanokumarinler de fotodina- mik aktivlte oldukça yüksektir. Ay-

rıca halkada S ve 8. konumlardaki hidroksil grubu etkiyi ortadan :kal-

dırmakta ise de, bunların metillen.

mesi ya da hidroksil gruplarının kaldırılmasıyla etki yeniden ortaya

çıkmakta.dır (22).

En yü:ksek aktivite, linear ve sübstitüe olmamış b,ileşiklerde bu-

lunmuştur .. 4' ve 5' ^konumları ko- valent olarak hücre bileşenl,eri ile

bağlanma özelliğine sahip oldu

ğundan bu konumla-rda sübstitüent- lerin bulunması, molekülün doku- lardan abso~bsiy?nunu _önlemekte.

dir (23).

-Yapılan ara·ştırmalar

furanokumarinlerin - etki

sonucu, yerinin

DNA molekülü ^olduğu ve uygun dalga boyuuda DNA molekülündeki timi[)Je, fu:tanokumarinlerin ^bağlan­

ması üe fototoksik etkinin .ortaya

çıktığı saptanmıştır (24).

Formül 3

o

D1'IA mevcudiyetinde çözünür- lükleri artarak absorbslyonları­

uzun dalga boylarına kaymaktadır.

Işığa duyarlılık için etki spek·

trumu, 320-370 nm olup, 340-360 nm de maksimum aktivite tespit edil

miştir. DNA ile furanokunıarinle.

rin bağlanması 312 nm ,de başlamak­

ta ve 365 nm de ise tamamlanmak- tadır._ İrradyasyon üzerine dalga boyundan ^başka genetlk faktörle.

rin, bitkide bulunan bakteri ve mantar gibi canlıların rolünün de

bulunduğu ileri sürillmektedir ^(25).

İlk çağlardan b·eri pigmentas·

yonu sağlamak iÇin bazı bitki eks- trelerinin kullanıldığı dikkati çek-

miştir. Klinik araştırmalarla, oral y·a -da topik olarak uy,glılanan fura.

nokumarinlerin deriyi ışığa karşı duyarlı halıe· getirmeleri ile,- deride pigment teşekkülünün arttığı te-.

pit edilmiştir (23). Moleküler düzey.

de yapılan çalışmalarla bu olay, fu.

r-anokumarinlerin pigmentasyonr

sağlayan-tirozinaz enzimini aktive edici etkisi ve m·elanositlerdeki m.e-

!anin üretimini başlatması ile açık­

lanmış ve az dozlarda « VitilıigQ}>

(derideki pigment yetersizliği) te- davisinde furanokumarinlerden ya-

rarlanılmıştır (5, 26).

Bu özelliklerinden dolayı par.

fümeride, bergapten bazı güneş yağlarının hazırlanmasında da kul-

lanılmıştır (1, 27, 28).

Son yıllarda uzun dalga bo- yundaki ·UV ışık varlığında ksan- totoksin, psoriazis (sedef hastalığı)"­

in fotokemoterapisinde -kullanılmış

ve başarılı sonuçlar elde edilmiş­

tir (29-35).

Fotokemoterapide psoralen'in daha etkin olduğu göriilmüş ve PUVA (Psoralen +Ultraviyole A) is- miyle kullanılm~ya başlanmıştır.

UV-A, uzun dalga boylu (315-400 nm),

düşük frekanslı ve eritem yapma

özelliği, UV-B (280-315 nm)'ye oranla daha az olan ultraviyole ışığıdır.

Methm<salin ( = 8 - metoksi pso- ralen) ve Trioxsalen (sentetik pso- ralen türevi) isimli müstahzarlar 0.6 mg/kg dozda ağız yoluyla alın­

dıktan yaklaşık bir saat içinde de·

riyi .ışığa ·duyarlı hale getir:mekte iki saatte maksimum duyarlık sa~

lamakta ve etki sekiz saat devam etmektedir.

Furanok-Umarinler fotodinaniik

akti_viten'İn d1şında çeşitli farma- koloJik etkiler de gösterm¹ektedir.

Pimpin'e11in, psor8.len ve ksantotok- sin MycObacieriuın - tuberculosis'e

karşı antibakteriyaldir. Psoralen ayrıca Aspergyllus ory:zae'niri geliş-

ınesini de önlemektedir. Bazı fura- nokumarinler spazmolitik (36-40)

bazıları ise yüksek konsantrasyonda bitkilerde çimlenmeyi ön1'eyici (6, 12) etki göstermektedir.

Yapı-etki çalışma_Iarı sonucun·

da, furanokumar:inlerin molekülde- ki lakton grubu, piron halkasında·

ki çifte bağ ve konjuge yapı nede, niyle antitümör ettkiye de sahip ol-

dukları belirlenmiştir (14, 36, 41, 42).

KAYNAKLAR

1. GUENTHER, E., The Essential Oils II, D. Van Nostrond Ltd.

New York (1975).

2. CARBONNIER, J., MOLHO, D.,

«Constribution A l'Etude des

Furocounıarines du Genre An- gelica Distribution du (l-Cyclo- Iavanduly - 5 - psoralen Planta Med., 44, 162-165 (1982).

3. BERENBAUM, M.R., ZANGERL, A.R., NITAD, J., <{Furanocouma- rins in Seeds of \Vild and Culti- vated Porsnip» Phytochem., 23 (8) 1809-10 (1984).

4. ABEL, G., ERDELMEIER, C., MEIER, B., STICHER, O., «Iso- pimpinellin ein Furanocoumarin aus Heracleum sphondylium mit Chromosomen-schadigender Aktivitat» Planla Med., -250-252 (1985).

5. ASHKENAZY, D., FERIED- MAN, J., KASHMAN, Y., «The Furocoumarin Composition of Pituranthos triradiatus» lbid., 47, 218-220 (1983).

6. SHIMOMURO, H., SASHIDA, Y., NAKATA, H., KAWASAKI J., ITO, Y., «Plant Growth Regula- tors from Heracleum lanatum>ı

Phylochem., 21 (9), 2213-15 (1982) 7. HARKAR, S., RAZDAN., T.K.,

WAIGHT, E., «Steroids, Chro mone and Coumarins from An- gelica officinals» lbid., 23 (2), 419-426 (1984).

8. GONZALEZ, G., RODRIGUEZ, L., «Chemistry of the Rutaceae of the Canary Islands» Herha Hungarica, 10 (2-3), 95-107 (1971).

9. GONZALES, G., DIAZ, C., LO·

PEZ, D., MEDINA, M., RODRI- GUEZ, L., «Nuevas Fuentes de Coumarinas Naturales)> An.

Quim., 73, 1015-1018 (1977).

10. OERTLI, E., BEIER, R., IVIE, W., ROWE,- L., «Linear Furocou- marins and other Constituents from Thamnosma texana)} Phy- lochem.,23, 439-441 (1984).

11. GONZALEZ, G., ESTEVEZ, R., JARAIZ, 1., {<New Sources of Natura! Çoumarins XXII. Che·

motaxonom_y of Ruta species in the Canary Islands» An. Quim,, 68 (9-10), 1139-44 (1972).

12. CAPPELLETTI, M.E., INNO- CENTI, G., CAPORALE, G., «Fu- rocoumarins Localiza-tion in the fruit an seed of Psoralaıe cory- lifolia» Plantes Med. Phytother., XVIII, (13), 181-90 (1984).

13. INNOCENTI, G., CAPPELLET·

Ti, M., CAPORALE, G., «Mor-

phological and Chemical Charac- teristics of Some Australian Pso- ralae Species» Int. J. Crude Drug Res., 22, 97-109 (1984).

14. SEIDA, A., KINGHORN, D., CORDELL, G., FARNSWORTH, N., «lsolation of Bergapten and Marmesin from Belanites aegy- tiaca» Planla Med., 43, 93-103 (1981).

15. RASMUSSEN, U., CHRISTEN- SEN, S.B., SANDBERG, F.,

ııPhytochemistry of the Genus Thapsia» Ibid., 43, 336-41 (1981).

16. ORMEA, F., «Therapie der Pso- riasis)} Münch. Med., Wschr.1

118, 811 (1976).

17. EVANS, F.J., SCHMIOT, R.J., (1Plants and Plant Products that Induce Contact Dermatitisı}

Planla Med., 38 (4), 289 (1980).

18. FROHNE, D., PFAN'DER, J.H.,

«Doldengew3.chse als Giftpflan.

zen Dtsch, Apoth Ztg., 121, 2271-2 (1981).

19. GLOMBITZA, K.W., «Photobio- logisch Aktive Schiidliche Pflan- zenstoffe}} Dtsch Apoth. Ztg., 112, 1593 (1972).

20. MURRA Y, R.D.H., Naturally Occuring Plant Coumarins in Fortschritte der Chemie Orga.

nischer Naturstoffe 35 Sprin- ger-V:erlag, New York (1978).

21. STEINEGGER, E., HANSEL, R., Lehrbuch der Pharmacogrtosİô

Springer Verlag Berlin Heidel- berg New York (1972).

22. MURRAY, R.D.H., MENDEZ, J., BROWN, S.A., The Natura! Cou- marins Joh. Wiley and Sons Ltd., New York (1982).

23. WAGNER, H., Pharmazeutisch2 Biologie 2 Auflage, Gustav Fisc- her, Verlag, New York (1982).

24. STRAUB, K., KANNE, D., HE.

ARTS, J., RAPOPORT, H., dso- lation and Charactıerization of Pyrimidine Psoralen Photoad"

ducts from DNA.,» J. Am. Chew.

Soc., 103, 2347 (1981).

25. ROSS, M.S.F., BRAIN, K.R., An Introduction to Phytopharrnac· · the Pitman Medical Publishin:

Co. Ltd. London (1977).

26. DEGERLİ, Ü., ÇALANGU, S.,

DİLMENE, M., BOZFAKİOGLU, Y., Özet, Tanı ve Tedavi, Nobel

Tıp Kitabevi (1984).

27. ZAYNOUN, S.T., JOHNSON, B.E., FRAIN-BELL, W., «A studv of oil of bergamot and its im portance as a phototoxic agent.

I. Characterization and quanti, fication of t11e photoiCtive com- ponent Br.» J. DennatOJ.1 96 (5), 475-82 (1977).

28. BORREMANS, M.H., MASSE, M.0., GRIMEE, R., «Furocou- marines Dans les Huiles Essen, tielles ldentification et Dosage du 5 Methoxy Psoralene Dans les Produits Solaires» J. Phann.

Belg., 40 (3), 147-158 (1985).

29. WIEGREBE, W., «Antipsoria- tish Wirks Same Medikamente»

Pharmazie 2, 134 (1978).

30. WATTS, D., Handbook of Me- dical Treatment Jones Medical Publications Greenbrae, Cali- fornia USA (1983).

31. GIRDWOOD, R., Clinical Phar- macology Bailliere Tindall Lan- don, Philadelphia, Toronto, Me- xico City, Rio de Janerio, Sid- ney, Tokyo, Hong Kong (1984).

32. BOWMAN, W.C., RAN, M.J., 1'extbook of Pharmacology., Blackweel Scientific Publicati- ons Oxford, Landon, Edinburg, Melbourne (1980).

33. BERTRAM, G., KATZUNG, M.D.,

Bzts'İc and Clinical Pharmaco- logy Lange Medica! Publicati- ons, Los Altos, California (1984).

34. GILMAN,.A.G., GOODMAN, S.L., RALL, W.T., MURAD, F., The Pharmacological Basis of The- rapeutics 1V1c. Mi-llan Pub1ishing Company (1985).

35. PETERSDORF, G.R., ADAMS, D.R., BRAUNWALD, E., ISSEL- BACHER, J.K., MARTIN, B.J., WILSON, D.J., Harrison's Prin- ciples of Internal Medicine Mc Graw-Hill International Book Company (1983).

36. PETIT-PALY, G., RIDEAU, M., CHENIEUX, J.C., «Etude de Quelques Rutacees a Alcaloides II. -~ Ruta graveolens, Rev-ue Bo- t'aniq Clıimique et Pharmacolo-

gique. Plant. Med. Phytother, Tome XVI, (1) 55-72 (1982).

37. REHSE, K., «Die Medikamen- töse Beeinflussung der Blutge- rinnung» Pharmazie, 4 ^(!), (1975).

38. NOYAK, I., BUZAS, G., MIN- KER, E., KOLTAI, M., SZEN- DREI, K., «Untersuchung der

Wirıkstoffe der Ruta graveolens 1.» Planla Med., 13 (2), 226-33

(1965).

39. NOVAK, I., BUZAS, G., MIN KER, E., KOLTAI, M., SZEND- REI, K., <<Untersuchung der

Wirıkstoffe der Ruta graveolens il.» lbld., 14 (!), 57-61 (1966).

40. NOVAK, I., BUZAS, G., MIN- KER, E, KOLTAI, M., SZEN.

DREI, K., Untersuchung der Wirkstoffe der Ruta graveolens IIL» İbid., 14 (2), 151-6 (1966).

41. SCHIMMER, O., «Coumarin derivate als Schutzstoffegegen di,e zytotoxische und mutagene wirkung von 5-l'v1ethoxypsoralen und UV-A ju Chlamydomonas reinhardii>> İbid., 316-318 (1984'.

42. GONZALEZ, A.G., DARIAS, V.

ALONSO, G., BOADA, J.N, ROD- RIGUEZ-lJUIS, F., «Cytostat' Activity of some Canary Islands Species of Rutaceae» İbid., 31.

351-356 (1977).