Iskemik On . Koşullanma ve W arın-Up Fenomeni

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002; 30:640-646

Iskemik On . Koşullanma ve W arın-Up Fenomeni

Dr. Sabri

DEMİRCAN,

Prof. Dr. Osma n

YEŞİLDAG,

Dr. Korhan SOYLU Ondokuz

Mayıs Üniversitesi Tıp

Fakültesi Kardiyoloji Anabilim

Dalı, Sanısım

ÖZET

Prodromal angina pekt01·is akw

nıiyokart

infarktüsiinün

başlangıcmdan kısa süre önce göriilen ve infarktiis sonra-

sı hastalığın gidişinde faydalı olduğu gösterilen

angina

veya

iskemik atak

olarak tammlamr. Prodromal angina-

mn

faydalı

etkilerinin kesin

mekanizması

tam olarak bilin- memekle birlikte mekanizmalardan en çok kabul gören is-

kemik ön koşullanmadır

(preco

nditioning). İskemik ön ko-

şul/anma,

preinfarktiis iskemik ataklar

sonucımda, infarkt

atomnın sımrlcmmasına yol

açan

miyokardın iskenıiye

·karşı hazırlığı olarak tammlamr. Ön koşul/anmanlll

fay-

dalı

etkilerini engelleyen ilaçlarm (

siilfoııiliire vb.) daha

bilinçli

kullanılması ve özellikle riskli hastalarda "precon-

ditioning

nıinıetikler" gibi güncel tedavi yöntemlerinin ge-

liştirilmesi açısından

iskemik ön

koşullanmamn

kesin me-

kanizmasmın belirlenerek bu faydalı korwınıamn daha iyi

anlaşılması önemlidir. Türk Kardiyol Dern Arş 2002; 30:

640-646

Anahtar kelimeler; Prodromal angina, iskemik ön

koşul­

/anma, warm-up

fenanıeni

Pr odrom al (Preinfarktüs) Angina

Prod romal a ngina pektoris akut miyokard infarktü-

sünün başlangıcından kısa süre önce görülen

ve in - farktüs

sonrası hastalığın gidişinde faydalı

olan angi- na veya iskemik atak olarak

tanımlanır (1-5). İnfark­

tüs

öncesi kabul ed ile

n

süre genellikle 48 saat ol- makla birlikte, bu

süre 72 saa

te kadar

uzatılabilir.

Bununla birli kte , prodromal angina ile infarktüsün

başlangıcı arasındaki

süre 24 saatte n daha az oldu-

ğunda

klinik

gidiş

üzerine olan olumlu etkis

i

daha belirgindir

(4).

Prodromal

anginanın sıklığı değişken

o

lup

miyokart infarktü

sü

geçire n

hastalad

a ilg

ili

farklı serilerde hastaların

o rtala ma

%25-50'sinde

prodromal angina

ataklarına rastlanmaktadır (5). İn­

sanl ardaki

kısıtlı

patofizyolojik veril er, prodromal

anginanın

infarkt

alanında

azalmaya ve infarkrus ön- cesi

angİnası

olmayanlara göre d aha iyi sol ventrikül fonksiyonuna neden

olduğunu göstermiştir. Yapılan geniş

prospektif

çalışmaların ışığında;

prodromal an-

ginası

olan

hastalarda

infarkt

sahası

daha az, ejeksi- yon fraksiyonu daha

iyi,

bölgesel duvar hare ketleri

Alındığı ıarih: ı Nisan 2002, revizyon.27 Ağustos 2002

Yazışma adresi: Dr. Sabri Denıircan, Isıikıaı Cad. Çınar apı., No:

208/4 Samsun Tıf: (0362) 239 0434- (0533) 429 4 ı 36 E-posta: sabridenı[email protected]ı

640

daha iyi, kollateral

gelişimi

daha fazla, erken e nzim piki kantitatif olarak daha az, hastane iç i ölüm , atri- yoventriküle r blok, kardiyojenik

şok,

ventriküler ta-

şikardi

veya fibrilasyon, konjestif ka lp

yetersizliği

ve reinfarktüs

sıklığı

daha az ve son olarak

30 gün-

lük

yaşam süresi daha

iyi olarak

saptanmıştır (2-6).

Prodromal

anginanın faydalı

e tkileri tü m hasta grup-

larında aynı değildir. Prodroınal anginanın yaşlılarda faydalı

etkilerini n

olmadığına

dair veriler olmakla birli kte

(2,7) yararlı olduğunu göstere

n

çalışınalar

da

bulunmaktadır (8).

Yine prein faktüs

anginası

olan ve

akut miyokart infaktüsü

nedeniyle primer angiyop- lasti

yapılan

b ir hasta grubunda

yapılan çalışınada

preinfarkt üs

anginanın

koruyucu

etkisi görülmemiş­

tir

(9).

Prodroınal anginanın faydalı

etki lerinin kesin meka-

nizması

tam olarak bilinmemekle birlikte birkaç me- kanizma üzerinde

durulmaktadır.

B unlar; 1) iskemik ön

koşullanma

e tkis iyle

infarkt alanını sınırlar,

2) tekrarlayan

iskemi epizodları

kollateral

gelişimini artırarak sol ventrikül sistolik fonksiyonlarının

ko-

runmasına

ve da ha iyi

hastalık seyrine

yol açar, 3)

aralıklı tıkanma

prodromal an ginaya yol

açarak mi-

yokardiyal

korunınayı sağlar

ve 4) tromboliti k teda- viyle daha

hlZiı repeJfiizyon(ıO) sağlanır (6).

Biz bu

yazıınızda

bu mekanizma

lardan

en çok kabul

gören

is kemik ön

koşullanma

üzerinde durmak istedik.

İSKEMiK

ÖN

KOŞULLANMA

İskemik

ön

koşullanına;

preinfarktüs iskemik ataklar

sonucunda,

infarkt

alanının sınırianınasına

yol açan

ıniyokardın iskemiye karşı hazırlığı

ol arak

tanımla­

nır.

M

iyokart

infarktüsüne

karşı

kalbin e ndojen ko-

runmasının

bir formu olan bu fenome n, ilk kez 1986

yılında

Murry

tarafından

köpekler üzerinde

yapılan

deneysel bir

çalışma sonucunda tanımlanmıştır (ı).

İnfarktüs

öncesi te krarlayan 40

dakikalık

iskemi k

atakların

koruyucu

mekanizmaları

teti kleyerek mi- yokartta daha az yüksek enerjili fosfat

kullanımı

ve daha az laktat üre timine neden

olduğu

ve infarkt ala-

nında yaklaşık

olarak %75 azalma

olduğu

gösteril e-

S. Demircan ve ark.: İskemik Ön Koşullanma ve Warm-Up Fenomeni

rek bu fenome

n "iskemik ön koşullanma

(preconditi- oning)" olarak

adlandırılmıştır.

Bu

faydalı

me kan

iz-

ma ile

ilişkili başlangıçtaki

bulg ular birçok hayvan deneyi (1 1-13) ve son zamanlarda insanlar üzerinde

yapılan

klinik

çalışmalarca (14) desteklenmiştir.

Hay- van modellerinde ön

koşullanınanın

de recesinin is- kemik

atağın

hem

zamanı

he m de süresine

bağımlı olduğu gösterilmiştir

(15,16)

İskemik

ön

koşullanma yalnızca

infarktüs

sırasında ıniyokardiyal

nekrozu

azaltınakla sınırlı kalmayıp,

ari tmiler, reperfüzyon

hasarı

(17) ve infarktüs

sonrası

sol ventrikül fonksi- yon

bozukluğuna

(18) (st unning)

karşı

da koruyucu etkisi

vardır.

Bununla birlikte ön

koşullanmanın,

öl- dürücü hücre

hasarına karşı

koruyucu etkis i ile arit- miler ve stunning'e olan koruyucu etkis inin

aynı

me- kanizma

ile olup olmadığı

bilinmemektedir (19). Li- teratürde ön

koşullanma

ile

ilg

ili

diğer

bir kavram

"farmakoloj ik preconditioning"tir (20) . Bu

teriınle

kastedile n koroner oklüzyon öncesi verilen farmako- lojik

ajanların

iskemiye yol

açmaksızın

ön

koşullan­

maya yol açan ikincil

yolları

uyararak iskemi

sahası­

nı azaltmasıdır.

Bu aja nlar

arasında

yer alan adeno-

s

in A

ı

agonistle

ri

ve ATP

duyarlı

potasyum kanal

açıcıları

(KATP) "preconditioning mimetikler" ola- rak bilinir (21 ).

Ön

koşullanınanın faydalı

etkilerini engelleyen ilaç-

ların

(sülfo nilü re vb.) daha bilinçli

kullanılması

ve özellikle riskli has talarda "preconditioning mimetik- ler" g

ibi

g üncel tedavi yönte mlerinin

geliştirilmesi açısından

iskemik ön

koşullanmanın

kesin mekaniz-

masının

belirlenerek bu

faydalı korunmanın

daha iyi

anlaşılması

önemlidir.

Ön

Koşullanmanın Mekanizması

tskemik ön

koşullanmanın

kes in

mekanizması

bilin- nemekle birlikte adenosin reseptör

uyarılması,

pro-

:ein

kinaz C aktivasyon

u

ve A TP

duyarlı

potasyum

<anallannın açılmasının

önemli rol

oynadığı düşü­

lülmektedir (2 1 ). Pre

infarktüs anginası

olan hastalar- ia infarkrus

sonrası

iskemik ön

koşulanınayla oluşan niyokardın korunması farklı iki

fazdan

oluşmakta­

tır.

"Klasik (erken) ön

koşullanma" cevabı infak-

üs

sonrası

ilk 1-2 saat içinde olur ve geçici karakter- ledir.

12-24. saatlerde te

krar ortaya

çıkan,

etkisi 72.

aate kadar devam eden, ancak

faydaları

erken faz- laki kadar belirgin olmayan ve

"gecikmiş

ön

koşul­

cere mevcuttur

(22,23).

Miyokardiyal adaptasyonun bu

iki

formunun

aynı iskemik uyarana karşın farklı mekanizınalarla oluştuğu düşünülmektedir.

Klasik

İskemik

Ön

Koşullanma

Klasik iskemik ön

koşullanma;

miyokart kan

akı­ mında

önemli miktarda azalmaya yol açan uyaranla-

rın

neden

olduğu

bir veya daha fazla iskemik

atağın

infarkt

gelişimini

geeiktirmesi olarak

tanımlanır.

Kollatera

l akımın yaygınlığı ile ilişkisi

yoktur

(24) ve oluşumunda

protein sentez inhibitörlerinin

varlığı

gereklidir (25). Downey ve ark.02.26-28)

tarafından

is

kemik uyaran

sonrası

ön

koşullanınada

rolü olan adenozin, asetilkolin, katekolaminler, kalsiyum, an- jiotensin-2, bradikinin, ni{l·ik oksit, endotelin, reak- tif

oksıjen

ürünleri ve opioidler gibi çok

sayıda

nö- roendokrin, parakrin ve eksojen tetikleyiciler

tanım­

lanmıştır.

Bu tetikleyiciler

miyokardın

hücre memb-

ranındaki

G proteini

aracılığıyla fosfolipazları (fos-

folipaz D ve C)

uyarır. Uyarılmış

fosfolipazlar membra

n

fosfolipidlerini

yıkarak

diacilgliserole (DAG)

dönüştürür

ve daha sonra sarkolemmal A TP

duyarlı

potasyum (KATP)

kanalları başta

olmak üzere bilinmeyen efektörlerinin fosforilasyonunu

sağlayan

protein kinaz C'yi (PKC) aktive eder. KATP

kanalla-

rının açılması

ile bölgesel "kardiyoplejik" etkili K+

iyonu hücre

dışına çıkarak

aksiyon potansiyel s üresi- ni

kısaltır

ve hücrenin kal

siyum

yükünü

azaltır.

So- nuçta hem hücrenin oksijeni e tkin

kullanımı

hem de hücrenin oksi jen

ihtiyacı azaltılarak

hücrenin

canlılı­

ğının devamı sağlanır (21) (Şekil 1).

İskemik

ön

koşullanma sadece hücre metabolizması­

nı

düzenleyerek hücren in

canlılığını

korumak

la kal-

mayıp aynı

zamanda hücrenin apop

itozisini de en-

gelleınektedir.

Bu olayda PKC'nin epsilon izeformu- nun a ktivasyonunun (PKC-epsilon) ve

ınitokondrial

KATP

kanallarının

önemli rolü

vardır.

Kültüre

edil-

miş

ventriküler miyositlerde

yapılan

deneysel

bazı çalışmalarda

KATP

kanallarının açılmasının

PKC-ep-

s

ilonu aktive ederek apopitozisi

engellediği gösteril-

miştir

(29).

İskemik

ön

koşullanma ile

ilg ili hipotezler deneysel modellerde bu önemli sinyal

yollannın

antagonizma-

sıyla

ön

koşullanmanın yararlı

etkilerinin bloke edi

l- mesi

ve agonis

tler tarafından

iskemik ön

koşullan­

maya benzer etkilerin gösterilmesiyle

desteklenmiş­

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002; 30: 640-640

G

ADENOZIN

·~

Ili

·~

-..

·~ .ı;ı

~

.g

i :S

SERBEST

RADİKALLER

\

AMP

i ı İSKEMi

ATP

SİTOZOL

ı

'f

MAP

kinaz??

Şekil!. Klasik iskemik ön koşullanmanın öne sürülen mekanizması (21)

Deneyse l

çalışmalarca

ortaya

konmuş

is kemik ön

koşullanmanın yararlı

etkilerini azaltan ajanlar; 1) adenozin antagonisti olan teofilin,<l2) 2) PKC blo- kerie ri olan stausporine, chelerythrine, calphostin ve polymixin,(26,30) 3) K A TP kanal blokerieri olan glihenclamide gibi sülfonilüre ve 5-hydroxydecano- ate (5-HD) g ibi s ülfonilüre grubu olmayan

ilaçlardır

·

(

31,32). Çalışmalarda

gösterile n "preconditioning mi- metikle r"i ise 1) adenozin ve adenozin

Aı

reseptör agonis ti olan

R(

-)N6-(2-phenylisopropyl)-adenosine

(PIA),

(12) 2) PKC'nin direkt aktivatörleri olan di- octanyl glycero/,

(33)

ingeno/ ve phorbol esterleri,

(34)

3) bradikinin , anjiyotensin,Jenilefrin

(32)

ve 4) K ATP kanal

açıcıları

ola n n icorandil,

⁽³⁵⁾

östrojen,

(36)

pinacidil ve himakalin

(37) oluşturmaktadır.

Gecikmiş İskemik

Ön

Koşullanma

Gecikmiş

ön

koşullanma,

subakut miyokardiyal adaptasyonun bir formudur. Miyokardial korunma-

.

nın bu ikinci penceresi hayvan modellerinde tekrar- layan koroner oklüzyon la

oluşturulan

iskemik uyara-

nı

takip eden tota l koroner arter oklüzyon veya in- farktüsten 24 saat sonra öldürücü hücre

hasarına

kar-

şı artmış toleransın

ortaya

konmasıyla tanımlanmış­

tır

(38).

Tavşan

modelleri nde

gecikmiş

ön

koşullan­ manın

bu anti-infarkt etkisinin 3 güne kadar uzaya-

bildiği gösterilmiştir

(39).

İskemik

ön

koşullanmanın

erken

fazının

aksine

gecikmiş

koruma

fazının

daha güçlü bir anti-stunning etkisi vardır (40).

642

Gecikmiş

ön

^{koşullanmanın}

mekaniz-

masını

ortaya koymak için bir çok hi- potez olm akla birlikte endojen nitrik oksidin miyokardiyal

korunmanın

bu geç

fazında

anahtar bir tetikleyic i ve mediatör olarak rol

aldığı

kabul edil- mektedir. Adenozin agon istleriyle

oluşturulan

de neysel

gecikmiş

ön ko-

şullanmada

ortamdaki PKC aktivas- yonu ve nitrik oksit sente zinin

arttığı gösterilmiştir

(40-42). Yine

başka

bir preconditionin g

uyaranı

alfa-adre no- reseptör agon ist i ola n fe nilefrin ile

yapılan

bir

çalışmada oluşan

gecik-

miş

ön

koşullanmanın

nitrik oksit

BILINMEYEN

sentez indeki

artış aracılığıyla olduğu EFEKTORLER

ve bu reseptörlerin farmakolojik blo-

kajı

veya NO sentezinin inhibisyon u- nun bu

gecikmiş

kardiyak

korunınayı engellediği gösterilmiştir

( 43). Klasik is kemik ön ko-

şullanmada

anahtar enzim olan PKC'ye ek olarak

oluşan

tirozin kinaz ve MAPK (m itogen activated protein k inase) enzimlerinin aktivasyonunun gecik-

miş

antiinf arkt etkide n sorumlu

olduğu düşünülmek­

tedir.

Gecikmiş

koruma

fazında

bu kinaziann yeri dikkat çekmekle birlikte yeni protein sentezi veya membran kanallan

arasındaki

kompl eks

uyarı

sis te- mi henüz tam

aydınlatılaınamıştır.

Bu bahsedile n hücre koruyucu "putatif efektö rler"

adı

verilen prote- inlerden e n çok üzerinde durulanlar manganez süpe- roks it dismutaz (SOD)

(44)

ve "heat shock prote in (HSP72)"dir (38). B u prote inlerin

ınİyokard içeriğin­

deki

artışı

miyokardiyal

korunmanın

bu

gecikmiş

fa-

zında

oldukça önem

taşır.

Her iki protein de stresle ortaya

çıkar

ve hücre koruyuc u özellik

taşırlar.

M an- ganez-SOO, süperoksit

anyonları

detoks ifiye ede n mitokondrial bir

antioksidandır.

HSP72'nin ise; pro- teinlerin

kattanmalarını artırma,

anormal proteinlerin

yıkılmasını sağlama,

apopitozisi engelleme, hücre is- keletini koruma ve nitrik oks it sentezini

artırma

gibi koruyucu etkil eri

vardır

(40) .

İskemik

Ön

Koşullanma

ve Klinik Pratikteki Yeri

İnsanlarda

iskemiye

karşı ıniyokardiyal

adaptasyon

ilk kez Deutsch ve ark.(45)

tarafından yapılan

koro-

ner anjiyoplas ti

sırasında gösterilmiştir. Çalışmada,

S. Demircan ve ark.: iskemik Ön Koşullanma ve Warm-Up Fenomeni

2 kez ardarda 90 saniyelik balon

şişirme esnasında,

ilk balon

şişirilmesine

göre ikinci

şişirme esnasında

anginal

ağrının azaldığı,

daha az ST

değişikliği

oldu-

ğu gösterilmiştir.

Bu bulgular

yapılan diğer

birçok anjiyografik

çalışmayla desteklenmiştir (46,47).

Anj

i-

yoplasti

sırasında oluşan

iskemik ön

koşullanmanın

kollateral

dolaşımı

ile

ilişkili olmadığı gösterilmiş

olup,

(48)

sorumlu

mekanizmanın

büyük ölçüde ATP

duyarlı

K kanallan üzerinden

olduğu

üzerinde durul-

maktadır.

Bu KATP

kanallarını

bloke eden glibencla-

ınide

gibi sulfonilüre grubu oral antidiyabetik ilaçla-

rın

verilmesi anjiyoplasti

yapılan

hastalarda

ikinci

balon

şişirilmesi sırasında

görülen ST segme ntinde düzelme

nin kaybolmasına

ve kardiyak

ağrının

art-

masına

yol

açmaktadır (46).

Yeni bir

çalışmada

koro- ner anjiyoplasti öncesi intrakoroner verilen östroje-

nin KATP kanallarının

aktivasyonuyla iskemiye adap- tasyonu

artırdığı

ve glibencl amide ile bu etkisinin

önlendiği gösterilmiştir (36). Bunların yanında

ade- nozin reseptör antagonis tleri de tekrarlayan balon

şi­

şirilmesi sonrasında oluşan

iskemi.ye adaptasyonu önlemektedir

(49).

Koroner anjiyoplasti

sırasında

gö- rülen iskemik ön

koşullanma tüm hasta gruplarında aynı olmayıp

özellikle hiperlipidemisi olan hastalar- da bu etkinin

kaybolduğuna

dair bulgular mevcuttur

(50),

Aortaya konan kross klemp ile ortaya

çıkarılan aralıklı

is kemi , koroner arter bypass cerrahisi (CABG)

sırasında iskemik

ön

koşullanma

için bir model

oluşturur.

Bu durumda global bir iskemi ol-

juğu

için kollateral

akımın

etkisi de ortadan kalkar.

Kısa

iskemik ataklar

oluşturulan

bu hastalardan

ılınan

mi yokart biyopsilerindeki A TP

içeriği

kontrol 5rubuna göre daha fazla

bulunmuştur (51),

Revas- cülarizasyon

işleminin başlangıcında

2 kez 3 daki-

calık

miyokart iske mis

i

uygulanan grupta miyokart

ı asarının

göstergesi olan troponin-T

salınımının

da-

ıa

az

olduğu gösterilmiştir (52). Ayrıca

bypass cerra-

ıisi sırasında

adenozin verilen has talarda postopera- if sol ventrikül

fonksiyonları

daha iyi olarak saptan-

nıştır (53).

)iyabetik hastalardaki akut miyokart infaktüsü ve

:oroner anjiyoplasti sonrası

mortalite ve geç kompli-

:asyon insidansı

infarkttan sorumlu arter

açıklığı

ve

njiyografi bulgular benzer olan diyabetik olmayan astalara göre daha yüksektir

(54,55).

Tip II diyabetik astalarda

yapılan çalışmalarda

sülfonilüre grubu

lite ve morbiditede daha faz

la artışın olduğuna

dair bulgular mevcuttur

(56,57).

Bunun nedeni, ATP du-

yarlı

K

reseptörlerini

inhibe ederek pankreas tan in- sülin

salınıınına

yolaçan sülfonilüre grubu

ilaçların aynı

zamanda kardiyomiyositlerdeki K

kanallarını

da inhib e ederek iske mik ön

koşullanınayı

bozmak-

tadır (58).

Diyabetli hastalardak i

bozulmuş

adaptas- yon

mekanizmalarının

insülin tedavisi ile düzeltile-

bildiğine

dair

bulguların olması

koroner arter hasta-

lığı

olan bu hasta grubunda insülinin sülfonilüre gru- bu ilaçlara tercih edilmesi

gereğini

ortaya

koymuştur (59).

Tüm

bunların yanında

sülfonilüre grubu aja nla-

rın

kardiovasküler

hastalıkların

uzun dönem seyrini olumsuz olarak

etkilemediğinin gösterildiği geniş kapsanılı çalışmalar

da

bulunmaktadır (60).

Klinik pratikte is kemik ön

koşulanınayla

ilgili

diğer

bir konu genel anestezik ilaçlarla ilgilidir. Hayvan

çalışmalarında,

geleneksel olarak kardiyak

açıdan

güvenli biranestetik

olduğu

bilinen ketamin'in K ATP

kanallarını

bloke ederek ön

koşullanınayı

e ngelledi-

ği, (61) başka

bir anestetik olan

isoflurane'ın aynı

KATP

kanalları aracılığı

ile özellikle

gecikmiş

ön ko-

şullanma

üzerine olumlu etkileri

olduğu (62)

gösteril-

miştir.

Bu sonuçlar operasyona g

irecek olan korone

r arter

hastalarında

anestetik seçimi

açısından

dikkatli

olunınası gereğini

ortaya

koymuştur.

Warm-Up Fenomeni

W

arın-up fenonıeni,

koroner arter

hastalığı

olanlarda ilk egzersiz tes tini takiben, sonraki testte perfor-

ınansta düzelnıe

olarak

tanımlanır. Mekanizmasında

oksijeninetkin

kullanımı

ve

azalmış

bölgesel oksijen

ihtiyacı

üzerinde de

durulnıakla

birli kte temelde ko- roner vazodilatas yonun

olduğuna

dair bulgular bu-

lunmaktadır (63).

Warnı-up

fenomeninde he r iki test

sırasında nıiyo­

kardiyal ka n

akımında değişiklik

yo ktur,

ikinci test

sırasında

ön

koşullanmanın

bir sonucu olarak meta- bolik

etkinliğin arttığını

gösteren oksi jen

ihtiyacında

bir azalma

vardır (64}.

Stabil

anginalı hastalarda ar-

darda 3 efor testinin

yapıldığı

bir

çalışmada,

birinci efordan sonraki

ilk

dakikalar

içinde görülen warnı­

up fenomeninin

iskenıiye

adaptasyonun sonucu ola- rak, ikinci efordan sonraki 2 saat içinde olan

warnı­

up fenomeninin

ise

periferik do

kularca oluşturulan

"training" (antre nman) etkisinin bir so nucu olarak

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002; 30: 640-646

hasta grub

unda yapılan başka

bir

çalışmada;

15 gün-

lü

k 10 mg tran sde rmal nitrogliserin patch tedavisi

sonrası

ardarda

yapılan

efor testlerinde nitrogliserin tedavis i ile egzersiz

toleransı

ve performans indeks- lerinde plasebodan daha

anlamlı

bir düzelme gözlen-

miştir (66)_

Bu warm-up fenomeninde temelde vazo- di

latör mekanizmaların

rol

aldığının

önemli bir gös- tergesidir. Çok damar

hastalığı

olan ve sol ventrikül

fonksiyonları

normal o

lan

hasta grubunda

yapılan

bir s intigrafik

çalışmada

warm-up etkinin iskemiye toleransta olumlu etkinin

yanında

iskemik sol ventri- kül disfonksiyonuna

karşı

da koruyucu

olduğu

gös-

terilmiştir

(67).

Warm-up fenomeninin

oluşumunda

adenosin resep- törlerinin major bir rol

oynadığı

tam olarak gös teri-

lememiştir.

Bir adenosin reseptör a ntagon

isti

olan

"bamiphyline" ile

yapılan

klinik bir

çalışmada,

koro- ner anjiyoplasti

sırasında iskeıniye

adaptasyonun bloke

edilebildiği

gösterilirken

(

47)

aynı

ajan

warın­

up fenomenini önle mede yete rsiz

kalmıştır

(68).

W arm -up fenomeninde KATP

kanallarının

yeri

ne

t olm amakla birlikte koroner arter

hastalığı

olan tip 2 diyabetli hastalarda

yapılan

bir

çalışınada

egzersiz öncesi verilen glibenclamide'i n ikinci test

sırasında

iskemik ön

koşullanmanın

bul gusu olan

warın-up

fe-

noınenini bozduğu gösterilmiştir (

69).

Sonuç

Diyabetik hastalarda sülfonilüre tedavisinin kardiyo- vaskü

ler ölümleri arttırdığının

gösterilmesi ve akut miyokart infarktüsü süresince sülfonilüre alanlarda

alınan

kötü sonuçlar iskemik ö n

koşullanmanın

en- gelle

nmesine bağlanabilir.

Bu nedenle miyokart in- farktüs ü geçire n diyabe tik

hastalarda

insülin tercih edilme lidir.

İskemik

ön

koşullanınanın

önemli koru- yucu rolü

olduğu düşünülen

iskemik kalp

hastaların­

da

(kararsız

angina, koroner anjiopl asti veya baypas uygulanacakl arda) bu

olayı

önleyen adenozin rese p- tör antagonistle ri (metilksantin, aminofilin) dikkatli

kullanılmalıdır. A TP

kanal

açıcılar

(nicorandil) ve adenosin ya da

analogları

miyokart iskemis inin za-

rarlı

etkisini

sınırlayabilir.

Bu amaçla bu

ajanların

kardiyak cerrahide kardiyoprotektif olarak ve trans- plantasyon öncesi donör kalplerinin iskemiden ko-

runmasının artırılmasında

potans

iyel kullanımı

ola- bilir. Farm akolojik yolla

oluşturulan

ön

koşullanma

akut miyokart infarktüs ünde mi yokart nekrozunun

644

progresyonunu

azalttığı

gibi , efektif reperfüzyon iç in gereken

zamanı

da

arttırır.

Kararsız anginası

olan ve

yakınlarda

infarktü

s geç

i- ren riskli hastalarda iskemik ön

koşullanınayı artıran ilaçların

verilmes i nekrozu aza ltabilir. Reperfüzyon için zaman

kazandırır. İskemik

ön

koşullanma

yapan adenozin ve nicorandil ile

yapılan bazı çalışınalarda

bu

ilaçların

trombolitik tedav i ile birli kte verilmes i- nin

taşiaritıni insidansını

ve tekrarlayan iskemi epi-

zodlarını azalttığı gösterilmiştir (70).

KAYNAKLAR

L Murry CE, Jennings RB, Reiıner KA: Precondiıio­

ning wiıh ischemia: a delay of Jethal injury in ischemic myocardium. Circulation I 986,74: I I 24-36

2. Ishihara M, Sato H, Tateishi H, et al: Beneficial ef- fect of prodromal an gina pectoris is los ı in elderly patienıs

with ^acuıe myocardial infarction. Am Heart

J

2000; ı 39:88 ı -8

3. Ottani F, Galvani M, Ferrini D, et al: Prodroınal an- gina !imi ts ^infarcı size: a role of ischemic preconditioning.

Circulation 1 995;9 1 :29 I -7

4. Kloner RA, Shook T, Antınan EM, et al: Prospecıive temporal analysis of the onser of preinfarcıion angina ver- sus outcome: an ancillary study in TIMI-98. Circularion

ı 998;97: ı 042-5

5. Ottani F, Galvani M, Ferrini D, Nicolini FA: Clinical relevance of prodromal an gina before acute myocardial in- farction. Int J Cardiol 1999;68:S 103-8

6. Toınai F, Crea F, Chiariello L, Gioffre PA: lschenıic preconditioning in ^{hunıans: ınodels,} nıediators, and elini- cal relevance. Circulation 1999; I 00:559-63

7. Pepe S: Dysfunctional ischeınic preconditioning mec-

hanisıns in aging. Cardiovasc Res 2001 ;49: 1 1-4

8. Navarro MJ, Doblas JJG, Briales JA, et al: Does an- gina the week before protecr againsr firsr myocardial in- farction in elderly patients? Am

J

Cardiol 2001;87:11-5 9. Zahn R, Schiele R, Schneider S, et al: Effect of prein- farcrion angina pectoris on outcoıne in paıients with acuıe

myocardial infaretion treated with primary angioplasty (re- sults from the myocardial infaretion registry [MIR]). Am

J

Cardiol 200 1 ;87: I -6

10.

Andreotti F, Pasceri V, Hackett DR, Davies GJ.

Haider A W, Maseri A: Preinfarction angina as a predic·

tor of more rapid coronary thronıbolysis in patients wit~

acute myocardial infarction. N Engl 1 Med 1996;334:7-12

ll.

Ovize M, Kloner RA, Hale SL, Przyklenk K: Coro- nary cyclic flow variations "precondition" ischemic nıyo·

cardiunı. Circulation 1992;85:779-89

12.

Liu GS, Thornton J, Van Winkle DM, Stanley A W Olsson RA, Downey JM: Protection against infaretion af.

S. Demircan ve ark.: İskemik Ön Koşullanma ve W arnı-Up Fenanıeni

forded by preconditioning is mediated by A 1 adenesine re- ceptors in rabbit heart. Circulation 199

ı

;84:350-6 13. Li Y, Kloner RA: The cardioprotective effec ts of isc- hemic "preconditioning" are not mediated by adenosine re- ceptors in rat hearts. Circulation 1993;87: 1 642-8

14. Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB : Precondi- tioning the human myocardium. Laneel 1 993;342:276-7 15. Selmiz R, Post H, Vahlhaus C, Heusch G: T schemic preconditioning in pigs: a graded phenomenon. Its relation to aden os ine and bradykinin. Circul ation 1998;98: 1022-9 16. Sandhu R, Diaz RJ, Mao GD, Wilson GJ: Ischemic preconditioning. Difference

in

protection and s usceptibi- lity to blackage with single cycle versus multicycle

ıransi­

eni ischemia. Circulation 1 997;96:984-95

17. Shiki K,

Hearse DJ: Preconditioning of

ischemic

myocardiunı:

reperfusion-induced

arrhytnıias.

Am

J Physi-

ol 1987;253:H 1470-6

18. Asimakis GK, Inners-McBride K, Medellen G, Conti VR: Ischemic preconditioning attenuates acidosis and postischemic dysfunction

is isolated rat heart. Am

J Physiol 1 992;263: H887-94

19. Connaughton M, Hearse DJ: T

hree qu

estions about preconditioning. Basic Res Car diol 1996;91:

1

2-5

20. Cohen MV, Downey JM: T schaemic preconditioning:

can the

protecıion

be bottled? Lancet

^ı

993;324-6

21. Kloner RA, Bolli R, Marbon E, et al: Medical and cellular implications of stu nning, hibernation, and precon- diti onin g: on NHLBI workshop. Circ ul ation

ı

998;97: 1848-67

22. Carroll R, Yellon DM: Myocardial adaptation to isc- hemia - the preconditioning phenomenon. Int J Cardiol

1

999;68:S93- 101

23. Schulz R, Cohen MV, Behrends M, Downey JM, Heusch G: Signal transduction of ischemic precondi tio- ning. Cardiovasc Res 200 1 ;52:

ı

8

ı

-98

24. Schott RJ, Rohmann S, Braun ER, et al: Ischemic preconditioning reduces infarct, size in swine myocardi-

unı.

Circ Res I 990;66:

ı 1

33-42

25. Thornton J, Striplin S, Liu G S, et al: Inh ibition of protein synthesis does not block myocard

ial protection af-

forded by p reco ndition ing. Am

J

P hysiol

1

990;259:H 1 822-5

26. Ytrehus Y, Liu Y, Downey J M: Preconditioning pro- tects ischemic rabbit

hearı

by protein kinase C activation.

Am J Physiol 1994;226: H 11 45-52

n Cohen MV, Liu Y, Liu G , et al: Phospholipase plays

ı

role in ischemic preconditioning in the rabbit heart. Cir- :ulation

ı

996;94:

17 1

3-8

ıs.

Goto M, Liu Y, Yang X-M, Ardelle J L, Cohen MV, ) owney JM: The role of bradykin in in protection of isc-

ıemic

preconditioning in rabbit hearts. Circ Res

.995;77:61 l-2ı

~9.

Liu H, Z

hang H

Y, Zhu X, S

hao Z, Yao Z: Precondi-

30. Li Y, Kloner RA: Does protein kinase C play a role in ischemic preconditioning in rabbit hearts? Am

J

Phys iol 1 995;268:H424-3 1

31. G ross GJ , Aucha mpach JA: Blackade o f ATP sens i- tive potassium channels prevents myocardial preconditio- ning in do gs. Ci re Res 1 992;70:223-33

32. Auchampach JA, Grover GJ , Gross GJ: Blackade of

ischenıic

preconditioning in dogs by the novel AT P cle- pendent potassium channel antagon ist 5-hyclroxyclecanoa- te. Cardiovasc Res 1 992;26:

ı

054-62

33. Speechly DME, G rover GJ, Yellon DM: Does ische- mic preconclitioning in the human in vol ve protein kinase C and the ATP-clepenclent K+ channel? Studies of contractile function after stimulated ischemia in an atrial in vitro mo- del. Circ Res 1 995;77:1030-5

34. Armstrong SC, Ganote CE: Preconditioning of isola- ted rabbit cardiomyocytes: effects of glycolytic blockacle, phorbol es ters, and

^ischenıia.

Cardiovasc Res

ı

994;28:

ı

700-6

35. Sato T, Sasaki N, O'Rourke B: Nicorandil , a poteni cardioprotecti ve agent, acts by opening mitochondrial ATP- dependent potass ium channels.

1

Am Coll Cardiol 2000;35:5 1 4-8

36. Tsung ML, Sheng FS, Tsai FC, Cha ng HT:

Pharnıa­

cologic preconditioning of estrogen by activation adenasi- ne triphosphate-sensitive potassium chann cl in

patienıs

un- dergoing co ronary angioplasty.

J

Am Coll Cardiol 2002;39:87 1 -7

37.

Mizuınura

T, Nithipatikom K, Gross GJ:

Binıaka­

lim, an

ATP-sensiıive

potassium channel opener,

minıics

the

effecıs

of

ischenıic

preconditioning to reduce

infarcı

size, adenosine release, and neutrophil function in dogs.

Circul ation 1 995;92: 1 236-45

38. Marher MS, Latchman DS, Walker JM, et al: Car- diac stress protein e1 evation 24 hours after brief ischemia or heart stress is associated with

rcsisıance

to

nıyocardial

infa rction. Ci

retılation

1 993;88: 1 264-72

39. Ba xter GF, Goma FM, Yellon DM: Characterization of the

infarcı linıiting

effect of delayed preconditioning: ti- me course anel dose dependency studies in rabbit myocar-

diunı.

Basi c Res Carcliol 1 997;92: 1 59-67

40. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, Percoco G, Toselli T, Antonioli G

: Ischemic

preconditioning, myocardial stunning, and hibernation: basic aspects. Am Heart

J

1999;138:56ı-8

41. Kudo M, Wa ng Y, Xu M, Ayub AV, Ashraf M:

Adenesine A( 1 ) receptor

nıediates Iate preconditioning via

activation of PKC-delta signaling pathway.

Anı J

Physiol 2002;283:H296-301

42. W ang W Z, Stepheson L L, Ander son G L, Miller FN, Khia ba ni KT, Zamboni WA : Role of PKC in the

la-

te phase of

nıicrovascular

protection induced by precondi- tioning.

1

Surg Res 2002;

ı

06:166-72

43. Tejero-Taldo MI; Gursoy E; Z hao TC, et al: Alpha-

adrenergic receptar

stinıulation

produces Iate preconditio-

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002; 30:640-646

44. Kuzuya T, Hoshida S, Yamashita N, et al: Delayed effects of sub-lethal ischemia on the acquisition of roleran- ce to ischemia. Circ Res ı993;72: 1293-9

4S. Deutsch E, Berger M, Kussınaul WG, Hirshfeld JW, Herrmann HC, Laskey WK: Adaptalian to ische- mia during percutaneous ^ıransıuminal coronary angiop- lasty. Clinical, hemodynamic, and metabolic features. Cir- culation 1 990;82:2044-51

46. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, et al: Ischemic preconditioning during coronary angioplasty is prevented by glibenclamide, a selective ATP-sensitive K+ channel blocker. Circulation ı994;90:700-5

47. Leesar MA, Stoddard M, Ahmed M, Broadbent J, Bolli R: Preconditioning of human myocardium with ade- nosine during eoronary angioplasty. Circulation 1997;95:2500-7

48. Sakai K, Yamagata T, Teragawa H, Matsuura H, Chayama K: Precondiıioning effect during coronary angi- oplasty in patienıs with stable angina pectoris. Int Med 2002;41 :509-15

49. Tomai F, Crea F, Gaspardone A, et al: Effects of A ı aderıosine receptar bloekaele by bamiphylline on ischemie preconditioning during coronary angioplasty. Eur Heart J 1996; 17:846-53

SO. Kyriakides ZS, Psychari S, lliodromitis EK, Kolet- tis TM, Sbarouni E, Kremastinos DT: Hyperlipidemia prevents the expected reduction of myocardial ischeınia on repeated balloon inflations during angioplasty. Chesı

2002; 121:1211-5

SI. Yellon DM, Alkhulaifı AM, Pugsley WB: Precondi- tioning the human ınyocardium. Lancet 1993;342:276-7 S2. Jenkins DP, Pugsley WB, Alkhulaifi AM, Kemp M, Hooper J, Yellon DM: Ischeınic preconditioning reduces troponin T release in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Heart 1997;77:3 14-8

S3. Mentzer RM, Rahko PS, Molina-Viamonte V, et al:

Safety, tolerance, and efficacy of adenosine as an additive to blood cardioplegia in humans during coronary artery bypass surgery. ^Anı J Cardiol 1997;79:38-43

S4. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SSP, et al: Influ- ence of diabetes nıellitus on early and Iate outconıe after

percuıaneous translunıinal coronary angioplasıy. Circulati- on 1995;91 :979-89

SS. Stamler J, Vaccaro O, Ncaton JD, Wentworth D:

Diabetes, other risk factors, and 12- yr cardiovascular

ınortality for men screeneel in the multiple risk ^facıor inter-

verıtion trial. Diabetes Care 1993; 16:34-44

S6. Engler RL, Yellon DM: Sulfonylurea KATP bloeka- de in type Il diabetes and preconditioning in cardiovascu- lar disease: time for reconsideration. Circulation

ı996;94:2297 -30 ı

S7. Howes LG, Sundaresan P, Lykos D: Cardiovascular

646

effecıs of oral hypoglycaemic drugs. Cl in Exp Pharnıacol

Physiol 1996;23:201-6

S8. Brady PA, Terzic A: The sulfonylurea conıroversy:

more questions from the heart. J Am Coll Carcli- ol; 1998:31:950-6

S9. ^{Scognaıniglio} R, A vogaro A, Vigili de Kreutzen- berg S, et al: Effects of treatment w ith sulfonylurea drugs or insulin on ischenıia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes 2002;5ı :808-ı2

60. Jollis JG, Siınpson RJ, Cascio WE, Chowdhury MK, Crouse JR, Smith SC: Relation between sulfonyıu­

rea therapy, complications, and outcome for elclerly pati- enis with acute myocardial infarction. Anı Heart J

1999; 138:S376-80

61. Han J, Kim N, Joo H, Kim E: Ketanıine abolislıes isclıemic preconditioning through inhibition of K(ATP) channels in rabbit lıearts. Am J Plıysiol 2002;283:HJ3-2ı

62. Tonkovic-Capin M, Gross GJ, Bosnjak ZJ, Twed- dell JS, Fitzpatrick CM, Baker JE: Delayed cardiopro- tection by isoflurane: role of K(ATP) channels. Am J

Physiol2002;283:H6ı-8

63. Ylitalo K, ^Nieınela M, Lionaluoto M, ^Valkaına J, Mattila K, Peuhkurinen K: Evielence suggesting coro- nary vasodilation as the principal mechaııism in the warm- up phenomenon. Am Heart J 2001; 14ı: !Oı8-25

64. Okazaki Y, Kodama K, Sato H, et al: Aneımation of increased regional myocarclial oxygcn consumption during exercise asa major cause of warnı-up phenonıenon. J Am Coll Cardiol ı993;2t:ı597-604

6S. ^Toınai F, Crea F, Danesi A, et al: Mechanisms of the warm-up pheııomenon. E ur Heart J 1996; 17: 1022-7 66. Doğar H, Güzelsoy D, Gültekin N, Gürses N, Demi-

roğlu C: Acute and ^susıained antianginal effects of nit- roglycerin patches: objective ^evaıuation with training-ef- fect-eliminated exercise perforınance index. Anı J Cardioı

1988;61 :39E-43E

67. Kelion AD, Webb TP, Gardner MA, Ormerod OJM, Banning AP: The warm-up effect protects against left vcntricular dysfunction in patients with angina. J Am Co ll Cardiol 200 ı ;37 :705-I O

68. Toınai F, Crea F, Danesi A, et al: Effects of A 1 ade- nosine receptar blackade on the ^{warın-up phenonıenon.} Cardiologia 1997;42:385-92

69. Övünç K: Effects of glibenclaınide, a KATP clıannel blocker, on warın-up phenoınenon in typc II eliabctic pati- ents with chronic stable angina pectoris. Clin Cardiol 2000;23:535-9

70. Patel DJ, Purcell H, Wright C, Calrke D, Fox K, on behalf of the Nicorandiı Unstabıe Angi na Study Investiga- tors. Nicorandil reduces myocardiaı ischaeınia and taclı­

yarrhythınias in unstabıe angina: results of a randomised

pıacebo-controlled multicentre study. Eur Heart J 1997; 18:165. Abstract.