GEBELERDE AKUT VİRAL HEPATİT: TEDAVİ ve PROFİLAKSİ Prof. Dr. Yılmaz Çakaloğlu
Gebelerde görülen hepatotrop viruslara (hepatit A virusu:HAV, hepatit B virusu:
HBV, hepatit C virusu:HCV, hepatit D virusu: HDV ve hepatit E virusu: HEV) bağlı akut viral hepatit (AVH) klinik seyir ve sonuçları bakımından, hepatit E virusu (HEV) infeksiyonu dışında gebe olmayanlardaki AVH gibidir. Sıklığı araştırılan topluluk veya ülkedeki viral hepatit seroprevalansı ile paralellik gösterir. Örneğin Türkiye’de gebelerde HBsAg
seropozitifliği %2-4 arası iken, anti-HCV pozitifliği %0.1, anti-HAV IgG pozitifliği >%90 ve anti-HEV pozitifliği %10 civarındadır (1-6). Buna karşılık gebelerde klinik olarak
saptanabilen akut hepatit sıklığı akut A ve B hepatiti için %01-02 civarındadır (7). Akut C hepatiti için rakam verilemez, çok daha nadirdir. Viral hepatit prevalansı daha düşük olan İsrail’de 1980-2005 arası 25 yılda taranan yaklaşık 75.000 gebenin sadece 34’ünde akut hepatit (yüzbinde kırküç veya binde 0.43), bunların da 13’ünde akut A hepatiti saptanmıştır (8). Diğer akut hepatit nedenleri olarak 7 hastada gebeliğin intrahepatik kolestazı, 3 hastada kolesistit-kolanjit, 2 hastada HELLP (“hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count”) sendromu, birer hastada ise akut Bruselloz ve EBV (Ebstein Barr Virus) hepatiti belirtilmiş, kalan 5 hastada ise sebep bulunamamıştır (“Non A, non E hepatitis”). Bu çalışma gebelikte görülen akut A hepatiti sonrası görece artmış erken doğum ve maternal (anneye ait) komplikasyon riskinden söz etmiştir (8). Ancak genel kanı gebelikte akut viral hepatitin ek bir sorun yaratmadığı şeklindedir(7,9). Bu konuda farklılık gösteren hepatit E ayrıca ele
alınmalıdır.
HEV infeksiyonunun endemik olduğu Asya’ (Hindistan, Pakistanş, Bangladeş) ve bazı Afrika ülkelerinde gebelikte görülen viral fulminan hepatitin en sık sebebi (%50-70 arası) akut E hepatitidir (10-16). Bu çalışmalara göre; endemik bölgelerde akut E hepatiti gerek gebelerde gerekse diğer popülasyonda AVH ve fulminan hepatit için en önemli etkendir.
Ancak gebelerde daha sık fulminan hepatite sebep olur. Bazı yayınlara göre HEV-fulminan hepatitinin prognozu gebelerde ve normal popülasyonda görülebilen diğer viral veya non-viral (toksik, gebeliğe bağlı akut karaciğer yağlanması, sebebi bilinmeyen) fulminan hepatitlerden daha iyidir (10,12-15). Bu sebeple akut karaciğer yetersizliği gelişen bir gebede viral ve diğer etiyolojik faktörler ile birlikte gebeliğe özgü karaciğer hastalıkları dikkatle araştırılmalıdır.
Gebelikte HEV-fulminan hepatiti prognozu ile ilgili farklı veriler söz konusudur.
Örneğin Patra ve ark. (16) AVH tanısı alan 220 gebeyi içeren prospektif çalışmada AVH için baskın etkenin HEV (%60) olduğunu ve fulminan hepatit olan 91 hastanın 73’ünün (%80) akut E hepatitine, 18’inin (%20) diğer etkenlere bağlı olduğunu göstermiştir. HEV ile infekte AVH’li gebelerde fulminan hepatit riski yaklaşık 3 kat artmıştır. Anne ölümü gerek bütün AVH grubunda, gerekse sadece fulminan hepatit gelişenler ele alındığında HEV infeksiyonlu gebelerde anlamlı derecede daha yüksektir (sırasıyla %41 ve %74’e karşılık %7 ve %33, p<0.001). Benzer ancak daha az sıklıkta olumsuz etkiler obstetrik komplikasyonlar ve fetus mortalitesi açısından da söz konusudur (16). Buna karşılık literatürdeki en büyük hasta sayısı ile yapılan çalışmada, reproduktif çağdaki 1015 akut karaciğer yetersizliği (AKY) hastası
incelenmiş (249 gebe AKY hastası, 341 gebe olmayan kadın AKY hastası ve 15-45 yaş arsındaki 425 erkek AKY hastası); mortalite oranları (sırasıyla %54, %57 ve %58) arasında fark bulunamamıştır (14). HEV gebelerde (%59), gebe olmayan kadınlar (%30) ve erkeklere (%23) göre daha sık AKY sebebidir. Diğer taraftan HEV dışı sebeplere (akut A hepatiti %1.2, Akut B hepatiti %4.8, HAV ve HEV koinfeksiyonu %4.9, sadece kronik HBV ve HCV infeksiyonu testleri pozitif olan %10, ilaç ve toksinlere bağlı %4.4, sebebi bilinmeyen %40.2) bağlı AKY olanlarda da komplikasyonlar, prognoz ve mortalite açısından gebe ve gebe olmayan kadınlar ve erkek hasta grupları arasında fark yoktur. Bu çelişkili sonuçların sağlıklı değerlendirilebilmesi için çok merkezli, prospektif ve daha geniş sayıda hasta içeren
çalışmalar gerekir (15). Serilerde gebelikte görülen AVH ve AKY’de yaklaşık hastaların üçte birinde etiyoloji belli değildir. Bu hastalar diğer viruslar (HSV, EBV, CMV ve diğerleri), otoimmun hepatit ve metabolik bozukluklar (fulminan Wilson hastalığı) açısından da araştırılmalıdır.
Neden akut E hepatiti gebelerde daha sık fulminan hepatit veya AKY yapıyor ve en azından bazı çaılşmalara göre neden daha yüksek mortalite ile karakterli kötü bir prognoza sahiptir. Bu tip vakaların Asya’nın belli bir bir bölgesinde kümelenmesi (Hindistan, Pakistan ve Bangladeş) lokal çevre faktörlerini veya genetik yatkınlığı ve HEV genotipinin önemini düşündürebilir. Diğer taraftan gebelikte immun sistemde meydana gelen değişiklikler
(antijenik fetusun devamı için T hücre aracılı immun reaksiyonlar baskılanmıştır ve Th1 / Th2 arası denge Th2 hücreler lehine bozulmuştur, sitokinlerin düzeyi baskılanmıştır) ve hormonal farklılaşma (östrojen, progesteron ve human chorionic gonadotropin hormon düzeyleri artmıştır ve bunlar hücresel immun cevabı baskılarlar) altta yatan olası diğer nedenler olarak görülmektedir. Net bir açıklama yoktur (17).
Gebelikte AVH, HEV infeksiyonunun endemik olduğu bölgeler dışında çok nadirdir.
Bu sebeple yeterli bilgi birikimi ve tedavi deneyimi yoktur. Akut A ve akut B hepatiti için semptomatik tedavi yapılır. Gebeliğin son 3 aylık döneminde akut A hepatiti geçiren annelerin bebeklerine human immun globulin ile doğumdan sonraki ilk 48 saat içinde pasif immunoprofilaksi yapılabilir. Gebelikte akut B hepatiti olan ve HBV DNA yüksek titrede (
>109 kopya/ml veya >8 Log10 IU/ml) pozitif bulunan (HBeAg pozitif veya negatif)
hastalarda son 1-3 ayda oral antiviral ilaçla tedavi yapılabilir. Bu konuda tedavi için önerilen tenofovir ve telbivudine maternal ve fetal risk açısından kategori B ilaçlardır, ancak yeterince klinik tecrübe olan lamivudin (kategori C) bir diğer seçenektir. Aslında gebeliğin ikinci yarısında akut B hepatiti olan hastada HBV infeksiyonundan korunma ve tedavi için yapılacaklar, yüksek viremili kronik B hepatitli hastalarla aynıdır. Bununla ilgili algoritma Şekil-1’de verilmiştir (7, 18-22).
Anne bebeğini emzirecek ise doğumdan sonra oral antiviral ilaçlar kesilmelidir.
Annenin viral hepatit durumu oral antiviral ilaç kullanımını gerektiriyorsa (ciddi kronik hepatit B, ağır akut viral hepatit veya fulminan hepatit veya karaciğer nakli sonrası HBV profilaksisi gibi haller) o zaman bebeğini emzirmemelidir. İnterferon-alfanın (standart veya pegile IFN-alfa) hayvanlarda teratojenik etkisi gösterilememiştir. Buna reğmen anti- proliferatif etkili bir ajan olduğu için gebelerde hepatit B veya hepatit C tedavisinde kullanılması kontrendikedir. Hasta tedavi görürken hamile kalmış ise interferon tedavisi
Şekil – 1 Gebelerde HBV infeksiyonu tedeavisi algoritması
Gebeliğin ilk 3 ayı içinde HBsAg, anti-HBc IgG, anti-HBs
HBV seronegatif
HBsAg pozitif
Gebenin aşılanması HBeAg, anti-HBe
HBV DNA PCR kantitatif Başlangıç ve 28. haftada
Doğumdan sonra ALT ve diğer testler
Bebeğin aşılanması
EVET HBV DNA ve ALT düzeyi yüksek
Kronik hepatit B hastası
*LMV, TDV veya LdT
ile erken tedavi HAYIR
HBV DNA > 7 Log 10 IU/ml HBV DNA < 7 Log10 IU/ml
(28-30.haftada) (28-30. Haftada)
LMV, TDF veya LdT tedavisi 32. haftadan doğuma kadar
Doğumdan sonra HBIG Doğumdan sonra HBIG ve
ve HBV aşılaması HBV aşılanması
EMZİRME öncesi Annenin HBV DNA ve ALT
AV ilacın kesilmesi ile HBV alevlenmesi için izlenmesi
9-18. aylarda bebeğin HsAg/anti-HBs kontrolü
*LMV: Lamivudin, TDV: Tenofovir dispropoksil fumarat, LdT: Telbivudine, AV: antiviral, HBIG: Hepatit B immunglobulin, (7 Log 10 IU/ml = 10 milyon IU/ml = 60 milyon kopya/ml)…
kesilmelidir. Ribavirin olası teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte kullanılmamalıdır (7, 18, 23, 24). Gebelikte gerek interferon-alfa gerekse ribavirin kullanımı ile vaka raporları vardır.
Geniş bilgi yoktur.
Hepatit B aşısı uygulaması: Doğumdan sonra yenidoğan için temas sonrası profilaksi (“postexpojure prophylaxis”) protokolü uygulanabilir. İlk 12 saat içinde HBV aşısının ilk dozu ile birlikte 0.06ml/kg HBIG (hepatitis B immunglobulin) kas içine yapılır. Aşı takvimine göre ilk 3 doz bir ay ara ile yapılır (0 , 1. ay ve 2. ay) ve 12. ayda dördüncü ve son doz verilir.
Ya da klasik 3’lü doz rejimi uygulanabilir (ilk 2 gün içinde, 1. ay ve 6.ayda olmak üzere toplam 3 doz). Bu rejimler %95’in üzerinde koruyuculuk sağlar. CDC (Centers for Disease control, ABD) tarafında önerilen aşılama protokolü Tablo-1’de verilmiştir (25).
Tablo-1 Hepatit B için CDC tarafından önerilen aşılama uygulaması Doğumdan hemen sonra
-HBsAg pozitif annelerin bebeklerine 12 saat içinde HBV aşısı ve HBIG -Annenin HBsAg durum bilinmiyorsa 12 saat içinde HBV aşısı
Annenin HBsAg testi yapılmalı, pozitif ise bir hafta içinde HBIG yapılmalı
-HBsAg negatif annenin normal yenidoğanında hastanede iken, pre-term bebeklerde ise hastaneden taburcu olurken veya doğumdan bir ay sonra HBV aşısının ilk dozu yapılmalı Daha sonrası
-İki doz HBV aşısı daha yapılarak (toplam 3 doz) aşılama tamamlanmalı (lokal takvimler uygulanabilir: O, 1 ve 6. ay veya 0, 2.ay ve 6. ay gibi )
-HBsAg pozitif annelerin bebeklerinde 9 ve 18. Aylarda HBsAg ve anti-HBs kontrolü
KAYNAKLAR
1)Altinbas S, Erdogan M, Danisman N. The seroprevalancee of HBsAg and anti-HCV in pregnant women in Ankara. Arch Gynecol Obstet 2010; 281: 371.
2) Araz NC, Dikensoy E. Seroprevalance of hepatitis B among pregnant women in southern Turkey. J Pak Med Assoc 2011; 61: 176-7.
3) Kuru U, Turan O, Kuru N, et al. Prevalence of hepatitis B virus infection in pregnant Turkish women and their families. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 248-51.
4) Alabaz D, Aksaray N, Alhan E, Yaman A. Decline of hepatitis A antibodies during the first 2 years of life in infants born in Turkey. Am J Trop Med Hyg 2005; 73: 457-59.
5) Cevrioglu AS, Altindis M, TAnir HM, Aksoy F. Investigation of incidence of hepatitis E virus among pregnant women in Turkey. J Obstet Gynaecol Res 2004; 30: 48-52.
6) Oncu S, Oncu S, Okyay P, Ertug S, Sakarya S. Prevalence and risk factors for HEV infection in pregnant women. Med Sci Monit 2006; 12: CR36-39.
7) Hay JE. Liver disease in pregnancy. Hepatology 2008; 47: 1067-76.
8) Elinav E, Ben-dov IZ, Shapira Y, et al. Acute hepatitis A infection in pregnancy is associated with high rates of gastational complications and preterm labor. Gastroenterology 2006; 130: 1129-34.
9)Adams RH, Combes B. Viral hepatitis during pregnancy. JAMA 1965; 192: 95-98.
10) Hamid SS, Jafri SM, Khan H, et al. Fulminant hepatic failure in pregnant women: acyte fatty liver or acute viral hepatitis? J Hepatol 1996; 25: 20-7.
11) Khuuro MS, Kamili S. Aetiology, clinical course and outcome of sporadic acute viral hepatitis in pregnancy.
J Viral Hep 2003; 10: 61-69.
12) Jaiswal SPB, Jain AK, Soni N, Chitnis DS. Viral hepatitis during pregnancy. Int J Gynecol Obstet 2001; 72:
103-8.
13) Devarbhavi H, Kremers WK, Dierkhising R, Padmanabhan L. Pregnancy-associated acute liver disease and acute viral hepatitis: Differentiation, course and outcome. J Hepatol 2008; 49: 930-35.
14) Bhattia V, Singhal A, Panda SK and Acharya SK. A 20-year single center experience with acute liver failure during pregnancy: Is the prognosis really worse? Hepatology 2008; 48: 1577-85.
15) Bernuau J, Nicand E, Durand F. Hepatitis E-associated acute liver failure in pregnancy: An Indian puzzle.
Hepatology 2008; 48: 1380-82.
16) Patra S, Kumar A, Trivedi SS, et al. Maternal and fetal outcome in pregnant women wit acute hepatitis E virus infection. Ann Intern Med 2007; 147: 28-33.
17) Navaneethean U, Al Mohajer M, Shata MT. Hepatitis E and pregnancy-understanding the pathıgenesis.
Liver Int 2008; 28: 1190-99.
18) Peters MG. Special populations with hepatitis B virus infection. Hepatology 2009; S146-S155.
19) Yogeswaran K, Fung SK. Chronic hepatitis B in pregnancy: unique challenges and oppurtunities. Korean J Hepatol 2011; 17:1-8.
20) Bzowej NH. Hepatitis B therapy in pregnancy. Curr Hepatitis Res 2010; 9: 197-204.
21) Tran TT. Management of hepatitis B in pregnancy: weighing the options. Cleveland Clin J Med 2009; 76 (suppl 3): S25-S29.
22) vanZonneveld M, van Nunen AB, Niesters HGM, de MAn RA, Schalm SW. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hep 2003; 10: 294-97.
23) Ozaslan E, Yilmaz R, Simsek H, Tatar G. Interferon therapy for acute hepatitis C during pregnancy. Ann Pharmacother 2002; 36: 1715-18.
24) Gonzalez F, Medam-Djomo M-A, Lucidarme D, et al. Acute hepatitis C during the third trimester of pregnancy. Gastroenterol Clin Biol 2006; 30: 786-89.
25) Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus in the United States: recommendations of the Advisory committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization infants, children and adılescents. MMWR Recomm Rep 2005; 54: 1-31.
Prof.Dr.Yılmaz Çakaloğlu
Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bölümü Şişli memorial Hastanesi, Piyalepaşa Bulvarı Okmeydanı, Istanbul 34385
yilmaz.cakaloglu@gmail.com, ycoglu@gmail.com 0542 891 0151
