ROMATOÝD ARTRÝT VE KORTÝKOSTEROÝDLER
Ö.Faruk ÞENDUR , Ali AYDENÝZ1 1
ÖZET
Anahtar Kelimeler:
SUMMARY
Key Word
Kortikosteroidler insan adrenal korteksinden salgýlanan hormonlardýr. Romatoid artrit tedavisinde uzun yýllardýr kullanýlan bu ilaçlarýn antiinflamatuar ve immun modulatuar etkileri vardýr. Romatoid Artritte oluþan sinoviti güvenilir, etkin ve hýzlý bir þekilde baskýlarken, son zamanlarda Romatoid Artritte radyolojik progresyonu önlediði yönünde yayýnlar vardýr. Romatoid Artritte uzun süreli kullaným endikasyonu olan kortikosteroidlerin olasý yan etkilerinin farkýnda olunmalý ve gerekli önlemler alýnmalýdýr.
Romatoid Artrit, Kortikosteroidler, Tedavi
Corticosteroids are hormons which are secreted from human adrenal cortex. They are used commonly in treatment of rheumatoid arthritis because of their antiinflamatory and immunmodulatory effect. There are reports about corticosteroids that they quickly and effectively suppress synovitis and prevent radiological progression as erosive changes. The side effects of corticosteroids should be known and prevention must be taken if it is necessary.
:Rheumatoid Arthritis, Corticosteroids, Treatment
Rheumatoid Arthritis and Corticosteroids
1Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalý, AYDIN
Kortikosteroidleri (KS) bulan bilim adamý Philip Showalter Hensch'in týp dünyasýna kazandýrdýðý bu buluþunun sadece Romatid Artrit (RA) gibi kronik bir hastalýðý iyileþtirmesinin yaný sýra bilim adamlarý sonradan bu ilacýn anaflaksi, astým, intra kranial basý, SLE ve vaskulitlerde de mucizevi etkilerinin olduðunu farkettiler.
Hensch'in bu buluþu bir gözleme dayanýyordu.
Özellikle hamile ve sarýlýk geçiren kiþilerde RA bulgularý gerileme gösteriyordu. Bunun üzerine adrenal korteksi incelemeye alan Hensch, bu iki durumda da kortikosteroidlerin yükseldiðini saptadý.
RA'te görülen asteni, zayýflama, bazen hipotansiyon ve düþük glikoz düzeyini de göz önüne alarak aslýnda RA'in hipoadrenalizm olarak geliþtiði yorumlarý da yapýldý. Hensch, 1948 de adrenal korteksten izole ettiði bileþimi “Compound E” olarak adlandýrarak RA hastalarýný tedavi etmeye baþladý. Bu bileþimle RA hastalarýnda mucizevi iyileþmeler saptayan Hensch'e bu buluþu 1950 yýlýnda Nobel ödülünü kazandýrdý.
Kortikosteroidlerin bulunuþu o kadar ses getirdi ki bazý hekimler kortizonun buluþunun bir milat olduðunu öne sürerek, kortizondan önce ve sonra anlamýnda “BC,AC” terimini kullandýlar.
Ancak çok geçmeden ilacýn ciddi yan etkileri konuþulur olmaya baþlanmýþ hatta Hensch bile buluþu ilaçla ilgili olarak “
diyerek ciddi yan etkilerine dikkatleri çekmiþtir.
Ýnsan adrenal korteksinden salgýlanan ana glukokortikoid hormon olan kortizol, (Hidrokortizon) kortizonun hidroksilasyonu sonucu oluþmaktadýr.
Kortikosteroid aktivitesi için 11-beta ve 17-alfa hidroksil guruplarý önemli rol oynar. Kortizonun sentetik analogu olan prednizonun aktifleþmesi için de hidroksilasyona uðramasý gerekir. Prednizolonun A halkasýna eklenen çift bað ile mineralokortikoid aktiviteyi arttýrmadan kortikosteroid aktivitesi arttýrýlýr. Bu molekülün 6-alfa metilasyonu ile
“metilprednizolon”, 9-alfa floronasyonu ile
“Triamnisolone” veya her ikisinin olmasýnda ise
“deksametazon”oluþur.
KS'lerin plazma düzeyi hipotalamik-pituiter- adrenal (HPA) aksýn feedback kontrolu sayesinde 5-25 mikrogram düzeyinde tutulmaktadýr. KS'lerin büyük çoðunluðu (% 80) alfa-globuline baðlanýrken kalan az bir kýsmý ( % 10) albumine baðlanýr ve % 10 luk kýsým ise serbest kalarak biyolojik aktivite gösterir. KS'ler düþük ya da normal dozlarda daha çok globulinlere baðlanmaktadýr. Ancak yüksek dozlarda albumine baðlanma oraný ve serbest KS düzeyi artar. Bu nedenle hipoalbuminemi'li hastalarda KS'ler istenmeyen konsantrasyonlara ulaþarak yan etkilere neden olur.
S t e r o i d l e r i n a t ý l ý m ý k a r a c i ð e r y o l u y l a d ý r.
Biotransformasyon yoluyla konjuge edilerek inaktif
1, 2, 3, 4
5
6
Compound E'nin uzun süre uygulanýmýnýn güvenilirlik ve yan etkileri hakkýnda bilmemiz gereken daha çok þeyler var”
Glukokortikoidlerin yapýsý
Kortikosteroid'lerin plazma düzeyi ve metabolizmalarý
Tablo 1. Kortikosteroidlerin yarýlanma süreleri Kýsa süreli Orta süreli Uzun süreli
<12 saat 12-36 saat >48 saat Hidrokortizon Prednizon Parametazon
Kortizon Prednizolon Deksametazon
Metilprednizolon Betametazon Triamnisolon
metabolitlere dönüþür ve daha sonra idrarla atýlýr.
Aktif olan çok az bir kýsýmýn atýlýmý ise doðrudan renal yoldan olmaktadýr.
KS'ler yarýlanma sürelerine göre üç guruba ayrýlmaktadýr. Tablo 1
Glukokortikoidlerin (GK) RA'li hastalardaki popülaritesi genel olarak antienflamatuar ve immun modulatuar etkilerinden kaynaklanmakla birlikte, hipotetik olarak hastalýða özgün bir mekanizmadan da kaynaklanmaktadýr. Bu konuyla ilgili oldukça fazla derlenmiþ yazýlar mevcuttur.
Te m e l m e k a n i z m a , s e r b e s t d o l a þ a n glukokortikoidlerin plazma membranýndan pasif difüzyonla yoluyla geçerek, hücrelerde bulunan sitoplazmik intraselüler reseptörlere baðlanmasý ve etkinlik oluþturmasý þeklinde açýklanabilir. Aktive olmuþ hormon-reseptör kompleksi, daha sonra yapýsal bir deðiþime uðrar ve nukleus içindeki spesifik bölgelere hareket eder. Burada reversible olarak kromatine baðlanýr ve spesifik genlerin modulasyonuna neden olur. Bunun izleyen aþamada mesenger RNA üretimi baþlar, peþinden de hormonal etkiyi oluþturan enzim ve diðer proteinler kodlanýr.
KS'le karþýlaþan hücrelerin çoðunda 2 saat içinde hücresel cevap meydana gelir. Bazýlarýnda ise bu süre 10 dakikaya kadar iner. KS'lerin ana etkisi lipokortin gibi bazý proteinlerin sentezine yaptýðý katký ile gerçekleþir. Lipokortinin antienflamatuar etkisi, hücre membranýna baðlý fosfolipidleri araþidonik asite çeviren fosfolipaz A2 enziminin inhibisyonu yoluyla gerçekleþir. Böylece hücre içi prostoglandin, lökotrien ve oksijen radikallerinin üretimi azalýr. Þekil 1
Lipokortin üretiminin uyarýlmasý yoluyla KS'ler, IL1, IL2, IFN-alfa, TNF ve IL3 gibi çeþitli proenflamatuar sitokinlerin yapýmýný inhibe eder.
Buna ek olarak KS'ler düþük dozlarda bile kollagenaz, elastaz ve plazminojen aktivatörü dahil olmak üzere makrofajlar tarafýndan üretilen bir dizi proenflamatuar
enzimin sentezini inhibe eder. KS'ler ayrýca siklooksijenaz-2 genini kontrol eden protein üretimini de stimule eder.
GK'ler enflamatuar süreçte yer alan deðiþik hücre tiplerini etkileyerek antienflamatuar etkilerini gösterirler. Makrofaj ve fibroblastlarýn proliferasyon, deðiþim ve fonksiyonlarýný inhibe ederler.
- GK'ler ayný zamanda IL1, IL6, TNF-alfa gibi sitokinlerin yapým ve serbestleþmesini inhibe ederek antienflamatuar cevabýn oluþmasýný saðlarlar.
- Prostoglandin ve lökotrienler dahil araþidonik asit metabolitlerinin yapýmýný etkilerler.
- Siklooksijenaz tip 2'nin oluþumunu azaltýrlar.
- Endoteliyal hücrelerin proenflamatuar cevabýný inhibe ederler.
- GK'ler lenfosit daðýlýmýný etkileyerek lenfopeniye yol açarlar.
- Ayrýca deðiþik mekanizmalarla T hücrelerinin yapým, proliferasyon ve aktivasyonunu inhibe ederler.
B hücreleri ve plazma hücreleri bu durumdan daha az etkilenirler.
Konuyla iliþkili bir çalýþmada, RA'li hastalarýn pituiter-adrenal aksýn hipotalamik regülasyonunda defekt olduðu bildirilmiþtir. Bu nedenle bu kimseler kronik artrit geliþimine yatkýn kimselerdir.Yapýlan bir baþka çalýþmada ise RA'li hastalarda hipotalamo- pituiter-adrenal aksýn cerrahi strese yanýtýnýn osteoartritli ve osteomyelitli hastalara göre daha düþük olduðu öne sürülmüþtür.
RA'te sinoviti güvenilir, etkin ve hýzlý bir þekilde baskýlayan tek ilaç KS'lerdir. RA'te KS kullanýmý ile ilgili yayýnlarý kapsayan geniþ kapsamlý bir derlemede KS'lerin aðrý ve katýlýðý gidermede güçlü antienflamatuar etki oluþturduklarý ve NSAÝD'a üstün olduklarý bildirilmiþtir. Ancak etkisinin doz arttýrýmý olmaksýzýn uzun süre ayný düzeyde kalamayacaðý ve geliþen adrenal baskýlanma ve diðer yan etkiler nedeniyle özel durumlar hariç uzun süre kullanýmýnýn doðru olmadýðý öne sürülmektedir.
KS'ler birkaç þekilde ve genel olarak 2 amaca yönelik uygulanýrlar. Bunlardan kýsa süreli kullanýmda (1 yýldan az) amaç hastalýðýn baþlangýcýndaki alevli semptomlarý kontrol altýna almak ve steroidle birlikte baþlanýlan “hastalýðý modifiye edici” ilacýn etkisinin oluþmasýna kadarki sürede hastayý rahatlatmaktýr. Bu son kullaným þekli
“Köprü tedavisi” olarak da bilinir. KS'lerin bir diðer kullaným tarzý ise diðer ilaçlarýn beklenen sürelerde etkisiz olmasý ya da yan etkilerin ortaya çýkmasý
durumunda uzun dönem kullanýmý þeklindedir.
KS'leri ayný zamanda radyolojik progresyonu önlemek amacýyla kullanan ve bu yönde olumlu görüþ bildiren yazarlar bulunmaktadýr. Gerçekten bazý
5, 7
8, 9
5-9
10
11
12
12
Etki mekanizmasý
Genel etkiler -
Hastalýða özgü etkiler
Glukokortikoidlerin RA'te kullanýmý
Kortikosteroidler
Lipokortin Membran fosfolipidleri
Ýnhibisyon Fosfolipaz-A2
Arakidonik asit
Lipooksijenaz Siklooksijenaz
Hiperoksitler Endoperoksidler PGG2, PGH2
Lökotrienler Prostaglandin O2 radikalleri
Þekil 1. Kortikosteroidlerin Antienflamatuar Etki Mekanizmasý
çalýþmalarda KS'lerin RA'te radyolojik progresyonu azaltabileceði bildirilmektedir. Kontrollü olmayan uzun dönemli çalýþmalarda erozyon geliþiminde azalma saptandýðý bildirilmiþtir.
128 hastalýk kontrollü bir çalýþmada 2 yýllýk izlem sonrasýnda 7.5 mg prednizolon alan gurup ve kontrol grubunda akut faz cevabýnda bir deðiþiklik g ö z l e n m e z k e n , L a r s e n s k o r u y l a y a p ý l a n deðerlendirmede 7.5 mg prednizolon alan gurubun radyolojik progresyonunda yarý yarýya azalma olduðu saptanmýþtýr.Çalýþmada steroidin yaný sýra NSAÝD ve hastalýðý modifiye eden ilaçlarýn kullanýlmasýna da izin verildiði ve klinik semptomlarýn her iki gurupta da iyileþtiði gözlenirken prednizolon alan gurupta semptomlarda daha hýzlý bir gerileme saptanmýþtýr. Bu çalýþmada kýsa dönem KS kullanýmýna baðlý yan etkiler rapor edilmemiþtir.
Yakýn zamanda düþük doz KS'lerin kýsa süreli kullanýmlarý ile ilgili iki metanaliz yayýnlanmýþtýr.
Bunlarýn birinde, 1-2 hafta gibi kýsa süreli uygulamalarýn etkinliði üzerinde durulmuþtur. Bu çalýþmada 15 mg ve daha az dozlarda prednizolon'un e t k i n s e m p t o m a t i k d ü z e l m e y e y o l a ç t ý ð ý bildirilmektedir. Diðer çalýþmada ise KS'lerin 3 ay ve daha fazla kullanýmýnýn sonuçlarý araþtýrýlmýþtýr.
Hastalarda ilk altý ayda, eklem þiþliði, hassasiyeti ve ESRaçýsýndan plaseboya göre anlamlý sonuçlar alýndýðý bildirilmiþtir. Bu etkinin derecesinin ikinci kuþak antiromatizmal ilaçlar kadar olduðu öne sürülmüþtür.
KS'lerin köprü tedavisi olarak kullanýlmasýna ait 2 araþtýrma mevcuttur. Bunlardan birinde altýn ve penisilamin tedavisi alan ve NSAÝD ilaç kullanmasýna izin verilen bir gurup hastanýn tedavi þemasýna 5 mg prednizolon eklenmiþ, 24 haftalýk tedavi sonrasý tüm deðiþkenlerde plaseboya göre anlamlý düzelmeler saptanmýþ. Ýlacýn kesilmesiyle birlikte bulgularda reaktivasyon gözlenmiþ, hastalýk aktivitesi belirgin þekilde artmýþ ve enflamasyon tekrar belirginleþmiþtir.
Diðer çalýþmada Sulfasalazin 2 gr/gün+MTX 7.5 mg/hafta +Yüksek doz prednizolon alan gurup ile sadece Sulfasalazin alan diðer bir grupla karþýlaþtýrma yapýlmýþ. Prednizolon dozu 1 hafta arayla 60, 40, 25, 20, 15, 10, 7.5 mg'a kadar düþürülerek kademeli olarak 28 ve 35. haftalarda tedaviden çekilmiþ; yine MTX'da kademeli olarak 40 ve 46. haftalarda kesilmiþ, böylece kombine gurup ve sadece sulfasalazin alan gurup karþýlaþtýrýlmýþtýr. Sonuçta kombine gurupta hastalýk aktivitesinde hýzlý bir düzelme saptanýrken bu yarar KS'lerin tedaviden çekilmesiyle azalmýþtýr. Ancak KS'lerin tedaviden çekilmesiyle gözlenen alevlenme diðer çalýþmalara göre daha az bulunmuþtur.
Yakýn zamanda bu konuda yapýlan bir çalýþmada, 1 ay süresince 15 mg/gün (zamanla klinik
baþarýya göre doz kademeli azaltýlmýþ) prednizolon tedavisi alan 28 geç baþlangýçlý RA olgusu ile klorokin tedavisi alan 28 kiþilik bir diðer gurup kýyaslanmýþ, 2 yýllýk bir izlem sonucunda her iki gurupta hastalýk aktivitesi ve fonksiyonel kapasite açýsýndan anlamlý iyileþme saptanýrken KS alan gurupta ilk bir ay sonunda hýzlý bir iyileþme saptanmýþtýr.
Bu konuda yapýlan bir çalýþmada 128 R.A'li hastaya ikinci kuþak antiromatizmal ilaçlara ek olarak 7,5 mg /gün prednizolon veya plasebo verilerek çift kör randomize, kontrollü bir çalýþma yapýlmýþtýr. Ýlk sonuçlar daha çok radyolojik eklem skorlamasýna yönelikti. Daha sonra ki sonuçlar ise hastalýk aktivitesi ve fonksiyonel kapasitedeki deðiþimi içeriyordu. 3 ay sonraki sonuçlarda prednizolon alan grupta hem artiküler indekste (þiþlik ve hassasiyet) hem de aðýr disabilitede azalma gözlendi. Ancak akut faz cevabýnda bir deðiþiklik saptanmamýþtýr.
Altýn tedavisi baþlanan hastalara birlikte köprü tedavisi amaçlý intramusküler metilprednizolon pulse tedavi (4hafta arayla 3 kez 120 mg) uygulanmýþtýr. Bu tedavi seçeneðinin rebound fenomenine daha az yol açtýðý þeklinde bir görüþ vardýr. Bu olasýlýkla intramuskuler depo steroidlerin serum düzeylerinin göreceli olarak kontrollü düþüþüne baðlýdýr.
Pulse tedavi kýsa süre içerisinde yüksek KS dozlarýnýn (Genellikle metil prednisolon 1 gr) IV infüzyonla verilmek suretiyle yapýlýr. Bir çok deðiþik uygulamalar olmakla birlikte en çok uygulanan tarz;
gün aþýrý 3 kez ve 6 haftalýk dinlenme peryodu býrakýlarak yapýlmasýdýr. Bu tedavi ilk olarak böbrek nakli yapýlan hastalarda uygulanmýþtýr. Ancak daha sonra baþta lupus nefriti olmak üzere diðer böbrek bozukluklarýnda da uygulanmýþtýr. IV tedavi sonrasý bu hastalarda sinoviyal enflamasyonda daha hýzlý ve uzun süreli iyileþme olmuþtur. Bir dizi çalýþmada RA'te kullanýlan hastalýðý modifiye eden ilaçlarla birlikte tedaviye erken ilk cevap alýnýncaya kadar metil prednizolon uygulanmýþ ve metil prednizolon tedaviye baþlama ile ilk cevap arasýnda köprü iþlevi görmüþtür. Yakýn zamanda yapýlan bir çalýþmada pulse metil prednizolon uygulanan hastalarda risk-yarar oraný bakýmýndan olumlu olduðu ve yan etkisinin oldukça az olduðu gösterilmiþtir. Metil prednizolonun bugün için minimal etkin dozu bilinmemektedir. Bazý çalýþmalarda 320 mg 'a kadar düþük dozlar, 1 gr kadar etkili bulunmuþken, diðer çalýþmalarda 500 mg IV uygulamanýn etkide azalmaya neden olduðu bildirilmiþtir.
RA tedavisinde intra artiküler steroid
13, 14
15
16, 17
18, 19
20
15
21
22
2 3 - 2 7
Kýsa süreli kortikosteroid kullanýmý
Uzun süreli kortikosteroid kullanýmý Tek baþýna kullaným
Steroidin tedavide kombine kullanýmý
Ýntramuskuler Kortikosteroidler
Pulse Kortikosteroid kullanýmý
Ýntra artiküler KS kullanýmý
uygulamasý önemli bir yer tutar. Özellikle monoartiküler veya oligo artiküler tutulumlu olgularda gerektikçe uygulanmaktadýr. Poliartiküler tutulumlu olgularda özellikle bir eklemde inatçý bir enflamasyon söz konusu ise oral steroid dozunu arttýrmak yerine lokal steroid uygulamak daha uygun olmaktadýr. KS'lerin etki yolu tam olarak bilinmemekle birlikte enflamasyonu giderdiði ve sinoviyal sývýnýn viskozitesini ve hyalurinat konsantrasyonunu arttýrdýðý bilinmektedir.
Uygun koþullarda yapýlmasý halinde intra artiküler uygulamalarýn riskleri çok düþüktür. Bazý yayýnlarda intra artiküler KS uygulamalarýnýn kýkýrdak yýpranmasýna yol açtýðý, tendon ve ligamanlarda rüptüre neden olabileceði öne sürülürken, diðer bazý çalýþmalarda bunun tam tersi olarak kondroprotektif etkiden sözedilerek osteofit oluþumunu geciktirdiði bildirilmiþtir.
Ýntra artiküler uygulamalar için en uygun KS olarak birçok çalýþmada
olarak bildirilmiþtir. Bunun nedeni bu preparatýn uzun etkili ve solubilitesinin diðerlerine göre daha az olmasýndan kaynaklanmaktadýr.Yine tercih edilen bir
diðer preparat ve
olarak bildirilmiþtir.
Uygulama sýklýðý olarak iki enjeksiyon arasýnda en az 4-12 hafta olmasý gerektiði ve ayný ekleme 1 yýl içinde 3'ten fazla enjeksiyon yapýlmamasý gerektiði bildirilmektedir.
Kortikosteroidlerle ilgili minimal effektif dozu ortaya koymak açýsýndan doz-cevap iliþkisini içeren çok fazla çalýþma yoktur. Bu konuyla ilgili yapýlan birkaç çalýþmada sonuçlar 5-10 mg/gün prednizolon d o z u n u m i n i m a l e f f e k t i f d o z o l a r a k bildirmiþlerdir.
KS'ler kýsa zaman ve altta yatan hastalýk bulgularý kontrol altýna alýndýðýnda hýzla azaltýlmalýdýr. Doz azaltýmý altta yatan hastalýða göre planlanmalýdýr. Uzun dönem, orta dönem veya kýsa dönem KS kullananlarda doz kontrolsüz azaltýlýrsa KS çekilme sendromu geliþir. Yakýnmalar arasýnda miyalji, bitkinlik, halsizlik, iþtahsýzlýk, bulantý ve kilo kaybý sayýlabilir. Bu bulgular, 3 aydan uzun sürede 30 mg ve üstündeki dozlarda KS alan hastalarda % 70 oranýnda rapor edilmiþtir. Bunu önlemenin yolu KS dozunu uygun zamanda kontrollü olarak düþürmektir.
KS azaltma yöntemi olarak önerilen yol; her seferinde günlük 2.5 mg olmak üzere 6-10 hafta süre içinde 7.5 mg'a kadar inilmesi, daha sonra ayný aralýklarla 1mg azaltýlarak devam edilmesidir.
KS'ler lineer kemik büyümesini inhibe eder ve epifizyal kapanmayý geciktirerek büyüme geriliðine neden olur. Düzenli olarak 7.5 mg ve üstü dozlarda
prednizolon alan çocuklarda lineer kemik büyümesi inhibe olur. Growth hormon baskýlanmasý s u ç l a n m a k l a b i r l i k t e e s a s e t k e n h e n ü z bilinmemektedir. Ayný dozlarda prednizolonun alternan uygulama ile kullanýlmasý bu etkiyi yavaþlatýr.
Kortikosteroid tedavisi sýrasýnda geliþen komplikasyonlar çok çeþitlidir. Tablo 2
KS'ler öncelikle vücudun yað daðýlýmýnda deðiþikliðe yol açarak Cushingoid görünüm oluþturur.
Bunlar gövde obezitesi, buffalo hörgücü ve aydede yüzü tarzýnda olabilir. Bu bulgular iki ay tedavi gören hastalarda %13 oranýnda görülürken beþ yýl ve daha fazla KS tedavisi gören hastalarýn yaklaþýk yarýsýnda görülür. Mediasten ve temporal yað yastýkçýðý diðer lokal yað biriken dokularý oluþturur. Gün aþýrý tedaviye geçildiðinde bu durum hýzla geriler.
Ekzojen KS'ler glikoz, protein ve elektrolit metabolizmasýný ve hepatik fonksiyonlarý bozarak;
hiperglisemi ve insuline direnç oluþmasýna, kas ve kemiklerde protein yýkýmýna, sodyum retansiyonu ve potasyum kaybýna neden olur.
KS tedavisi bir çok enfeksiyonun oluþmasýna zemin hazýrlar. Bakteriyel enfeksiyonlar arasýnda stafilokoklar, Gr (-) ler, tüberküloz ve listeria enfeksiyonlarý en sýk görülür. Bazý viral, fungal bakteriyolojik ajanlar da sýklýkla görülebilir. Birçok yayýnda KS alanlarda enfeksiyonlara eðilimin arttýðý bildirilmiþtir. KS alan hastalarda Tbc reaktivasyonu buna güzel bir örnektir. Ancak bu görüþün aksine Tbc
5
5, 7, 28
15, 18, 19, 29
30
5
31
32
Triamnisolone heksasetonide
Triamnisolone asetonide Betametazon sodyum fosfat
Minimal Effektif Doz
KS'lerde doz azaltma
Çocuklarda kortikosteroid
Kortikosteroid kullanýmýnýn yan etkileri Genel
Enfeksiyonlar
Tablo 2.Kortikosteroidlerin yan etkileri
Metabolik Obezite
Elektrolit imbalansý Enzim indüksiyonu Enfeksiyona eðilim
Müskuloskeletal Miyopati Osteoporoz Osteonekroz Tendon rüptürü KS kesilme sendromu Gastrointestinal Peptik ülser
Pankreatit Oftalmik Katarakt
Glokom Santral sinir sistemi Psikoz
Depresyon
Benign intrakranial hipertansiyon Dermatolojik Akne
Stria Alopesi Deri atrofisi Büyümede gecikme
HPA aks supresyonu
Glukoz/protein metabolizmasý bozukluðu
reaktivasyonunda görülen artýþta tedavi þemasýndaki bazý immunsupresif ajanlarýn da rolü olabileceð ini de savunan yazýlar mevcuttur.
Endojen Cushing hastalýðýnda görülmemesine raðmen KS alanlarda peptik ülser oluþumu veya reaktivasyonuna rastlanmaktadýr.Yine KS'lerin NSAÝ'larýn peptik ülser oluþturma riskini arttýrdýklarý bilinmektedir.
KS'e baðlý kemik kaybý özellikle trabeküler kemikte oluþur. Foton absorbsiyometri ile yapýlan kemik yoðunluðu ölçümlerinde KS'e baðlý kemik kaybý en sýk lomber vertebrada, daha az olmak üzere femur boynunda ve en az da önkol kemiklerinde görülür. KS alan hastalarda yapýlan bir araþtýrmada vertebralarda %11-20 oranýnda kama ya da ezilme tarzýnda fraktür gösterilmiþtir.
Ya p ý l a n ç a l ý þ m a l a r d a o s t e o p o r o z oluþturmayacak eþik KS dozu için henüz bir fikir birliði gözükmemektedir. 10 mg /gün ile baþlayýp 20 hafta içinde sýfýra indirilen KS dozu ile kemik kaybýnýn oluþtuðu rapor edilmiþtir. Öte yandan 7.5 mg/gün ile yapýlan KS tedavisi dozu ile kemik stokunun korunduðu bildirilmiþtir. Günde 7.5 mg ve üzerindeki KS dozlarý ile kemik kaybý arasýnda korelasyon olduðu belirtilmektedir.
Uzun süreli KS tedavisinin ile ateroskleroz oluþumunu hýzlandýrdýðý yönünde bilgiler mevcuttur.
KS alan RA hastalarýnýn % 60 a yakýnýnda alt ekstremitelerinde ateroskleroz izlenmiþtir. RA ve
diðer bað dokusu hastalýklarýna baðlý mortaliteyi araþtýran bazý yayýnlarda bu oranýn iki kat fazla olduðu görülmüþtür. Bir baþka çalýþmada KS'le tedavi edilen RA hasta gurubunda koroner kalp hastalýklarýndan dolayý görülen ölüm oranýnýn, a l m a y a n l a r a k ý y a s l a d a h a y ü k s e k o l d u ð u saptanmýþtýr.
Pulse tedavide yan etki ve komplikasyonlar daha çok böbrek transplantasyonu geçiren hastalarda izlenmiþtir. Bu komplikasyonlarýn en önemli olaný ani ölümdür ve daha çok ventriküler ritm bozukluðu ve ardýndan geliþen miyokard enfarktüs nedeniyle olmaktadýr. Ýnfüzyon süresinin 30dk.'nýn üzerinde tutulmasý halinde bu komplikasyonlarýn azalacaðý bildirilmiþtir. Geçici artralji, sinovit, pankreatit, hiperglisemi, GÝS kanamalarý ve enfeksiyon daha az rapor edilen komplikasyonlardýr. Tablo 3
Ýntra artiküler KS uygulamalarýnda görülen yan etkiler ve uygulamanýn kontrendikasyonlarý Tablo 4 ve Tablo 5'te özetlenmiþtir.
5, 33
5, 34, 35
34
36
37
34
14
34
38, 39
Peptik ülser
Osteoporoz
Ateroskleroz
Pulse tedavide yan etkiler
Tablo 3.Pulse Metilprednizolon Uygulamasýnda Görülen Komplikasyonlar
Metil prednizolon pulse terapide komplikasyonlar Ani ölüm/Ventriküler disritmi
Þiddetli enfeksiyon Transient artralji, sinovit Hiperglisemi
Pankreatit GÝS kanama Akut psikoz
Tablo 4.
Tablo 5.
Ýntra artiküler Kortikosteroid Kullanýmýnda Görülen Komplikasyonlar Sistemik yan etkiler Lokal yan etkiler
Yüzde flushing Enjeksiyon sonrasý bulgularda alevlenme Menstrüel düzensizlik Deride pigmentasyon
Diyabet kontrolünün bozulmasý Subkutan atrofi
Emosyonel bozukluk Kanama
HPA supresyonu Yumuþak doku kalsifikasyonu
ESR/CRP düþme Steroid artropatisi
Anaflaksi(Nadir) Tendon rüptürü / atrofisi
Eklem/yumuþak doku enfeksiyonu
Ýntra artiküler Kortikosteroid Ýnjeksiyonu Kontrendikasyonlarý Kortikosteroid enjeksiyonu kontrendikasyonlarý
Ýnstabil eklem
Enjeksiyon uygulanacak eklemde enfeksiyon þüphesi Genel veya lokal bakteriemi-sepsis riski
Eklem çevresinde kýrýk Belirgin periartiküler OP Genel bulgularda bozukluk Ýsteksiz hasta
Relativ kontrendikasyonlar;
Diyabet, Antikoagülasyon, Kanama diyatezleri, Ýmmunsupresyon, Anxiete vs
KAYNAKLAR
1. Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy- 11-dehydrocorticosterone: Compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin 1949; 24:181-97.
2. Kersley GD, Glyn J. A concise international history of rheumatology and rehabilitation. Friends and foes.
London: Royal Society of Medicine Services Ltd, 1991: 56-7 and 84-5.
3. Hench PS. The ameliorating effect of pregnancy on chronic atrophic (infectious rheumatoid) arthritis and intermittent hydarthrosis. Proc Staff Meet Mayo Clinic 1938; 13:157-72.
4. Kasch J, Hetenyi G Jr. An historical review of rheumatoid arthritis treatment: 1948 to 1952. Semin Arthritis Rheum 1997; 27:57-65.
5. Kirwan JR. Systemic corticosteroids. In: Klippel JH, Dieppe PA.(ed.s) Rheumatology. Harcourt Publishers Limited. 2000; 3.6.1-6.
6. Baxter HD, Forssham PH. Tissue effects of glucocorticoids. Am J Med. 1972; 53: 573-89.
7. Dimitrios TB, Ronald LW. Corticosteroids. In:
Koopman JW.(ed) A textbook of rheumatology 14th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001: 827-47.
8. Laan RFJM, Jansen TL, Th A, van Riel PLCM.
Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis. Br Soc Rheum 1999; 38: 6-12.
9. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune- mediated disease: Basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;119:1198-208.
10. Chikanza IC, Petrou P, Kingsley G et al. Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992;35:1281-8.
11. Eijsbouts A, van den Hoogen F, Laan R, Hermus A, de Waal Malefijt M, van de Putte L. Similar response of ACTH, cortisol and prolactin to surgery in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;
37:1138-9.
12. George E, Kirwan JR. Corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis. Bailliere's Clin Rheumatol 1990;
4:621-47.
13. Bryon MA, Kirwan JR. Corticosteroids in rheumatoid arthritis: Is a trial of their disease modifying potential feasible? Ann Rheum Dis 1986;46:171-3.
14. West HF. Rheumatoid arthritis. The relevance of clinical knowledge to research activities. Abstr World Med 1967; 41:401-17.
15. Kirwan JR and the Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis New Engl J Med 1995; 333:142-6.
16. Saag KG, Criswell LA, Sems KM, Nettleman MD, Kolluri S. Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of their moderate-term effectiveness. Arthritis Rheum 1996; 39:1818-25.
17. Gotzsche PC, Johansen HK. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non- steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Br Med J 1998;316:811-8.
18. Harris ED, Emkey RD, Nichols JE, Newberg A. Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: A double blind study. J Rheumatol 1983; 10:713-21.
19. Van Gestel AM, Laan RFJM, Haagsma CJ et al. Oral steriods as bridge therapy in RA patients starting with parenteral gold: A randomised double-blind placebo- controlled trial. Br J Rheumatol 1995; 34: 347-51.
20. Van Schaardenburg DJ, Valkema R, Dijkmans BAC, Papapoulos S, Zwinderman AH, Han H et al.
Prednisone treatment of elderly-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 334-42.
21. Corkhill MM, Jirkham BW, Chikanza K, Gibson T, Panayi GS. Intramuscular depot methylprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis: A 24 week randomised controlled trial. Br J Rheumatol 1990; 29:274-9.
22. Weusten BLAM, Jacobs JWG, Bijslma JWJ.
Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1993; 23:183-92.
23. Liebling MR, Leib E, McLaughlin K, Blocka K, Furst DE, Nyman K et al. Pulse methylprednisolone in rheumatoid arthritis. A double-blind cross-over trial.
Ann Intern Med 1981; 94:21-6.
24. Williams IA, Baylis EM, Shipley ME. A double-blind placebo-controlled trial of methylprednisolone pulse therapy in active rheumatoid disease. Lancet 1982;2:237-40.
25. Forster PJ, Grindulis KA, Neumann V et all. High-dose intravenous methylprednisolone in rheumatoid arthritis. Ann Rhem Dis 1982;41:444-6.
26. Neumann V, Hopkins R, Dixon J et al. Combination therapy with pulsed methyprednisolone in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1985;44:747-51.
27. Bijlsma JW, Schenk Y, Ramselaar AC et al.
Methylprednisolone pulse therapy in conjunction with azathioprine in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1986;5:499-504.
28. Axelrod L. Glucocorticoids. In: Kelley WN, Harris DE, R u d d y S , S l e d g e C B . ( e d . s ) Te x t b o o k o f Rheumatology.4th Edition Philadelphia: W.B.
Saunders, 1993: 779-796.
29. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, Van de Laar M, Westhovens R, Van Denderen JC et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350:309-18.
30. Dixon R, Christy N. On the various forms of corticosteroid withdrawal syndrome. Am J Med 1980;68:224-30.
31. Reimer LG, Morris HG, Ellis EF. Growth of asthmatic children during treatment with alternate-day steroids. J Allergy Clin Immunol 1975;55:224-31.
32. Weisman MH. Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases. Curr Opin Rheumatol 1995;7:183-90.
33. Grieco MH. The role of corticosteroid therapy in infection. Hosp Pract 1984;18:131-43.
34. Cooper C, Kirwan JR. The risk of local and systemic corticosteroid administration. Bailliére's Clin Rheumatol 1990;4:305-32.
35. Piper JM, Ray WA, Daughery JR, Griffen MR.
Corticosteroid use and peptic ulcer-role of non- steroidal anti-inflammatory drug. Ann Intern Med 1991; 114:735-40.
36. Laan RFJM, Van Reil PLCM, van de Putte LBA, Van Erning LJTO, van't Hof MA, Lemmens JAM. Low dose prednisolone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis: A randomised controlled study. Ann Intern Med 1993;119:963-8.
37. Sambrook PN, Eisman JA, Yeates MG, Pocock NA, Eberl S, Champion GD. Osteoporosis in rheumatoid arthritis: Safety of low dose corticosteroids. Ann Rheum Dis 1986;45:950-3.
38. Reid DM, Eastmond C, Rennie JAN. Hypothalamic- pituitary-adrenal axis suppression after repeated intra- articular steroid injection. Ann Rheum Dis 1986;45:87.
39. Berger RG, Yount WJ. Immediate 'steroid flare' from intra-articular triamcinolone hexacetonide injection:
Case report and review of the literature. Arthritis Rheum 1990;33:1284-6.
YAZIÞMAADRESÝ Prof. Dr. Ö. Faruk ÞENDUR
Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Fizik Tedvi ve Rehabilitasyon AD. 09100 AYDIN
Geliþ Tarihi : 02.07.2002 Kabul Tarihi : 15.08.2003
